Sostituzione nucleofila

EFFETTI DELLA SOLVATAZIONE SULLA NUCLEOFILIA

A parità di altri fattori, più alta è l’interazione del solvente con il nucleofilo, più debole è la sua nucleofilia.

Quando più desolvatato è il nucleofilo, tanto più forte è la sua nucleofilia. I solventi polari aprotici usati più

comunemente (DMSO, acetone, acetonitrile e DMF) sono molto efficaci nel solvatare i cationi, ma non

altrettanto efficaci nel solvatare gli anioni.

Poiché gli anioni sono poco solvatati in solventi polari aprotici, essi partecipano facilmente a reazioni di SN

e le loro nucleofilie variano nello stesso ordine con cui variano le loro basicità relative. Le nucleofilie

- - - -

relative degli ioni alogenuro in solventi polari aprotici sono F > Cl > Br > I .

Mentre in un solvente polare protico esse sono al contrario.

Nei solventi polari protici, lo ione ioduro, il meno basico degli ioni alogenuro ha la più grande nucleofilia. Lo

ione fluoruro, il più basico degli ioni alogenuro, ha la più bassa nucleofilia. La ragione di questa correlazione

invertita tra nucleofilia e basicità va ricercata nel diverso grado di solvatazione degli anioni nei solventi

protici e nei solventi aprotici.

• Nei solventi polari aprotici, gli anioni sono solvatati solo debolmente e sono relativamente più liberi

di partecipare a reazioni di SN. 4

• Nei solventi polari protici gli anioni sono fortemente solvatati attraverso legami idrogeno con le

molecole del solvente, quindi hanno più difficoltà a partecipare alle reazioni di SN e la

polarizzabilità guida la nucleofilia.

Lo ione ioduro, essendo il più polarizzabile, è il nucleofilo migliore in un solvente polare protico.

EFFETTO DELLA FORMA SULLA NUCLEOFILIA

In una reazione SN2 il nucleofilo attacca il carbonio dal lato opposto al gruppo uscente C-Gu. L’attacco dal

retro può avere un diverso grado di impedimento sterico che dipende dal gruppo alchilico dell’alogenuro. I

migliori nucleofili sono quelli che assomigliano a pallottole o lance e possono essere così superare

l’impedimento sterico. Di questi fanno parte l’azide e il cianuro, che hanno entrambi una forma lineare.

Entrambi, sebbene non siano particolarmente basici né polarizzabili, sono però degli eccellenti nucleofili.

Per contro, quando un buon nucleofilo, come lo ione alcossido, è stericamente ingombrante, la sua -

nucleofilia diminuisce. Mentre lo ione etossido è un eccellente nucleofilo, lo ione terz-butossido (t-BuO )

non lo è.

Trasposizione di catena

La trasposizione di catena è tipica delle reazioni che coinvolgono un intermedio carbocationico quando

questo può trasformarsi in uno più stabile. Poiché il carattere carbocationico del centro di reazione è

piccolo o assente, le reazioni SN2 procedono senza trasposizioni. Le reazioni SN1 spesso procedono con

trasposizioni.

Meccanismo: (1) rottura di un legame con formazione di molecole o ioni stabili; (2) shift-1,2, migrazione di

un atomo di H con la sua coppia di elettroni (ione idruro) porta a un carbocatione più stabile; (3)

formazione di un nuovo legame tra un nucleofilo e un elettrofilo; (4) rimozione di un protone.

In generale, la migrazione di un atomo di H o di un alchile con i loro elettroni di legame avviene quando può

formarsi un carbocatione più stabile.

Tipo di alogenuro SN2 SN1

Metilico CH X SN2 favorita SN1 non avviene

3

Primario RCH X SN2 favorita SN1 avviene di rado

2

Secondario R CHX SN2 favorita in solventi aprotici SN1 favorita in solventi protici

2 con buoni nucleofili con nucleofili deboli. Può

verificarsi una trasposizione del

carbocatione

Terziario R CX SN2 non avviene a causa SN1 favorita a causa della facile

3 dell’impedimento sterico intorno formazione dei carbocationi

al centro di reazione terziari

Sostituzione su un centro chirale Inversione di configurazione. Il Racemizzazione. Il carbocatione

nucleofilo attacca il centro intermedio è planare, quindi

chirale dalla parte opposta l’attacco del nucleofilo può

rispetto al gruppo uscente avvenire con uguale probabilità

da entrambi i lati. Spesso si

osserva globalmente una parziale

inversione di configurazione

b-eliminazione

Tutti i nucleofili sono anche delle basi, perché ciascuna coppia di elettroni può accettare un protone.

b-eliminazioni

La compete con la SN, e consiste in: rimozione di n protone e rottura di un legame con

formazione di molecole o ioni stabili. 5

b-eliminazione.

Deidroalogenazione: rimozione di -H e -X da carboni adiacenti; un tipo di In presenza di una

base, un alogeno è rimosso da un carbonio dell’alogenuro alchilico e un idrogeno è eliminato da un atomo

di carbonio adiacente per formare un alchene.

b-eliminazione.

Le basi forti promuovono le reazioni di Le basi forti che vengono usate efficacemente nelle

b-eliminazioni - - 2-

sugli alogenuri alchilici sono -OH , OR , NH e gli anioni acetiluro.

b-eliminazione

Il prodotto principale di una reazione di è l’alchene più stabile, cioè più sostituito. La

formazione di alcheni più sostituiti in una reazione di eliminazione è comune e, quando ciò avviene, si dice

che la reazione segue la regola di Zaitsev o che subisce l’eliminazione di Zaitsev.

b-eliminazione

Meccanismi della

Meccanismo E1

Ad uno degli estremi, la rottura del legame C-Gu, che porta ad un carbocatione, avviene prima che avvenga

una qualsiasi reazione con la base, che a sua volta porta a distaccare un idrogeno e a formare il doppio

legame C-C. E1: E sta per eliminazione e 1 per monomolecolare. Una sola specie, in questo caso l’alogenuro

alchilico, è coinvolta nello stadio cineticamente determinante.

Meccanismo: (1) rottura di un legame con formazione di molecole o ioni stabili; (2) rimozione di un

protone, il trasferimento di un protone dall’intermedio carbocationico al solvente produce l’alchene.

Questa reazione compete con la SN1. E1 e SN1 avvengono quasi sempre contemporaneamente.

Meccanismo E2

In una reazione E2, il trasferimento del protone alla base, la formazione del doppio legame C-C e il distacco

b

del Gu (X) avvengono simultaneamente. Poiché la base rimuove un idrogeno contemporaneamente alla

rottura del legame C-X che porta a formare il corrispondente ione alogenuro, lo stato di transizione ha un

notevole carattere di doppio legame.

Meccanismo: rimozione di un protone e contemporanea rottura di un legame con formazione di molecole o

ioni stabili. E2: E sta per eliminazione e 2 per bimolecolare; sia l’alogenuro alchilico che la base sono

coinvolti nello stato di transizione per lo stadio cineticamente determinante.

In linea di principio, in appropriate condizioni sperimentali qualsiasi base possa portare a una E2

normalmente si impiegano basi particolarmente forti, cioè lo ione idrossido, gli ioni alcossidi e gli ioni

2-

ammiduro (NR ). Queste basi hanno acidi coniugati con pKa superiori a 11. Quando usiamo altre basi i cui

acidi coniugati hanno pKa minori o pari a 11 (ioni carbossilato, tiolato e cianuro), l’intenzione è quella di

effettuare una reazione di sostituzione invece di una eliminazione. Si considera una reazione E2 solo

quando si utilizzano gli aioni idrossido, alcossido, acetiluro ed ammiduro.

Evidenze sperimentali per i meccanismi E1 ed E2

Cinetica

CINETICA E1: lo stadio cineticamente determinate in una reazione E1 è la dissociazione dell’alogenuro

alchilico, che porta a un carbocatione (spesso un alogenuro, X). È una reazione monomolecolare e segue

una cinetica del primo ordine. Sia per le SN1 sia per le E1 la formazione del carbocatione rappresenta lo

stadio cineticamente determinante.

CIENTICA E2: meccanismo a uno stadio e lo stato di transizione è bimolecolare. Segue una legge cinetica del

secondo ordine.

Regioselettività

REAZIONI E1: il prodotto principale nelle reazioni E1 è l’alchene più stabile (l’alchene che ha il doppio

legame C-C più sostituito). Poiché nello stadio cineticamente determinante di una E1 si forma un

carbocatione, quest’ultimo può eliminare un H per completare la reazione o può prima trasporsi e quindi

eliminare un H. 6

REAZIONI E2: per le reazioni E2 che utilizzano basi forti e nelle quali il Gu è uno ione alogenuro, il prodotto

principale è quello previsto dalla regola di Zaitsev, a meno che non entrino in gioco relazioni steriche. Il

carattere di doppio legame è tanto sviluppato nello stato di transizione da far sì che la stabilità relativa dei

possibili alcheni sia il fattore che determina quale di essi sia il regioisomero principale. Lo stato di

transizione a più bassa energia è quello che porta all’alchene più stabile (alchene più sostituito). Nei

prodotti in cui ciò è possibile, i doppi legami trans predominano su quelli cis. L’E2 su un carbonio

secondario predomina sulla SN2 utilizzando una base forte come lo ione alcossido.

Con basi più voluminose, stericamente più impedite, come il terz-butossido, ove si possono formare

miscele di alcheni isomeri, il prodotto predominante è spesso l’alchene meno sostituito, perché la reazione

avviene, in prima istanza, sull’idrogeno più accessibile. Le basi stericamente impedite come il terz-

butossido, fa sì che l’ingombro sterico impedisce loro di reagire come nucleofili, anche in presenza di

alogenuri alchilici primari.

Stereoselettività

La stereoselettività delle reazioni E2 è controllata dall’effetto conformazionale. Lo stato di transizione a più

bassa energia di una reazione E2 è quello in cui -Gu e -H sono orientati in modo anti e coplanare (angolo

diedro di 180°) l’uno rispetto all’altro.

Meccanismo: rimozione di un protone e contemporanea rottura di un legame con formazione di molecole o

ioni stabili.

La geometria dello stato di transizione anti e coplanare può essere anche utilizzata per predire i prodotti

dell’E2 negli alogenocicloalcani e cicloalcani. In queste molecole la disposizione anti e coplanare

corrisponde alla trans diassiale.

Alogenuro alchilico E1 E2

Primario RCH X La E1 non avviene. I carbocationi Se si ha eliminazione, la E2 è

2 primari sono così instabili che favorita. Di solito è richiesta una

non sono mai osservati in base stericamente impedita

soluzione

Secondario R CHX La reazione principale con basi La reazione principale con basi

2 - -

deboli come H O e ROH forti come OH e OR

2

Terziario R CX La reazione principale con basi La reazione principale con basi

3 - -

deboli come H O e ROH forti come OH e OR

2

Competizione fra sostituzione ed eliminazione