Concetti Chiave
- La restrizione MHC è cruciale per le risposte cellulari litiche, evidenziando l'importanza delle molecole MHC nel riconoscimento delle cellule target da parte dei linfociti citotossici CD8+.
- Esperimenti su topi infettati dimostrano che i linfociti T riconoscono solo complessi peptide-MHC, richiedendo che gli antigeni siano associati a cellule, non solubili.
- I linfociti T CD4+ e CD8+ riconoscono antigeni da vie diverse: i CD4+ da peptidi extracellulari ingeriti, i CD8+ da antigeni citosolici.
- Le molecole MHC di classe II legano peptidi degradati in vescicole, mentre quelle di classe I presentano peptidi da proteine citosoliche processate dai proteasomi.
- I peptidi riconosciuti dai linfociti T sono lineari, con residui àncora che si legano all'MHC tramite legami non covalenti, perdendo la conformazione proteica originale.
Indice
Esperimenti sulla restrizione MHC
Una serie di altri esperimenti dimostrò la restrizione MHC, ovvero che le molecole MHC sono fondamentali anche per dirimere le risposte cellulari di tipo litico contro determinate cellule target. In un esperimento un topo di ceppo A venne infettato con il virus della coriomeningite linfocitaria e dopo 7 giorni produsse una risposta costituita da linfociti citotossici CD8+ specifici per il virus.
Nel frattempo vennero infettate con il virus cellule target dei CTL derivate sia dal ceppo A che dal B con il risultato che poco dopo le cellule presentavano un peptide derivato dal virus. Per verificare se i CTL specifici ottenuti dal topo erano in grado di lisare le cellule, venne effettuato un saggio citotossico di co-coltura tra i CTL del topo infettato e le cellule target e venne misurata la lisi facendo loro incorporare un tracciante radioattivo che legava le proteine delle cellule, rilasciato nel surnatante in caso di morte.Riconoscimento degli antigeni dai linfociti T
Per essere riconosciuti dai linfociti T, gli antigeni devono essere associati a cellule e non essere solubili, perché
la maggior parte dei recettori delle cellule T riconosce solo complessi peptide-MHC e le molecole di MHC sono proteine di membrana che sono in grado di presentare dei peptidi legati stabilmente alla superficie cellulare.
I linfociti T di tipo CD4+ riconoscono preferenzialmente peptidi ingeriti dall’ambiente extracellulare attraverso l’endocitosi, mentre quelli di tipo CD8+ riconoscono antigeni prodotti nel citosol. Le vie di assemblaggio delle molecole MHC assicurano che le molecole di classe II possano legare peptidi degradati in modo proteolitico in vescicole e che quelle di classe I presentino peptidi che derivano dalla digestione di proteine citosoliche da parte dei proteasomi citosolici.
Interazioni tra TCR, MHC e peptide
Per quanto riguarda le interazioni tra TCR, MHC e peptide (dopo meglio approfondite) si ha che il TCR entra in contatto in alcune parti dell’MHC con residui polimorfici estremamente variabili e con il residuo più esterno del peptide; per quanto riguarda il peptide si ha che i suoi residui àncora, non visti dal TCR, gli permettono di legarsi all’MHC, tramite legami non covalenti. I peptidi riconosciuti dai linfociti T sono lineari e non determinanti conformazionali degli antigeni proteici, diversamente da quanto avviene per le Ig. La linearità dei peptidi è diretta conseguenza del processo di formazione del loro legame con i solchi delle molecole MHC, durante il quale la conformazione proteica viene persa.
Domande da interrogazione
- Che cosa dimostra la restrizione MHC negli esperimenti descritti?
- Come avviene il riconoscimento degli antigeni da parte dei linfociti T?
- Qual è la differenza tra i linfociti T CD4+ e CD8+ nel riconoscimento degli antigeni?
La restrizione MHC dimostra che le molecole MHC sono essenziali per le risposte cellulari litiche contro cellule target specifiche, come evidenziato dall'esperimento con i topi infettati dal virus della coriomeningite linfocitaria.
Gli antigeni devono essere associati a cellule e non solubili, poiché i recettori delle cellule T riconoscono solo complessi peptide-MHC, con le molecole MHC che presentano peptidi legati stabilmente alla superficie cellulare.
I linfociti T CD4+ riconoscono peptidi ingeriti dall'ambiente extracellulare, mentre i CD8+ riconoscono antigeni prodotti nel citosol, con le molecole MHC di classe II e I che legano rispettivamente peptidi degradati in vescicole e peptidi derivanti dalla digestione di proteine citosoliche.
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