Sistemi terapeutici e forme farmaceutiche a rilascio modificato

Sistemi terapeutici e forme farmaceutiche innovative

DDS = Drug Delivery Systems

Questi sistemi sono anche chiamati “FF innovative” e “FF non convenzionali”. Ogni termine indica una

peculiarità di un sistema terapeutico o di una FF non convenzionale.

La classificazione dei DDS della USP:

1. Forme a rilascio modificato

a. A rilascio prolungato

b. A rilascio dilazionato: una volta somministrata, per un certo tempo non rilascia il PA, ma lo

rilascia dopo un certo tempo, quando si sono create condizioni diverse o dopo che è

trascorso un certo tempo

2. Forme a rilascio ripetuto

3. Forme a rilascio direzionato: permettono di far arrivare il PA la dove deve andare ad agire o dove

essere assorbito o metabolizzato

Definizioni a

Secondo la Farmacopea Europea (8 edizione) le FF convenzionali sono preparazioni che mostrano un rilascio

della/e sostanze attive non deliberatamente modificato per mezzo di un progetto particolare di formulazione

e/o metodo di produzione. Nel caso di una FF solida, l’andamento di dissoluzione del PA dipende

essenzialmente dalle sue proprietà intrinseche. Un termine equivalente è “FF a rilascio immediato”.

Da questa definizione si può già capire che posso ottenere un DDS attraverso l’uso di particolari eccipienti,

che modificano il rilascio del PA dalla formulazione, ma anche attraverso metodi di produzione particolari (es

spray drying).

Sempre secondo Farmacopea, le FF a rilascio modificato sono preparazioni in cui la velocità e/o il sito di

rilascio del/dei PA sono differenti da quelli di una FF convenzionale somministrata per la stessa via. Questa

deliberata modificazione si ottiene con uno speciale progetto di formulazione e/o metodo di produzione.

Comprendono le forme:

- A rilascio prolungato

- A rilascio ritardato

- A rilascio ripetuto

Le forme a rilascio prolungato sono forme a rilascio modificato che mostrano un rilascio della/e sostanze

attive più lento di quello di una forma di dosaggio convenzionale somministrata per la stessa via. Termine

equivalente: “forme di dosaggio a rilascio protratto”.

Le forme a rilascio ritardato sono forme di dosaggio a rilascio modificato che mostrano un rilascio della/e

sostanze attive che è ritardato. Tra le forme a rilascio ritardato ci sono anche quelle gastroresistenti: non

rilasciano l’attivo nello stomaco, ma più tardi, nell’intestino.

Le forme a rilascio ripetuto sono forme di dosaggio a rilascio modificato che mostrano un rilascio sequenziale

ripetuto del/i PA. 1

Perché usare FF a rilascio modificato?

1. Migliorare le performance del PA in termini di:

a. Riduzione della dose

b. Riduzione/eliminazione di effetti collaterali (locali o sistemici)

c. Riduzione degli errori di dosaggio: valido soprattutto per pz anziani che assumono più



farmaci, in diversi momenti della giornata in questo modo possono assumere il farmaco

una volta al giorno/settimana

d. Riduzione delle fluttuazioni dei livelli plasmatici: valido quando si deve fare una terapia

ripetuta, ovvero quando si assumono dosi di un PA a intervalli di tempo predefiniti e in

genere costanti

e. Adherence del pz: la compliance è l’aderenza del paziente alla terapia, ovvero fare le cose

per bene; non va confusa con il “confort” da parte del pz. Con questi sistemi migliora la

adherence perché migliora il confort

f. Economicità: riduco dosi e somministrazioni, spalmando così il maggiore costo delle FF

rispetto a quelle convenzionali

2. Ovviare a caratteristiche negative dell’API

Posso ad esempio, con modificazione della formulazione, aumentare la scarsa solubilità di una sostanza, che

la rende meno assorbibile.

3. Avere un’azione sito-specifica

Ogni sostanza attiva ha una sua finestra di assorbimento: è un tratto del tubo gastroenterico nel quale viene

assorbita più facilmente, maggiormente e più rapidamente. Se si usa una FF convenzionale, ad esempio una

cpr, che mi libera il F nello stomaco e lo diluisce nell’acido, poi lo travasa nell’intestino e lo diluisce lungo

tutto l’intestino, si avrà nel lume intestinale una concentrazione bassa e un assorbimento minore. Se invece

non si fa sciogliere la FF nello stomaco e la si porta nell’intestino, dove si scioglie tutto ma rimane concentrato

in una certa zona che si muove lungo il tubo gastroenterico compatto, come fosse un corpo unico, arriva nella

zona di assorbimento concentrato e avremo un gradiente di concentrazione più alto, un assorbimento

maggiore e un’azione maggiore. Bisogna fare in modo che il F arrivi nella maggior concentrazione possibile

nella finestra di assorbimento. Avere un’azione sito-specifica può anche voler dire avere assorbimento sito-

specifico.

Inoltre si può fare una terapia in un particolare distretto dell’intestino; un esempio è il caso delle infezioni di

Helycobacter che riguardano soprattutto lo stomaco: posso usare FF che fanno sì che il F rimanga nello



stomaco, anche in seguito al suo svuotamento uso sistemi bloccanti, che non passano all’intestino, ma

rimangono nello stomaco dove continuano a liberare il F.

Curve di concentrazione plasmatica nel tempo

Con una FF convenzionale assunta per via orale, la concentrazione plasmatica parte da 0 e aumenta, fino a

raggiungere una concentrazione massima. A volte può superare la minima concentrazione tossica, ma in

genere si fa in modo che la concentrazione rimanga nella finestra terapeutica. Questo però non possono

controllarlo. 2

Nelle terapie a dosaggi ripetuti, il profilo di concentrazione plasmatica è il seguente:

Alla prima dose è possibile che non si raggiunga la finestra terapeutica, ma comunque si innalza la

concentrazione plasmatica ad un certo livello; ad un tempo noto viene assunta la seconda dose e la quantità

di sostanza residua nell’organismo si somma alla nuova dose che è stata assunta così si raggiunge l’intervallo

terapeutico. La terza dose porta ad un ulteriore innalzamento della concentrazione, ma in genere dopo la



terza/quarta dose le curve proseguono con lo stesso profilo e con gli stessi valori massimo e minimo ci

vuole un certo tempo prima che la concentrazione non cada mai sotto la concentrazione minima efficace.

Studiando bene le dosi da somministrare e gli intervalli di tempo tra le somministrazioni, si riesce a rimanere

all’interno della finestra terapeutica, con delle fluttuazioni però, tra un valore massimo e uno minimo: l’ideale

sarebbe avere però una concentrazione costante.

Ad esempio, gli antibiotici vanno presi ad orari costanti per questo: prendendo l’antibiotico ad intervalli di

tempo non costanti, la concentrazione plasmatica si abbassa e la dose successiva può non permettere di

arrivare all’interno della finestra terapeutica.

Nelle FF a rilascio modificato le quantità rilasciate sono costanti nel tempo e in breve tempo la concentrazione

plasmatica entra nella finestra terapeutica e si mantiene costante senza fluttuazione per un certo tempo.

Nelle forme rilascio dilazionato per un certo tempo non ho rilascio di F, ma poi avrò rilascio in modo più o

meno graduale. Al tempo 0 la concentrazione plasmatica è zero e rimane tale fino a quando il sistema non

comincia a rilasciare, a quel punto la concentrazione sale e raggiunge un valore di picco, per poi scendere:

questo se è un sistema dilazionato puro, se contiene la stessa dose che contiene il sistema convenzionale. In

3

alternativa si può avere un rilascio dilazionato, dove si raggiunge una concentrazione attiva e questo valore

può essere protratto.

Fattori che influenzano le performance dei DDS

Tutto questo vale anche per le FF convenzionali anche se queste non controllano la quantità e la velocità con

cui l’attivo viene reso disponibile per l’assorbimento, mentre i sistemi terapeutici si. I fattori hanno un

impatto maggiore sui sistemi terapeutici rispetto alle forme convenzionali. Questi fattori nelle FF

convenzionali modificano l’attività della sostanza, mentre nei DDS le performance di rilascio. I fattori sono:

 Fisiologici

o Generali

o Soggettivi

 Via di somministrazione

 Farmacocinetica

 Chimico-fisici, in relazione al comportamento del PA

o Nel sistema terapeutico

o Nell’organismo

 Farmaceutici

1. Fattori fisiologici

Possono essere condizioni generali fisio-patologiche, modalità di vita (attività lavorativa, ospedalizzazione,

fumo, alcolici…).

Via di somministrazione

Via orale

o

Una delle vie più usata è quella orale e gastrointestinale; è anche la via preferita per la somministrazione di

sistemi terapeutici. È tuttavia una via che pone dei problemi dal punto di vista formulativo, correlati a:

 Età

Ad esempio con l’età le dimensioni dei villi si riducono, oppure sono stati completamente aboliti, in funzione

di quello che è lo stile di vita del soggetto, patologie; si ha così meno assorbimento e azione terapeutica. Col

tempo inoltre si modifica il patrimonio enzimatico delle cellule dell’intestino; anche cicatrici che derivano da

ulcerazioni gastriche modificano l’assorbimento.

 Tempo di svuotamento gastrico

Il tempo medio per cui una sostanza rimane nello stomaco è circa 2 ore; passa poi all’intestino, dove rimane

per 3 ore nel duodeno, 6 ore nell’ileo e poi circa 20 ore nel colon. Quindi in circa 30 ore ciò che è stato ingerito

arriva al retto. Quindi se si vuole studiare un sistema terapeutico che funzioni per la via orale bisogna basarsi

su questi tempi.

 Tempo di transito intestinale 4

 pH gastrointestinale

 Stato patologico: alcune patologie creano delle diversità nei diversi utilizzatori, come il morbo di

Chron e la colite ulcerosa (colpiscono il tratto medio-inferiore dell’intestino)

 Flusso sanguigno nel GI: nella fase di digestione c’è un maggiore afflusso di sangue nell’intestino

 Contenuto gastrointestinale: altri farmaci, cibi, fluidi e altro

 Metabolismo pre-sistemico da parte di enzimi luminali, gastrici, batterici (microflora gastrica e

intestinale) ed epatici

Via percutanea

o

È una delle vie che viene utilizzata nella composizione di sistemi terapeutici. Anche questa vi non è semplice;

l’assorbimento e l’azione della sostanza è influenzata da:

 Età: con l’invecchiamento la pelle è meno idratata

 Sesso: le donne hanno cute meno spessa degli uomini

 Etnia: i soggetti di origine semitica hanno una cute meno resistente dei soggetti di colore

 Dimensioni dell’area di applicazione: maggiore è la superficie di applicazione, maggiore è l’area di

assorbimento

 Regione anatomica di applicazione: lo strato corneo ostacola il passaggio delle sostanze; è uno strato

di cellule morte non collegate tra loro, quindi le sostanze passano tra una cellula e l’altra e penetrano

verso il derma. Tuttavia sono cellule molto compatte e questo percorso è abbastanza difficile. Al di

sotto invece ci sono cellule vive, che devono essere attraversate dalla sostanza per arrivare ai vasi

sottostanti. Le sostanze assorbite che superano lo strato corneo hanno due alternative: passano

attraverso le cellule o attorno ad esse. Nel primo caso (via paracellulare) devono passare il doppio

strato lipidico e devono avere caratteristiche consone (devono essere nella forma indissociata,

devono essere piccole); nel secondo caso (via pericellulare) tra le cellule viventi ci sono delle giunzioni

strette, speso fatte di macromolecole, quindi anche questa è ardua (meno e più breve della prima

però). A seconda dell’età, etnia, genere, la resistenza al passaggio attraverso questi strati può essere

diverso

 Stato di attività del pz

 Pre-trattamento della pelle

 Circolazione sanguigna

 Circolazione linfatica: questa e la precedente sono collegate alle condizioni del pz

 Annessi cutanei: i peli possono condizionare l’assorbimento. La via pilifera può essere anche una via

di assorbimento per certe sostanze. Al fondo dell’infundibolo del pelo ci sono delle cellule

germinative che scambiano spesso materiali con l’esterno. La quantità però che può essere assorbita

con un pelo è minima rispetto alle vie para/peli cellulare, perché i peli sono pochi. Tuttavia la parte

esterna del pelo, schiacciata dal cerotto, riduce in modo drastico l’assorbimento. Una buona zona di

applicazione è la parte interna dell’avambraccio (nel genere femminile) oppure la parte superiore del

dorso.

Applicazione locale ad organo/tessuto

o

Sono la via ottica, nasale e polmonare. Bisogna però tener conto di:

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- Accessibilità: ad esempio ai polmoni si riesce a fare arrivare pochissima sostanza; cambia a seconda

dei soggetti e dei momenti

- Sensibilità: si può avere dolore, fastidio, irritazione, rigetto …

- Dimensioni

- Permeabilità: diversa da soggetto a soggetto e da organo a organo. Ad esempio nell’apparato

respiratorio la permeabilità a livello della trachea è nettamente inferiore a quella negli alveoli

Via parenterale

o

Valgono considerazioni già fatte per le altre vie:

- Sede di applicazione: ad esempio la penicillina viene iniettata come sospensione nel gluteo e si

osserva la formazione di uno “gnocco”; sarebbe meglio fare l’iniezione al mattino in modo che

durante la mattinata muovendo il gluteo il F venga rilasciato dalla sospensione e si migliori

l’assorbimento, così lo gnocco passa più velocemente. Se facessi l’iniezione nella spalla, muovendola

poco lo gnocco passerebbe lentamente

- Flusso sanguigno

- Drenaggio linfatico

- Stato di attività del pz

- Sensibilità (dolore,…)

Caratteristiche farmacocinetiche

Per quanto riguarda i fattori collegati alle caratteristiche farmacocinetiche:

Assorbimento

o

È uno dei fattori principali. La velocità di assorbimento deve essere maggiore di quella di rilascio dal DDS. Lo

step limitante è rappresentato dalla velocità di rilascio: se il sistema non mi rilascia la sostanza in modo

controllato, con una velocità inferiore a quella di assorbimento allora è la velocità di assorbimento lo step

limitante. Inoltre la velocità di assorbimento deve essere costante e non ci deve essere degradazione o

saturazione dei sistemi attivi di permeazione se la sostanza viene assorbita tramite trasporto attivo. La

saturazione di questi sistemi si può avere anche in presenza di alcune patologie, in cui vengono prodotti

meno carrier.

Distribuzione

o

Ha influenza sule performance dei sistemi a rilascio modificato, perché la distribuzione segue l’assorbimento.

Sull’assorbimento e sulla distribuzione non possiamo andare ad agire, come sul metabolismo; possiamo però

introdurre nell’organismo sostanze con problemi di assorbimento, di metabolismo, e possiamo formularle

con eccipienti che fan si che anche gli step di distribuzione e metabolismo vengano modificati, ad esempio



con prodrug polimeriche o PEGilazione con la PEGilazione si ha un impedimento sterico che permette la

permanenza nel torrente circolatorio di molecole che non vengono attaccate dalle proteine del sangue

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Ritmo circadiano

Altro fattore fisiologico è il ritmo circadiano. È la variazione dei processi biologici nell’avvicendarsi di giorno

e notte. Ad esempio nel primo pomeriggio si ha il massimo della T corporea, verso le 10 c’è la massima

capacità di attenzione, alle 21 il sistema immunitario è alla sua massima efficienza. Tutto questo ha effetti

sull’efficacia della sostanza terapeutica.

Il ritmo circadiano può avere influenza sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di alcune sostanze; ha

anche influenza su alcuni sintomi e manifestazioni collegati ad alcune patologie. Ad esempio tra la

mezzanotte e le 3 si manifestano spesso eccessi di asma bronchiale; nelle prime ore del mattino (tra le 3 e le

6) si ha più facilmente infarto miocardico; al mattino presto chi soffre di ulcera sente più dolore; l’epistassi

avviene generalmente nelle prime ore di buio (tra le 9 e mezzanotte).

Queste patologie possono essere meglio controllate usando un DDS che permettano di rilasciare il PA in

determinate ore del giorno o della notte. Ad esempio l’ipertensione è meglio controllata con un sistema

terapeutico che applicato la sera rilasci il PA al mattino, prima che il soggetto si alzi, così quando si alza ha già

la sostanza in circolo e può svolgere le attività senza avere dei picchi di pressione che si hanno con una

normale terapia (cpr al mattino).

2. Fattori chimico-fisici legati al PA

In relazione al suo comportamento nell’organismo:

Durata d’azione

o

Questo ci indirizza verso una forma convenzionale o una FF avanzata se si vuole avere una migliore efficacia.

In genere per sostanze con emivita lunga (sostanze in genere poco solubili) è inutile costruire un DDS, poiché

è la bassa velocità di dissoluzione della sostanza che condiziona la biodisponibilità e l’assorbimento.

Analogamente, non servono DDS per sostanze con emivita brevissima: affinchè io possa avere un effetto

prolungato devo somministrare alte dosi di tale sostanza alla volta.

Le sostanze con emivita intermedia (tra le 2 e le 8 ore) si prestano bene alla composizione di un DDS.

Binding proteico

o

Parliamo del binding delle sostanze attive con le proteine del sangue, che possono alterare la farmacocinetica

della sostanza e poi la farmacodinamica della stessa. Possiamo fare PEGilazione o un sale particolare in modo

da modificare il binding.

Effetti collaterali

o

Gli effetti collaterali delle sostanze in se possono alterare le performance del DDS. Ad esempio possono dare

irritazione gastrica o