Sistemi terapeutici e forme farmaceutiche a rilascio modificato

DEPO-PROVERA

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È presente in commercio da moltissimi anni, ma non nel mercato italiano. È una dispersione acquosa di

medrossiprogesterone acetato iniettata sottocute per ottenere un effetto contraccettivo. Esiste in dosi

diverse e si usa una o l’altra dose a seconda di quella che è la risposta ormonale del soggetto; permette di

avere un effetto contraccettivo della durata di 3 mesi, con efficienza contraccettiva che oscilla tra 98,8-

99,8%: Il PA è uno steroide che si scioglie lentamente nel LEC e viene quindi rilasciato in modo lento. Viene

poi assorbito e raggiunge il circolo e determina l’effetto terapeutico. Ci sono effetti collaterali non

trascurabili, associati all’uso di estrogeni, quali: disturbi mestruali, cefalee, depressione, irritabilità, dolori

addominali (collegabili al PA, non al sistema terapeutico). Sono microparticelle di MP acetato puro, di

dimensione calibrata.

NORETHINDRONE ENANTATO (NNE)

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Forma iniettabile con veicolo oleoso. È un sale di un estrogeno, con solubilità in acqua maggiore del

precedente: lo si è quindi incorporato in un veicolo oleoso in cui è poco solubile. La sostanza per andare in

circolo deve sciogliersi nel veicolo oleoso, ripartirsi dall’olio al LEC della zona sottocute e poi raggiungere il

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circolo in acqua si dissolverebbe subito, mentre in olio si dissolve lentamente. L’effetto contraccettivo

dura 8 settimane. Tuttavia non ha mai raggiunto il marcato.

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DELADROXATE e CYCLOFEMINA

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C’è un’associazione tra progestinico ed estrogeno: nel DELADROXATE troviamo idrossiprogesterone

acetofenide ed estradiolo enantato, mentre nel CYCLOFEMINA troviamo MP acetato ed estradiolo cypionato.

La durata dell’effetto è solo di 1 mese. Il CYCLOFEMINA è commercializzato solo in Spagna.

Sistemi biodegradabili

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A differenza dei sistemi precedenti contengono anche un materiale che si degrada in modo programmato.

Il sistema CHRONOMER è un polimero (poliortoestere), nella cui struttura è presente un anello a 5 termini di

cui un atomo di ossigeno, che degrada facilmente ma in modo controllato.

Nel polimero posso sciogliere o disperdere il PA. Ad esempio ho un cilindretto con questo sistema contenente

g

un estrogeno (Norethindrone): quando somministrato rilascia 200 di PA al giorno, per un mese circa,

anche se la casa produttrice afferma che la durata del cilindretto è di 90 giorni. Essendo fatto di un materiale

biodegradabile però il cilindretto erode e questo cambia la geometria e la dissoluzione nel tempo: dopo un

mese circa la velocità di rilascio del F diminuisce in modo tale da non garantire la concentrazione plasmatica

tale da avere un effetto terapeutico.

Si sono anche prodotti sistemi matriciali a base di acido polilattico e acido glicolico. Si sono fatti matrici, film,

p.lle con questi materiali, in cui viene disperso il F. Un sistema fatto con gli stessi materiali, quando sono

foggiati in modo diverso, rilasciano lo stesso PA con modalità diversa: il film, rispetto ad una microparticella,

ha una maggiore area di esposizione e rilascia più F nell’unità di tempo, in modo non proporzionale; in forma

di microp.lla rilascia il PA in modo lineare.

Il sistema TRELSTAR DEPOT, commercializzato in America, contiene la triptorelina pamoato, in

microparticelle fatte in acido polilattico-co-glicolico. Il prodotto si presenta come un solido, associato ad una

fiala di solvente; si ottiene per liofilizzazione delle microparticelle e si ricostituisce al momento dell’uso; si

inietta per via im e rilascia il PA per un tempo proporzionale alla dose di sostanza nelle microparticelle.

Il sistema SANDOSTATINA LAR DEPOT contiene octreotide acetato usato per acromegalia e tumori endocrini

dell’apparato digerente. Il PA è disperso in una matrice di acido polilattico-co-glicolico addizionato di

mannitolo (usato come crioprotettore nella liofilizzazione). Anche in questo caso il prodotto si prepara

estemporaneamente al momento dell’uso.

Il sistema NUTROPIN DEPOT contiene il GH umano prodotto per via ricombinante, in microparticelle di acido

polilattico-co-glicolico. È una sospensione iniettabile sottocute in soggetti con disfunzioni nella crescita. I

dosaggi sono diversi per le diverse fasi di crescita del soggetto. Permette di evitare la somministrazione

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giornaliera endovenosa di una soluzione acquosa di GH: di questo prodotto invece si somministrano 1 o 2

dosi al mese.

Pellets di sostanze poco solubili

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Abbiamo una matrice foggiata a forma di cilindretti di forma diversa, somministrati in genere sottocute,

mediante un sistema di iniezione apposito. Il materiale del cilindretto è molto poco solubile e si scioglie

lentamente nei fluidi corporei. La dimensione, la forma e la natura del materiale che lo costituisce consente

una dissoluzione programmata del sistema, con conseguente rilascio a velocità nota del PA. La quantità di PA

rilasciata è proporzionale al tempo: si comportano come sistemi incapsulati.

Un esempio è una miscela di progestinico ed estrogeno utilizzata a scopo contracettivo.

Buona parte dei prodotti finora illustrati contengono una sostanza ad azione contraccettiva, a cosa è dovuto

tanto interesse in questo settore? Il DEPOT PROVERA è una delle soluzioni che le aziende farmaceutiche hanno

trovato per una richiesta della FAO, che svolge attività di nutrizione delle popolazioni sottosviluppate: ridurre

il numero delle persone da nutrire, in modo da avere risorse sufficienti anche per queste popolazioni. Alle

donne di queste popolazioni veniva data la pillola anticoncezionale: ogni mese però doveva recarsi a prendere

queste pillole, ma i centri specializzati erano distanti. Si è cercata allora un’altra soluzione, che consentisse di

avere la compliance, l’adesione alla terapia. Da qui è nato il DEPOT PROVERA, così per 3 mesi il problema era

risolto, con vantaggi notevoli, data anche l’efficienza del sistema. Sono nati poi altri sistemi che permettono

di effettuare la somministrazione a distanza di tempo molto più elevata.

Torniamo ai pellets. Sono sistemi costituiti da PA o PA miscelati. Sono iniettati sottocute e si dissolvono

completamente nel tempo senza lasciare residui, quindi non occorre tornare dall’operatore sanitario per farli

rimuovere. Finché sono presenti sottocute, se c’è necessità di asportare il sistema lo si può fare con una

semplice incisione. Questi sistemi permettono di avere un rilascio per tempi abbastanza lunghi e si possono

curare patologie croniche che richiedono somministrazioni continue. Lo svantaggio di questi sistemi è che

essendo basati sulla dissoluzione nel tempo la dimensione del pellet si riduce, comportando una variazione

nella velocità di rilascio; comunque la quantità rilasciata consente di avere concentrazioni ematiche

sufficientemente elevate e per tempi prolungati.

Si sono avuti fenomeni di sub-dosaggio: per alcuni pz il sistema non funzionava e dipendeva dalla risposta

biologica dell’organismo alla presenza di un corpo estraneo. In alcuni soggetti infatti si scatena una risposta

immunitaria aspecifica che porta alla formazione di una capsula di tessuto connettivo intorno all’oggetto

estraneo; la capsula nel tempo si consolida e comprime il corpo, il dispositivo: anche se il sistema riesce a

dissolversi nel liquido presente all’interno di questa capsula poi la sostanza non penetra lo strato di tessuto

connettivo e non viene rilasciata, per questo non abbiamo effetto. La capsula deve poi essere asportata

dall’organismo. 38

Sistemi a matrice polimerica

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Si possono creare sistemi sottocutanei a base di polimeri lipofili o idrofili, insolubili e che rilasciano il PA per

diffusione. Ad esempio il sistema COMPUDOSE consta di cilindretti di silicone farmaceutico cavi, riempiti con

estradiolo, disperso in una matrice polimerica; il cilindretto alle estremità è aperto. Si usa silicone perché

l’estradiolo viene rilasciato dalla superficie di tutto il rivestimento siliconico. Si ha un’ampia superficie di

rilascio, il silicone non si degrada e quindi la velocità di rilascio è costante. Si usa per scopo contraccettivo o

per stabilizzare i livelli ormonali e quindi è importante avere una velocità di rilascio costante nel tempo.

Questi cilindretti sono inseriti in un caricatore, posizionato in una “pistola”, con la quale si spara sottocute il

cilindretto sottocute. È stato studiato per rendere agevole l’applicazione a molte persone in tempi rapidi.

Essendo di silicone va poi asportato al termine della sua azione, mediante una piccola incisione.

Sistemi capsulati

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Il sistema NORPLANT è un sistema siliconico capsulato (quello di prima è matriciale); è un cilindretto cavo

(43 mm di lunghezza x 2,4 mm di diametro) riempito con il Levonorgestrel (36 mg) che viene poi chiuso con

un tappino di silicone adesivo (Silastic A; è un silicone RTV). I cilindretti sono applicati in numero di 6, nella

parte interna dell’avambraccio praticando un’incisione e vengono lasciati per lungo tempo: assicurano un

rilascio per almeno 10 anni. Sono applicati nell’avambraccio poiché è una zona poco visibile, abbastanza

irrorata, poco fastidiosa. Rilasciano 70 μg di Levonorgestrel al giorno: questa quantità assicura un ottimo

effetto contraccettivo. Dalle evidenze sperimentali è emerso però che sono rilasciati 30 μg al giorno, a causa

della capsula di tessuto connettivo attorno ai cilindretti: la capsula è poco idrofila e il PA è lipofilo, quindi un

po’ passa. Può durare una decina di anni, ma in genere dopo 5 anni la capsula di tessuto connettivo deforma

i cilindretti e il rilascio non è più costante.

Il PA esce per diffusione ed è portato in circolo dal liquido sottocute dopo essere stato rilasciato dal

cilindretto; se viene assorbito a livello sistemico si hanno effetti collaterali, legati allo squilibrio ormonale:

mestruo irregolare, cefalea, irritazione, depressione. Quando si interrompe la terapia con questo sistema

nell’arco di un mese, il 30% degli utilizzatori tornano ad essere fertili, e nell’arco di un anno quasi tutti i

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soggetti tornano alla fertilità non alterano la funzionalità propria del soggetto. È stato approvato dall’FDA

nel 1983 ma è stato ritirato nel 2002, perché è stato creato il Norplant 2, commercializzata con il nome di

JADELLE. Questo sistema prevede solo due cilindretti, con quantità di PA superiori (75

mg/cilindretto); i materiali sono gli stessi di prima. La durata del sistema è leggermente inferiore ai 2300

giorni del precedente (dimostrato con studi in vivo). Comunque lo si spinge a liberare tutto il PA e la durata

riportata è di 5 anni, non come il precedente che veniva r