Concetti Chiave
- Esistono tre isoforme della piruvato chinasi, ognuna con differenti inibitori e localizzazioni (fegato e muscolo), regolata allostericamente da ATP e altri metaboliti.
- Nel fegato, il glucagone provoca fosforilazione della piruvato chinasi L, inattivandola per preservare il glucosio per altri tessuti in condizioni di bassa disponibilità.
- Il piruvato può seguire diverse vie metaboliche, come la fermentazione lattica negli eritrociti privi di mitocondri, o essere convertito in Acetil-CoA all'interno della matrice mitocondriale.
- Il complesso della piruvato deidrogenasi (PDH) è regolato da feedback negativo dei suoi prodotti, con attivatori come AMP e NAD+ che indicano una carenza di energia.
- La struttura del coenzima A è simile a un nucleotide e contiene un gruppo tiolico attivo che facilita la formazione di Acetil-CoA, essenziale per il metabolismo energetico.
Indice
Isoforme della piruvato chinasi
Esistono tre isoforme della piruvato chinasi che si trovano in organi differenti (fegato “L” o muscolo “M”) e hanno inibitori diversi. Tutte le isoforme sono inibite allostericamente da ATP, acetil-CoA e acidi grassi a catena lunga, che indicano una quantità di energia già sufficiente. Solo l’isozima del fegato (L) è regolato tramite fosforilazione. Basse concentrazioni di glucosio → rilascio di glucagone → aumento di cAMP → attivazione della proteina chinasi cAMP-dipendente → fosforilazione della Piruvato chinasi L→ inattivazione. In questo modo, nel fegato non viene utilizzato il glucosio se ce n’è poco, in modo da lasciarlo agli altri tessuti. Il cAMP nel muscolo, invece, attiva glicolisi e glicogeno per fornire energia immediata. Anche l’alanina può produrre piruvato, per cui l’alanina inibisce la Piruvato chinasi perché dice “posso fare io il piruvato, non serve che fai la glicolisi”.
Destini del piruvato
Destini del piruvato Fermentazione lattica: avviene negli eritrociti e nei muscoli in intensa attività.
- Gli eritrociti non hanno mitocondri, per cui sono obbligati a seguire la fermentazione a lattato.
In questo modo riforma il NAD+. Il piruvato viene convertito ad Acetil-CoA nella matrice mitocondriale. Questo meccanismo è detto incanalamento del substrato, perché il piruvato entra nel complesso dove subisce varie reazioni senza mai staccarsi dal complesso, in questo modo si ha maggiore efficienza.
Meccanismo del PDH
Ora analizziamo nello specifico i 3 enzimi del PDH e le loro reazioni. 1) Piruvato deidrogenasi: fa la reazione più lenta limitante ed è irreversibile, per cui una volta entrato non si esce. Contiene la TPP che fa la decarbossilazione del piruvato, ma a differenza della solita decarbossilazione, la TPP non rilascia l’acetaldeide, ma formalmente idrossietil-TPP e la trasporta nel secondo complesso. 2) Diidrolipoil transacetilasi: contiene il lipoato legato ad un gruppo amminico di una sua lisina, formando un “braccio meccanico”. Il lipoato contiene 2 atomi di zolfo ossidati che formano un ponte disolfuro (-S-S-). Essendo ossidati possono accettare elettroni (H) dall’idrossietile-TPP. In questo modo l’idrossietile viene ridotto e si forma l’acetile. Quando i due zolfi acquistano gli elettroni degli idrossietil-TPP, si rompe il ponte disolfuro e su uno zolfo resta l’idrogeno mentre sull’altro zolfo resta l’acetile e l’idrogeno.
A questo punto, arriva il Coenzima A con il suo SH che si prende l’acetato. Abbiamo così ottenuto Acetil-CoA. 3) Diidrolipoil deidrogenasi: quando si stacca l’acetato, i due H restano ancora sul lipoato, ma affinché torni alla sua forma iniziale deve scaricarli. Questo terzo enzima contiene il FAD è legato fortemente sull’enzima ed è in grado di prendersi gli H dell’acido lipoico. Ora FADH2 non può portare questi idrogeni fuori dell’enzima, per cui li trasferisce a NAD+.
Regolazione del complesso PDH
Il complesso PDH è anche finemente regolato. Il complesso della piruvato deidrogenasi è inibita allostericamente per feedback negativo dai suoi prodotti, dall’ATP e da acidi grassi a catena lunga. Infatti, l’acetil-CoA blocca la diidrolipoil transacetilasi (il 2° enzima stesso che la produce), mentre il NADH inibisce la diidrolipoil deidrogenasi (3° enzima che stesso che lo produce). Gli attivatori, invece, sono AMP, NAD+ e CoA che rappresentano mancanza di energia. Il 1° enzima piruvato deidrogenasi, invece viene regolato covalentemente da PDH Kinasi (PDK) e da PDH Fosfatasi (PDP). La PDH Kinasi (PDK) fosforila una serina di PDH e la inibisce. Questa chinasi viene attivata da NADH e Acetil-CoA quando sono abbondanti (oltre a inibire E2 e E3 regolano anche E1). La PDH Fosfatasi (PDP) viene attivata dall’insulina e rimuove il fosfato riattivando il complesso. Anche gli ioni Ca2+ attivano la PDP nei muscoli, perché durante la contrazione aumenta il Ca2+ e quindi serve anche maggiore produzione di ATP. Nel muscolo l’insulina inibisce anche l’espressione dell’enzima PDK4, in modo tale che l’enzima resta attivo.
Struttura del coenzima A
La parte a destra è molto simile ad un nucleotide mentre l’acido pantotenico lo assumiamo con la vitamina B5. L’ossigeno che lega il fosfato al ribosio rappresenta il legame fosfodiesterico mentre l’ossigeno che lega il fosfato all’acido pantotenico rappresenta il legame estere. La parte di sinistra b-Mercapto-etilammina contiene il gruppo tiolico attivo. È più energetico e forte dell’acido lipoico, per questo riesci a strappargli l’acetile
Domande da interrogazione
- Quali sono le isoforme della piruvato chinasi e come si differenziano?
- Qual è il destino del piruvato negli eritrociti e nei muscoli?
- Come funziona il meccanismo del complesso PDH?
- Quali sono i principali meccanismi di regolazione del complesso PDH?
- Qual è la struttura del coenzima A e la sua importanza?
Esistono tre isoforme della piruvato chinasi, localizzate in organi diversi: fegato (L) e muscolo (M). Queste isoforme hanno inibitori diversi e solo l'isozima del fegato è regolato tramite fosforilazione, che ne determina l'inattivazione in condizioni di bassa disponibilità di glucosio.
Negli eritrociti, il piruvato subisce fermentazione lattica poiché non hanno mitocondri, mentre nei muscoli in intensa attività, il piruvato viene convertito in Acetil-CoA nella matrice mitocondriale, attraverso un processo di incanalamento del substrato.
Il complesso PDH è composto da tre enzimi: la piruvato deidrogenasi, la diidrolipoil transacetilasi e la diidrolipoil deidrogenasi, che lavorano in sequenza per convertire il piruvato in Acetil-CoA, con reazioni che coinvolgono coenzimi e modifiche chimiche specifiche.
Il complesso PDH è regolato allostericamente da feedback negativo dei suoi prodotti, come ATP e acidi grassi a catena lunga, e attivato da AMP, NAD+ e CoA. Inoltre, la piruvato deidrogenasi è regolata covalentemente da PDH Kinasi e PDH Fosfatasi.
Il coenzima A ha una struttura simile a un nucleotide e contiene un gruppo tiolico attivo, che è più energetico dell'acido lipoico. Questo gruppo è fondamentale per la formazione di Acetil-CoA, essenziale per il metabolismo energetico.
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