Organizzazione strutturale dei fattori di crescita

Importanza della cascata NF-κB

La cascata di NF-κB è molto importante ed è estremamente conservata nel corso dell’evoluzione.
Dipende dall’interazione di diverse proteine classificate in due gruppi principali: quello di RelA, RelB e c-Rel e quello delle proteine NF-κB1 e NF-κB2, note anche come p50 e p52. Esse hanno in comune un dominio di omologia Rel (RHD, Rel homology domain), caratteristico di questa famiglia. RelA, RelB e c-Rel sono in grado di attivare la trascrizione nel nucleo, in quanto presentano in porzione C-terminale un dominio di attivazione trascrizionale (TAD); p50 e p52, generalmente presenti in forme più lunghe (rispettivamente p105 e p100) che richiedono un processamento, non hanno il dominio di attivazione e devono quindi combinarsi necessariamente a uno dei tre membri trans-attivanti per poter avere, una volta che hanno traslocato nel nucleo, un’attività di regolazione trascrizionale. Queste ultime proteine hanno però una serie di domini ripetuti, chiamati domini di anchirina, che permettono l’interazione con altre proteine della cascata.

Ruolo delle proteine IκB

Le proteine IκB, nel gruppo B dell’immagine, hanno generalmente attività inibitoria (IκB = funzione inibitoria di κB); l’interazione avviene soprattutto con i domini di anchirina. I membri più importanti, come vedremo, sono IκB-α, IκB-β e IκB-γ, che regolano le due principali vie di attivazione di NF-κB: canonica e non canonica.

Attivazione delle vie NF-κB

Tali vie, indicativamente e con le dovute eccezioni, possono essere in parte dissociate e attivate preferenzialmente da alcuni recettori. In generale, entrambi i TNF-Receptor di tipo I e II (TNFRI e TNFRII), come anche CD-40 e il recettore della linfotossina β (LTβR; a volte LTβ è chiamata TNFβ) possono associarsi con TRADD e reclutare altre proteine, soprattutto TRAF, ma anche RIP (Receptor Interacting Protein). Ciò attiva la cascata trascrizionale di NF-κB (cfr. in seguito), la via di segnalazione più importante; non è l’unica, però, in quanto partono contemporaneamente anche altre cascate (cfr. lezione sulla segnalazione dei linfociti T), come la cascata delle MAP chinasi. Come evento finale, si favorisce generalmente la produzione di proteine per la sopravvivenza e il rilascio di mediatori infiammatori.

Recettori e adattatori

D’altra parte, alcuni recettori, come TNFRI e FAS (importante nella regolazione di diversi fenomeni legati alla morte cellulare – se ne parlerà successivamente), permettono il legame di altri adattatori, ad es. FADD (Fas-associated via death domain).