Meccanismi di tolleranza e regolazione nella risposta immunitaria

Controllo della risposta immunitaria

La risposta immunitaria richiede un controllo estremamente stretto fra meccanismi di attivazione e fasi di attivazione, da un lato, e meccanismi di regolazione dall’altro; dal bilancio di queste due divergenti attività dipendono l’omeostasi del sistema e il funzionamento dell’organismo.

L’attivazione dei linfociti T, in questo caso (meccanismi simili stimolano anche linfociti B), permette di reagire all’incontro con i patogeni e di innescare i processi infiammatori. Questo meccanismo però può portare a risposte immunitarie esagerate quando qualcosa non funziona e possono essere riconosciuti come estranei gli antigeni dei tessuti self. La tolleranza coinvolge una popolazione specifica di cellule T, le cellule T regolatori, e permette di evitare questa risposta nei confronti del self. Inoltre, consente di ridurre gli effetti dannosi e potenzialmente letali di un’eccessiva attivazione della risposta anche nei confronti anche del patogeno.

Meccanismi di regolazione immunitaria

La regolazione immunitaria è stata descritta per la prima volta come capacità di prevenire reazioni inappropriate nei confronti degli antigeni self. Come corollario di queste scoperte si è capito che il fallimento dei meccanismi che controllano questo importante aspetto della risposta immunitaria è alla base di malattie infiammatorie immuno-mediate (quindi sia malattie autoimmuni che malattie di ipersensibilità).

Contrazione della risposta immunitaria

Una metodica della regolazione immunitaria è la contrazione della risposta immunitaria: man mano che l’infezione dovuta a un patogeno migliora, a seguito del picco di espansione dei linfociti, questi vanno in contro ad apoptosi. In questo modo il sistema rimane reattivo e non è sovraccaricato di linfociti specifici per un determinato antigene. Inoltre, esistono meccanismi di controllo che limitano la risposta nei confronti di antigeni non-self che persistono all’interno dell’organismo, ad esempio quelli tumorali.

La risposta nei confronti di un antigene cronico è anch’essa patogena, per cui questi meccanismi di controllo vanno raggruppati sotto il nome di tolleranza.

Tolleranza e risposta immunitaria

La tolleranza è la mancanza di risposta specifica verso un determinato antigene che quindi richiede l’esposizione dei linfociti T allo stesso. Pertanto, l’antigene è in grado di indurre, in alcuni contesti, una risposta immunitaria che impedisce al linfocita di essere attivato. Si parla in questo caso di tollerogeni, al contrario di immunogeni. Ovviamente questo è diverso dall’indurre una mancata risposta immune globale come, ad esempio, nel caso di utilizzo di corticosteroidi che inducono un’immuno-soppressione aspecifica.

Importanza della tolleranza in terapia

Oltre all’importanza da un punto di vista biologico, in quando la sua rottura è alla base dell’autoimmunità, la tolleranza è fondamentale in terapia per prevenire reazioni di rigetto nei trapianti, per trattare malattie autoimmuni e allergiche e, in alcuni casi, per prevenire delle risposte immunitarie nel corso di terapia genica. Ad esempio, nel corso di sostituzione di fattori coagulativi nei soggetti che sono deficienti, l’introduzione del fattore di coagulazione, anche se perfettamente umano, può portare alla generazione di una risposta anticorpale perché quel fattore non era presente nell’individuo e quindi non ha potuto indurre tolleranza. Si tende pertanto ad associare la terapia genica con una tolleranza specifica.

Esperimenti di tolleranza neonatale

Una delle prime ad essere state descritte è la tolleranza neonatale negli esperimenti di Medawar. Si scoprì che normalmente c’è una finestra nella vita di un soggetto, solitamente corrispondente alle prime settimane di vita, in cui il trapianto di un tessuto non dà origine a una forte risposta immunitaria ma può indurre tolleranza. In questi esperimenti i neonati ricevevano iniezioni provenienti dalla milza di ceppi geneticamente diversi con alleli HMC di ceppi completamenti allogenici oppure della generazione F1, a patto che le cellule contenessero antigeni HMC diversi. L’inoculazione di queste cellule durante la finestra temporale di cui prima, portava ad uno stato che perdurava durante la vita dell’animale per cui, da adulto, il trapianto di un lembo cutaneo del ceppo che era stato utilizzato come donatore di cellule spleniche nel neonato, veniva accettato. Il lembo cutaneo di un altro ceppo andava incontro a rigetto come normalmente. Questo in parte si è scoperto essere dovuto al fatto che cellule trapiantate all’inizio persistono nella vita dell’adulto e formano una specie di microchimerismo.

Tolleranza centrale e periferica

Oggi sappiamo che esistono almeno due grandi suddivisioni della tolleranza: ci sono una tolleranza centrale e una tolleranza periferica.

La tolleranza centrale avviene negli organi linfoidi generativi o rigenerativi, detti anche organi linfoidi primari. In queste situazioni il riconoscimento dell’antigene self permette di eliminare i cloni dei linfociti che esprimono il recettore per il dato antigene. Il riconoscimento dell’antigene self all’interno del timo non porta sempre alla morte dei linfociti T clonali: esiste un gradiente di affinità recettoriale per cui quando il T receptor riconosce l’antigene self, in associazione con molecole MHC-self, lo stesso individuo con un’affinità intermedia a questo può portare l’apoptosi. Il riconoscimento con un’affinità alta, invece, porta generalmente alla generazione di linfociti regolatori. Questi sviluppano nel timo e poi vengono riversati in circolo per colonizzare tessuti periferici e organi linfoidi dove svolgeranno la funzione di sopprimere la risposta immunitaria. Gli antigeni che non dovessero essere presenti negli organi linfoidi primari, potrebbero essere ignorati e quindi non dare origine ad alcun riconoscimento. In questo caso il processo di selezione è incompleto (questo è fondamentale perché altrimenti non si spiegherebbero le patologie autoimmuni).

Selezione negativa nel timo

• I linfociti che riconoscono gli antigeni self, prima di essere completamente maturi, sono eliminati o resi in qualche modo innocui. Questo processo di selezione negativa nel timo continua per tutta la vita sia nella corticale che nella midollare e riguarda linfociti nello stadio di doppi positivi e singoli positivi.

Ruolo di AIRE nella tolleranza

• Oltre a quelli presenti su DC, macrofagi e APC del timo, ci sono antigeni presenti anche nelle cellule epiteliali midollari e corticali. La delezione è a carico di una proteina scoperta qualche anno fa, il cui gene non è ancora completamente conosciuto: AIRE (auto-immune regulator). Questa fa parte di un complesso multiproteico che interviene legando il DNA assieme ad altre proteine che riconoscono porzioni metilate o strutture srotolate della cromatina. È espressa prevalentemente nelle cellule timiche epiteliali della midollare e permette una traduzione parziale ma sufficiente a generare degli antigeni tessuti-ristretti (TRA) normalmente presenti in tessuti al di fuori del timo. Questi vengono prodotti e presentati in associazione con molecole MHC-self.

Sindrome autoimmune APECED

La delezione di AIRE causa una sindrome autoimmune importante: APECED (autoimmune polyendocriinopathy candidiasis ectodermal dystrophy), detta anche APS-1 (autoimmune polyendocrine syndrome type 1). È una malattia genetica a trasmissione recessiva caratterizzata dalla presenza di almeno due delle tre condizioni fondamentali che dipendono da un’aggressione autoimmune e che sono:

• mancata funzione paratiroidea con iperparatiroidismo,

• candidiasi (poiché in questi soggetti vengono prodotti degli anticorpi contro l’IL-17, fondamentale per il controllo delle malattie fungine. Ciò favorisce il presentarsi di episodi ripetuti di candidiasi, non solo cutanea, ma anche in organi interni),

• funzione della ghiandola surrenale che porta al morbo di Addison.

N.B: In realtà diverse ghiandole endocrine possono essere interessate: non solo surreni e paratiroidi ma anche il pancreas, le ovaie, il testicolo e la tiroide.

È importante sottolineare che AIRE non è richiesto per lo sviluppo dei linfociti T regolatori.