Meccanismi di regolazione del ferro e ruolo dell'epcidina e dell'eritropoietina

Regolazione della produzione di epcidina

La transferrina viene legata dai suoi recettori. A seconda dello stimolo generato da questo legame, questo può direttamente o indirettamente indurre, con una via ancora ignota, la trascrizione genica del gene dell’epcidina (HAMP) con produzione di epcidina.

Ruolo dell'emojuvelina e BMP

Un’altra via utilizzata per produrre epcidina è quella legata al BMP, che lega il suo recettore transmembrana BMP-R. Il funzionamento di questo complesso dipende dell’emojuvelina (HJV): l’emojuvelina è normalmente associata alla membrana, ma, in seguito a clivaggio da parte di un enzima, può essere tagliata in una forma solubile che può impedire il legame di BMP al suo recettore. Si tenga presente che esistono delle condizioni in cui la forma solubile è in grado di inibire la segnalazione e la produzione di epcidina: questo è un altro dei possibili meccanismi patogenetici in caso di situazioni di emocromatosi.

Influenza delle citochine sulla sintesi

Infine, condizioni infiammatorie possono indurre la sintesi di epcidina: il recettore per IL-6 (IL-6R), recettore per citochine proinfiammatorie, agisce stimolando la trascrizione di HAMP tramite STAT3. È quindi chiaro che la sintesi di epcidina può essere regolata sia attraverso i livelli di ferro, sia attraverso citochine.

Eritropoietina e regolazione del ferro

Oltre all’epcidina, che controlla la ferroportina, esiste un altro meccanismo di regolazione del ferro legato all’eritropoietina, un ormone prodotto dal rene in risposta a bassi livelli di globuli rossi nei casi di anemia. Come suggerisce il nome, l’eritropoietina ha lo scopo di stimolare la produzione di globuli rossi attraverso un processo che prevede la produzione di eritroferrone da parte degli eritroblasti, il quale a sua volta regola negativamente la produzione di epcidina da parte del fegato. Più nel dettaglio: il meccanismo di produzione di EPO è controllato dai livelli di emoglobina nel sangue attraverso una via di segnalazione che utilizza la chinasi JAK2 e il fattore di trascrizione STAT5, il quale induce la produzione di eritroferrone. Quest’ultimo, come anticipato, attraverso l’inibizione dell’epcidina, regola l’attività della ferroportina che può in questo modo aumentare la disponibilità del ferro plasmatico, il quale può essere utilizzato dagli eritroblasti per produrre l’emoglobina necessaria ad aumentare il livello di globuli rossi circolanti.

Impatto dei processi infiammatori

Si tenga però presente che vi sono altri fattori da considerarsi, come i processi infiammatori prolungati, i quali, attraverso la produzione di citochine proinfiammatorie, inibiscono la produzione di eritropoietina con conseguente diminuzione di globuli rossi e anemia.