Concetti Chiave
- L'emocromatosi genetica è una serie di malattie ereditarie caratterizzate dall'eccessivo assorbimento di ferro, prevalentemente con trasmissione autosomica recessiva.
- Il tipo IV di emocromatosi è un'eccezione con trasmissione autosomica dominante, coinvolgendo un'alterazione della ferroportina.
- Il complesso ABCC8-Kir6.2 nel pancreas endocrino regola il rilascio di insulina in risposta ai livelli di glucosio nel sangue.
- Mutazioni di Kir6.2 possono causare diabete neonatale, trattato con sulfinilurea per modulare il rilascio di insulina.
- L'iperinsulinemia congenita è causata da mutazioni che chiudono costantemente il canale del potassio, portando a un rilascio continuo di insulina.
Indice
Descrizione dell'emocromatosi
L’emocromatosi comprende una serie di malattie ereditarie, caratterizzate dall’eccessivo
assorbimento del ferro da parte dell’organismo. Si tratta di patologie piuttosto rare e ne esistono varie tipologie che hanno effetto su proteine diverse. Come si può vedere dalla tabella qui di fianco, quasi tutte queste patologie sono a
trasmissione autosomica recessiva e sono caratterizzate da bassi o assenti livelli di epcidina.
L’unica eccezione è rappresentata dall’emocromatosi di tipo IV, a trasmissione autosomica dominante, in cui è presente un’alterazione della ferroportina. Si tenga presente che anche in condizioni di eterozigosi queste patologie vanno tenute sotto controllo in quanto non è da escludere che la loro presenza predisponga per altre patologie.Funzione del recettore SUR1
SUR1 è il recettore per la sulfunilurea (non è solo il recettore della sulfunilurea) e ha preso il nome di ABCC8 in seguito al sequenziamento del gene interessato. Esso presenta delle sequenze transmembrana e dei domini NBD (nucleotide binding domani) che legano l’ATP. Inoltre, vi si trova associato un canale del potassio denominato Kir6.2. In particolare, il complesso assemblato presenta un poro centrale costituito dal canale Kir circondato dai vari domini di SUR. Si tratta di un canale espresso nel pancreas endocrino, il quale rappresenta uno dei principali controllori del rilascio di insulina in base alla quantità di glucosio. Esso è dunque responsabile del mantenimento dei normali livelli di glicemia nel sangue.
Meccanismo del complesso ABCC8-Kir6.2
Tornando al complesso ABCC8-Kir6.2, esso trasporta il potassio al di fuori della cellula permettendo così il mantenimento del potenziale di riposo di -70mV (non viene rilasciata insulina). Quando il livello di glucosio nel sangue si alza, questo viene assorbito e modifica il metabolismo cellulare con conseguente aumento della concentrazione di ATP che, legandosi ai domini NBD del canale, inibisce il canale del potassio. Si ha allora la depolarizzazione della membrana, che provoca l’apertura del canale del calcio voltaggio dipendente, causando l’aumento della concentrazione intracellulare di questo ione ed è questo il principale segnale che porta alla fusione delle vescicole contenenti insulina con la membrana plasmatica.
Alterazioni del meccanismo e conseguenze
Esistono delle alterazioni di questo meccanismo che possono determinare due situazioni:
• diabete neonatale (C), dovuto ad una mutazione di Kir6.2 con aumento della sua funzione che porta a iperpolarizzazione costante della membrana, bloccando il segnale d’apertura del canale del calcio voltaggio dipendente. In questo caso l’insulina viene sintetizzata correttamente, ma non viene rilasciata quando serve, causando diabete di tipo 2. La terapia consiste nella somministrazione di sulfinilurea che riduce l’attività del canale in modo farmacologico, simulando il meccanismo che si attiva normalmente in seguito all’aumento della glicemia. Il farmaco deve essere somministrato circa 30 minuti prima del pasto per indurre il rilascio di insulina in maniera più fedele possibile al pulse fisiologico del rilascio insulinico, mentre invece se preso in condizioni di digiuno porta ad ipoglicemia e svenimento;
• iperinsulinemia congenita (D), dovuto ad una mutazione di Kir6.2 o di SUR1 con perdita di funzione. È quindi chiaro che il canale del potassio rimanga costantemente chiuso, determinando una depolarizzazione persistente della membrana con conseguente rilascio continuativo di insulina e ipoglicemia.
Domande da interrogazione
- Quali sono le caratteristiche principali dell'emocromatosi genetica?
- Qual è il ruolo del complesso ABCC8-Kir6.2 nel pancreas endocrino?
- Come si manifesta il diabete neonatale e qual è la terapia consigliata?
- Cosa causa l'iperinsulinemia congenita e quali sono le sue conseguenze?
L'emocromatosi genetica è una serie di malattie ereditarie caratterizzate dall'eccessivo assorbimento del ferro. Quasi tutte sono a trasmissione autosomica recessiva, tranne l'emocromatosi di tipo IV, che è autosomica dominante.
Il complesso ABCC8-Kir6.2 è responsabile del rilascio di insulina in base ai livelli di glucosio nel sangue, mantenendo i normali livelli di glicemia. Trasporta il potassio fuori dalla cellula, mantenendo il potenziale di riposo.
Il diabete neonatale è causato da una mutazione di Kir6.2 che porta a iperpolarizzazione della membrana, bloccando il rilascio di insulina. La terapia consiste nella somministrazione di sulfinilurea per ridurre l'attività del canale.
L'iperinsulinemia congenita è causata da una mutazione di Kir6.2 o SUR1 con perdita di funzione, mantenendo il canale del potassio chiuso e causando rilascio continuo di insulina e ipoglicemia.
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