Concetti Chiave
- La glutammina sintetasi è regolata a tre livelli: allosterico, covalente e trascrizionale, con inibitori come alanina e glicina.
- L'adenilazione della Tyr397 aumenta la sensibilità all'inibizione allosterica e riduce l'attività catalitica della glutammina sintetasi.
- La proteina PII regola la glutammina sintetasi attraverso uridilazione, che può attivarla o inibire la sua attività.
- Durante il ciclo glucosio-alanina nel muscolo, il piruvato e il glutammato si trasformano in alanina, che viene poi utilizzata nel fegato.
- Il PLP svolge un ruolo chiave nelle reazioni di transaminazione, stabilizzando intermedi reattivi e partecipando a decarbossilazioni e racemizzazioni.
Indice
Regolazione della glutammina sintetasi
Per questi motivi, la glutammina sintetasi è finemente regolata a 3 livelli.
1) Allosterici: Alanina, Glicina e altri sei prodotti finali della via metabolica dell’azoto sono inibitori cumulativi della glutammina sintetasi.
2) Covalente: l’adenilazione (aggiunta AMP) della Tyr397 della glutammina sintetasi aumenta la sensibilità all’inibizione allosterica e riduce l’attività catalitica. Sia l’adenilazione che la deadenilazione sono catalizzate dall’enzima adenililtransferasi.
Ruolo della PII e uridilazione
Questo enzima è a sua volta regolato mediante uridilazione della proteina PII.
- PII uridilata blocca l’adenililtransferasi e favorisce la deanililazione della glutammina sintetasi (attivazione)
- PII deuridilata stimola l’adenililtransferasi ad adenilare la glutammina sintetasi (inibizione).
L’uridililazione di PII è stimolata da α-chetoglutarato, glutammato e ATP. La glutammina, invece, inibisce l’uridiliazione. Cioè i substrati della glutammina sintetasi attivano la produzione di glutammina mentre il prodotto la inibisce.
3) Trascrizionale: la PII uridililata stimola la trascrizione del gene della glutammina sintetasi; la PII deuridilata riduce la trascrizione.
Ciclo glucosio-alanina nel muscolo
Alanina (ciclo glucosio-alanina)
Nel muscolo sotto sforzo, si produce piruvato con la glicolisi e ammoniaca (NH₃) con la degradazione di proteine. L’ammoniaca viene caricata sul glutammato. Per arrivare al fegato, il glutammato cede l’ammoniaca al piruvato, il quale si trasforma in alanina.
Piruvato + glutammato → Alanina + α-chetoglutarato.
Alanina + α-chetoglutarato → Piruvato + glutammato
Il piruvato viene indirizzato alla gluconeogenesi per poi ritornare al muscolo sottoforma di glucosio. Il glutammato, invece, entra nel mitocondrio e mediante la glutammato deidrogenasi libera NH₃ che viene smaltito col ciclo dell’urea. Oppure il glutammato va incontro a transaminazione con l’ossalacetato per formare aspartato.
Funzione del PLP nelle reazioni
Durante le reazioni, il PLP funge da trappola di elettroni, stabilizzando il carboanione intermedio, tramite strutture di risonanza. Il PLP interviene in reazioni di transaminazione, decarbossilazione e racemizzazione. In ogni caso il primo step è sempre una transaminazione, per formare una nuova base si Schiff (aldimmina esterna) con il carbonio α dell’aminoacido substrato. Processo: dopo la formazione dell’aldimmina esterna, una base dell’enzima strappa un protone e si forma un intermedio instabile, che viene stabilizzato formano un chinonoide. A questo punto si riarrangiano ulteriormente i doppi legami e si sposta il doppio legame. Dopodiché rientra il protone e l'idrolisi successiva consente il distacco dell’ α-chetoacido, mentre il gruppo amminico resta sul PLP, formando la piridossammina fosfato. Decarbossilazione: per produrre ammine biologiche. Processo: invece di perdere un protone dal carbonio α, viene rimosso il gruppo carbossilico COO⁻ sottoforma di CO₂. Dopo la riaggiunta di un protone e il distacco dal PLP, l'amminoacido è diventato un'ammina (aminoacido decarbossilato)
Domande da interrogazione
- Quali sono i principali meccanismi di regolazione della glutammina sintetasi?
- Come influisce la PII sulla regolazione della glutammina sintetasi?
- Qual è il ruolo dell'alanina nel ciclo glucosio-alanina?
- Qual è la funzione del PLP nelle reazioni metaboliche?
La glutammina sintetasi è regolata a tre livelli: allosterico, covalente e trascrizionale. Gli inibitori allosterici includono alanina e glicina, mentre l'adenilazione della Tyr397 aumenta la sensibilità all'inibizione. Infine, la PII uridilata stimola la trascrizione del gene della glutammina sintetasi.
La PII uridilata blocca l'adenililtransferasi, favorendo la deanililazione e attivando la glutammina sintetasi, mentre la PII deuridilata stimola l'adenililtransferasi, inibendo l'enzima. L'uridilazione è influenzata da α-chetoglutarato, glutammato e ATP.
Nel muscolo, l'alanina si forma dalla reazione tra piruvato e glutammato, permettendo il trasporto dell'ammoniaca al fegato. Qui, l'alanina può essere convertita nuovamente in piruvato e glutammato, contribuendo alla gluconeogenesi.
Il PLP agisce come trappola di elettroni, stabilizzando intermedi reattivi durante reazioni di transaminazione, decarbossilazione e racemizzazione. La transaminazione è il primo passo, formando una nuova base di Schiff e portando alla produzione di ammine biologiche.
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