Concetti Chiave
- La prima selezione dei linfociti avviene tramite il recettore pre-B o pre-T per garantire la sopravvivenza, con solo un terzo dei linfociti che supera la selezione.
- Il secondo checkpoint riguarda il riarrangiamento della catena leggera o α/γ, sostituendo le catene surrogate per un controllo ulteriore.
- Il terzo checkpoint coinvolge il riconoscimento di antigeni self con alta affinità, portando all'apoptosi o bassa affinità, portando il linfocita in periferia.
- La diversità dei recettori linfocitari è generata da riarrangiamenti genici indipendenti dalla presenza dell'antigene, su cromosomi specifici per Ig e TCR.
- I segmenti genici V, D, e J contribuiscono alla formazione delle regioni variabili e costanti nei domini immunoglobulinici, con specifiche codifiche delle regioni ipervariabili.
1.
Indice
Selezione dei linfociti
La prima selezione dei linfociti, detto anche primo checkpoint, avviene attraverso il recettore pre-B o pre-T, il quale è stato esposto sulla membrana a seguito di un riarrangiamento. Questo deve essere in grado di trasdurre segnali provenienti dallo stroma ai linfociti, per garantirne la sopravvivenza. Per via della ricombinazione avvenuta precedentemente, solo uno su tre linfociti pre-B/T genererà proteine del corretto peso molecolare e quindi funzionanti, permettendo il superamento della selezione e la proliferazione cellulare. I restanti due linfociti verranno eliminati per apoptosi.
2.
Riarrangiamento delle catene leggere
La cellula riarrangerà poi la seconda catena (leggera o α/γ), eliminando le catene surrogate. Allo stesso modo di prima, deve superare un secondo checkpoint che avviene, invece che per la catena pesante, per la nuova catena leggera.
3.
Il terzo checkpoint avviene attraverso il riconoscimento di un antigene self. Se questo viene riconosciuto con alta affinità avviene la selezione negativa, portando all’apoptosi del linfocita. Se il riconoscimento avviene con bassa affinità, il linfocita è portato in periferia.
Codifica genica delle catene pesanti
A livello genico le catene pesanti dei BCR sono codificate da cinque cluster composti da più esoni denominati C seguiti dalla lettera greca corrispondente (per esempio C-γ per le IgG, C-αper le IgA.). Nell’uomo sono presenti anche sottoclassi per la catena pesante γ e α.
Diversità e riarrangiamento genico
La generazione della diversità del recettore dei linfociti avviene attraverso un riarrangiamento che non è influenzato dalla presenza dell’antigene.
I geni delle Ig sono posti su tre cromosomi diversi (locus H, sul cromosoma 14; locus κ, sul cromosoma 12; locus λ sul cromosoma 22).
Loci e segmenti del TCR
I loci del TCR sono tre, ma due sono posti sullo stesso cromosoma. (locus β e γ sul cromosoma 7, locus α/δ sul 14). Il locus δ del TCR si trova all’interno del locus α, tra i segmenti V-α e J-α. È per questo che se riarrangia α, δ viene perso. Segmenti D sono presenti sui loci β e γ, ma in quantità minore rispetto ai segmenti D presenti nei loci delle catene immunoglobuliniche. si può osservare la relazione tra i segmenti genici e i domini polipeptidici.
Domini polipeptidici e immunoglobulinici
Ad ogni esone costante corrisponde un dominio immunoglobulinico costante. Invece, per i domini variabili, si ha la contribuzione di VJ o VDJ, ma di uno solo di essi.
Si vede inoltre che le regioni ipervariabili CDR1 e CDR2 sono entrambe codificate dall’esone V, mentre CDR3 è dato da l’unione di un pezzo di V con D o J o un pezzo di V con J.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo del primo checkpoint nella selezione dei linfociti?
- Cosa accade durante il secondo checkpoint nella selezione timica?
- Come avviene la selezione negativa nel terzo checkpoint?
- Come si genera la diversità del recettore dei linfociti?
Il primo checkpoint avviene attraverso il recettore pre-B o pre-T, che deve trasdurre segnali dallo stroma ai linfociti per garantirne la sopravvivenza. Solo uno su tre linfociti pre-B/T genera proteine funzionanti, permettendo la proliferazione cellulare, mentre gli altri vengono eliminati per apoptosi.
Durante il secondo checkpoint, la cellula riarrangia la seconda catena (leggera o α/γ) e deve superare un controllo simile al primo, ma per la nuova catena leggera, per continuare il processo di selezione.
La selezione negativa avviene se un antigene self viene riconosciuto con alta affinità, portando all'apoptosi del linfocita. Se il riconoscimento avviene con bassa affinità, il linfocita viene portato in periferia.
La diversità del recettore dei linfociti si genera attraverso un riarrangiamento genico che non è influenzato dalla presenza dell'antigene, coinvolgendo vari loci e segmenti genici sui cromosomi.
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