Concetti Chiave
- La variabilità allelica dei geni HLA-I e HLA-II influenza il legame con diversi peptidi, grazie al polimorfismo nelle regioni α₁, α₂ e β₁.
- Il riconoscimento dei peptidi da parte dei linfociti T dipende dalla presentazione corretta da parte di MHC compatibili con il TCR.
- I promotori pI, pIII e pIV regolano l'espressione di CIITA in diversi tipi cellulari, influenzando la risposta immunitaria.
- Patologie neoplastiche e alcuni patogeni possono modulare l'attivazione di pIII e pIV, alterando l'espressione di CIITA.
- L'interferone γ attiva la via JAK-STAT, portando alla trascrizione di geni immunitari tramite l'azione del dimero STAT1 e altri fattori.
Indice
Residui polimorfici e varianti alleliche
La maggior parte dei residui polimorfici presenti sulle due proteine HLA-I e HLA-II si trova in corrispondenza del sito di legame del complesso. Questo è dovuto al fatto che gli esoni codificanti per le porzioni α₁ e α₂ nell’MHC-I (quindi E₂ ed E₃) e l’esone codificante per il dominio β₁ di MHC-II (quindi E₂β) sono le regioni maggiormente polimorfiche all’interno di questi geni. Questo fa sì che varianti alleliche di questi geni permettano di legare proteine differenti e che la condizione di eterozigosi per questi alleli permetta di esprimere differenti tipi di recettori.
Riconoscimento dei linfociti T
Questo polimorfismo influenza il meccanismo di riconoscimento da parte dei linfociti T e interviene nei meccanismi di restrizione: un linfocita è portato a riconoscere un determinato peptide solo se questo, oltre a presentarsi nella forma corretta, viene presentato da un MHC riconoscibile dal TCR. Nel caso in cui una di queste due condizioni non venisse rispettata, il linfocita non riuscirebbe a legarsi e quindi a riconoscere la cellula presentante l’antigene. Il recettore presente sui linfociti T, infatti, oltre a presentare un sito di legame per uno specifico antigene, possiede delle strutture altamente specifiche per il riconoscimento dell’MHC. Il TCR presenta anse ipervariabili per il riconoscimento del peptide o dell’MHC: i residui CDR1 e CDR2 delle regioni V hanno affinità maggiore per le molecole MHC mentre il residuo CDR3 contatta maggiormente il peptide.
In particolare:
• Il promotore pI è attivo nelle cellule di origine mieloide, nelle cellule dendritiche e nei macrofagi.
• Il promotore pIII è attivo nelle cellule linfoidi (linfociti B, linfociti T attivati e cellule dendritiche plasmocitoidi).
• Il promotore pIV è attivo in cellule di origine non ematopoietica (cellule epiteliali, timiche, endoteliali, fibroblasti e blastociti).
Alcune patologie neoplastiche possono portare all’attivazione di pIII e pIV e quindi a mantenere attiva l’espressione di CIITA mentre altre forme tumorali, alcuni patogeni e, probabilmente, le statine possono diminuire l’attivazione di pIV con conseguente riduzione dell’espressione di CIITA.
Interferone γ e attivazione genica
Funzionamento dell’attività dell’interferone γ su pIII e pIV:
• Il recettore di membrana lega IFN- γ.
• Si attivano JAK1 e JAK2 che fosforilano STAT1.
• STAT1 entra nel nucleo in forma dimerica e induce la sintesi di IRF1.
• Il dimero STAT1 agisce, insieme ad altri fattori (USF1, IRF1 e IRF2), inducendo la trascrizione di alcuni geni in macrofagi, tumori e altri tipi cellulari.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo del polimorfismo allelico nelle proteine HLA-I e HLA-II?
- Come influisce l'interferone γ sull'attivazione dei promotori pIII e pIV?
- Quali sono le conseguenze dell'attivazione o riduzione dell'espressione di CIITA in alcune patologie?
Il polimorfismo allelico nelle proteine HLA-I e HLA-II permette di legare proteine differenti e consente l'espressione di diversi tipi di recettori, influenzando il riconoscimento da parte dei linfociti T e i meccanismi di restrizione.
L'interferone γ attiva i promotori pIII e pIV attraverso il legame con il recettore di membrana, attivando JAK1 e JAK2 che fosforilano STAT1. STAT1 entra nel nucleo e, insieme ad altri fattori, induce la trascrizione di alcuni geni.
Alcune patologie neoplastiche possono attivare pIII e pIV mantenendo attiva l'espressione di CIITA, mentre altre forme tumorali e alcuni patogeni possono ridurre l'attivazione di pIV, diminuendo l'espressione di CIITA.
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