Sindrome da Immunodeficienza acquisita (AIDS)

Università degli studi dell'Insubria

Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)

Le sindromi da immunodeficienza, innanzitutto, possono essere divise in due grandi gruppi:

• Le sindromi da immunodeficienza primaria o congenita, ovvero quelle determinate geneticamente, quindi indotte da mutazioni di geni che codificano per prodotti importanti per la risposta immunitaria;
• Le sindromi da immunodeficienza secondaria o acquisita, che possono insorgere come complicanza di infezioni (es. AIDS), possono insorgere per malnutrizione, per invecchiamento o per effetti collaterali di trattamenti immunosoppressivi, radioterapie/chemioterapie per neoplasie maligne o malattie autoimmuni.

Immunodeficienze primarie

Per quanto riguarda le immunodeficienze primarie, esse comprendono un gruppo eterogeneo di malattie causate da alterazioni determinate dal punto di vista genotipico e coinvolte nei meccanismi di differenziamento e/o di funzione delle cellule del sistema immunitario. Possiamo avere delle mutazioni a livello di geni che codificano per prodotti importanti nella funzione di alcune cellule; ad esempio, ci sono delle sindromi associate al malfunzionamento dell'attività dei fagociti oppure delle mutazioni che portano a un deficit nel numero delle cellule del sistema immunitario, ovvero delle mutazioni che agiscono sulla maturazione e sul differenziamento.

In generale, la maggior parte delle immunodeficienze primarie si manifesta tra i 6 mesi e i 2 anni di vita: in quest’arco temporale i bambini sono maggiormente sensibili a diverse infezioni, e le mutazioni possono colpire l’immunità innata o l’immunità acquisita. Le immunodeficienze primarie o congenite sono rare e, in generale, l'ereditarietà è di tipo autosomico recessivo o recessivo legato al cromosoma X. Tra i pazienti con immunodeficienza autosomica recessiva, quindi vengono ereditati da entrambi i genitori due alleli mutati, vi è un rapporto di consanguineità (i due genitori sono consanguinei).

Ci sono delle patologie che fondamentalmente possono interessare sia l’immunità innata che l’immunità acquisita. Per quanto riguarda l’immunità innata, le immunodeficienze sono associate a difetti che riguardano cellule ad attività fagocitica oppure ad alterazioni a carico della funzionalità del sistema del complemento. Un deficit a livello dei fagociti può derivare sia da una riduzione del numero dei fagociti circolanti sia da una riduzione della funzione dell’attività fagocitica.

Nella riduzione del numero abbiamo come esempio la sindrome dell’agranulocitosi congenita: in questo caso, si ha un difetto nelle cellule staminali progenitrici che portano essenzialmente allo sviluppo della linea mieloide, e quindi si avrà una ridotta produzione di neutrofili. Invece, nella malattia granulomatosa cronica si ha il numero di neutrofili uguale senza un difetto genetico che interessa i progenitori staminali che portano al differenziamento dei neutrofili, ma abbiamo un difetto nei geni che sono importanti per l’attività battericida del fagocita: di conseguenza, abbiamo un difetto sul funzionamento del neutrofilo. In questo caso si ha una ridotta attività battericida dei neutrofili. In entrambi i casi queste malattie sono caratterizzate dalla maggiore suscettibilità a infezioni fungine e batteriche. Quindi, da una parte abbiamo pochi neutrofili e quindi poche cellule fagocitiche che portano a un’immunità innata molto deficitaria e dall’altra parte abbiamo più neutrofili ma che non sono in grado di uccidere bene i patogeni. Questi ultimi, di conseguenza, sono pazienti esposti continuamente a infezioni batteriche e fungine che non vengono debellate in maniera efficace.

Per quanto riguarda invece l’immunità acquisita, le malattie sono essenzialmente derivate da blocchi dello stadio di differenziamento dei linfociti e vengono classificate principalmente sulla componente cellulare coinvolta; quindi ci sono delle immunodeficienze a carico dei linfociti B o delle immunodeficienze a carico dei linfociti T o, nei casi più gravi, ci sono delle immunodeficienze a carico sia del comparto B che del comparto T.

In generale, i deficit a carico dell’immunità umorale, quindi degli anticorpi, sono i più frequenti e comprendono essenzialmente malattie che vanno dalla completa assenza dei linfociti B circolanti, di plasmacellule o di immunoglobuline, all’assenza selettiva di alcune classi di immunoglobuline (es. deficit da IgA; sono importanti nelle difese a livello mucosale, vengono trasportate nel lume dell’intestino e svolgono importanti funzioni in questo compartimento). Quindi, possiamo avere immunodeficienze più gravi associate a una completa mancanza di linfociti B, plasmacellule e anticorpi circolanti oppure immunodeficienze selettive in cui si ha essenzialmente un deficit di una determinata sottoclasse di immunoglobuline, caratterizzate da sintomatologie minori. I pazienti soggetti a questi tipi di immunodeficienze hanno infezioni ricorrenti da parte di batteri capsulati (stafilococchi, streptococchi e pneumococchi) perché la funzione opsonizzante degli anticorpi è fondamentale nella risposta immunitaria contro questi batteri che altrimenti non verrebbero eliminati da cellule fagocitiche.

Per quanto riguarda invece i deficit a carico dell’immunità cellulare, sono sicuramente deficit a carico dell’immunità T, quindi linfociti T. Un deficit a carico dei linfociti T non significa solamente un deficit a carico delle risposte di tipo cellulo-mediato, ma anche un deficit a carico delle risposte umorali, in quanto può coinvolgere anche i linfociti T, questi sono fondamentali per una completa attivazione dei linfociti B e quindi della presentazione di anticorpi specifici. Le alterazioni del sistema cellulo-mediato determinano una maggiore suscettibilità alle infezioni virali (i linfociti T CD8 sono fondamentali nella risposta antivirale), protozoarie e fungine. Un esempio è la Sindrome di DiGeorge (aplasia timica congenita) in cui vi è un totale o parziale assenza di linfociti T per una mancata maturazione delle cellule T dovuta ad una malformazione congenita a carico della struttura che embriologicamente origina il timo, le paratiroidi, l’arco aortico, le labbra e i padiglioni auricolari. È una malattia genetica recessiva causata dalla delezione del cromosoma 22. I pazienti manifestano ipoparatiroidismo, anomalie cardiovascolari, facies tipica. I difetti cardiaci sono la causa di morte comune. Se il neonato sopravvive, si manifesta un’aumentata suscettibilità alle infezioni opportunistiche.

Sicuramente, i casi più gravi sono associati a quelle che vengono chiamate immunodeficienze combinate gravi. Queste comprendono un gruppo eterogeneo di malattie che sono caratterizzate da un deficit numerico e/o funzionale sia di linfociti B che di linfociti T. Questo significa che tutta l’immunità cellulo-mediata e tutta l’immunità umorale sono altamente compromesse. Un esempio di queste immunodeficienze è la disgenesia reticolare, che presenta sia un ridotto numero di cellule della linea linfoide che mieloide a causa di un blocco di maturazione precoce dell’emopoiesi, quindi si ha un problema prima che le cellule staminali si possano essenzialmente differenziare in mieloidi e linfoidi. In questo caso abbiamo una mancata maturazione di cellule T, una mancata maturazione di cellule B, ma anche mancata maturazione di tutte le cellule mieloidi (DC, macrofagi, etc.). Un altro esempio di queste immunodeficienze è la sindrome del linfocita nudo o BLS (Bare Lymphocyte Syndrome), dovuta a un difetto genetico nel gene CIITA, che è l’attivatore che regola l’espressione delle molecole di classe II di superficie. In questo caso, si tratta di una forma rara di immunodeficienza congenita e ad ereditarietà di tipo autosomico recessivo, caratterizzata da una totale assenza di molecole MHC-II e da incapacità di presentare gli antigeni ai linfociti T che porta a una mancata attivazione dei linfociti T (non avremo la formazione del complesso trimolecolare necessario per l’attivazione dei linfociti T CD4). In generale, questi pazienti soffrono di ricorrenti infezioni batteriche, virali e fungine e muoiono nel primo anno di vita, e abbiamo una compromissione sia dell’immunità cellulare che dell’immunità umorale. Conseguentemente, alterazioni quantitative e qualitative dell’espressione delle molecole MHC sono associate a patologie autoimmuni, tumori ed immunodeficienze.

HIV e sistema immunitario

Cerchiamo di capire come questo tipo di infezione porta alla conclamazione dell’AIDS. Oggi, il goal della ricerca dell’HIV è lo sviluppo di un vaccino contro questo virus, come è stato sviluppato il vaccino contro il virus del vaiolo. Il grande limite dello sviluppo di questi vaccini è che il virus dell’HIV in primo luogo muta molto rapidamente, quindi i vaccini in questo senso risultano poco efficaci; sicuramente il problema fondamentale è dovuto al fatto che il virus HIV rimane latente nelle cellule del sistema immunitario e quindi risulta invisibile al sistema immunitario stesso. I principali serbatoi del virus HIV sono infatti le cellule T memoria (quiescenti, non attivate) e i macrofagi. Ci sono in realtà due grandi filoni di ricerca che “combattono” tra di loro, perché c’è chi sostiene che i serbatoi principali del virus siano i linfociti T memoria e c’è invece chi sostiene che i principali serbatoi del virus siano i monociti/macrofagi. La ricerca, da questo punto di vista, sta puntando molto proprio sul capire come combattere quella che viene chiamata la latenza del virus, quindi come rendere nuovamente visibile il virus al SI.

Nel 2012, in Italia, sono stati stimati circa 4000 casi di infezione da HIV con un’incidenza di 6,5 nuovi casi per 100.000 persone. A Milano e nell’hinterland milanese, sono registrati 3 casi di AIDS ogni 2 giorni. In generale, sono stati presi in carico dall’ASL 572 pazienti con età compresa tra i 16 e i 70 anni. Negli ultimi anni la trasmissione è unicamente per via sessuale, soprattutto nei paesi occidentali, non si hanno più infezioni da scambio di siringhe o da trasfusioni di sangue perché i controlli sono assolutamente più alti, ma l’infezione è al 80-90% trasmessa sessualmente. L’importanza di avere dei rapporti protetti dal punto di vista sessuale è fondamentale, anche perché i sieropositivi non tutti dicono o sanno di esserlo. I farmaci sono efficaci al 90% e la mortalità è ridotta all’1-2%, tuttavia i farmaci vanno presi quotidianamente. Le nuove infezioni non calano e si arriva alla diagnosi tardi, semplicemente perché non si ha la consapevolezza immediata di essere stati infettati e si arriva alla diagnosi solo quando compaiono i sintomi (febbre, stanchezza, ecc).

Sorveglianza delle infezioni da HIV

La sorveglianza del virus HIV permette di rilevare dei dati, relativi alla diffusione del virus, presi dalle ASL, le quali hanno a carico dei pazienti che per la prima volta si sottopongono a un test di positività del virus. Nel 2017, in Italia, i dati riferiti da questo sistema di sorveglianza indicano che abbiamo 3443 nuove infezioni da HIV, pari a 5,7 nuovi casi per 100.000 residenti, quindi un po’ ridotte rispetto al 2012. L’incidenza più elevata si ha in Lazio, in Liguria e in Toscana.

Le persone che hanno scoperto di essere HIV positive nel 2017 sono circa nel 76,2% maschi, l’età media è di 39 anni per i maschi e di 34 anni per le femmine. L’incidenza più alta è stata osservata tra i 25 e i 29 anni e, in generale, abbiamo 15,9 nuovi casi per 100.000 residenti. La maggioranza delle nuove diagnosi di infezione da HIV è attribuibile a rapporti sessuali non protetti, che costituiscono l’84,3% di tutte le segnalazioni. Non solo negli omosessuali perché gli eterosessuali rappresentano circa il 46% dei casi diagnosticati. Il 34,3% delle persone diagnosticate è di nazionalità straniera, principalmente provenienti dall’Africa.

Nel 2017, più della metà delle persone è stata diagnosticata quando la malattia era avanzata, perché di fatto non si ha la consapevolezza di essere sieropositivi e il test viene fatto quando è già troppo tardi, quindi quando la conta di linfociti è già molto bassa: nello specifico, il 55,8% con un numero di linfociti T CD4 inferiore a 350 cellule/μlitro e il 36,1% con un numero di linfociti T CD4 inferiore a 200 cellule/μlitro. In generale, il 32% delle persone con una nuova diagnosi di infezione da HIV ha eseguito il test per la presenza di sintomi che facevano sospettare un’infezione da HIV o l’AIDS, il 26,2% in seguito a un comportamento a rischio e il 14,6% in seguito a controlli di routine.

Sorveglianza dell'AIDS

La sorveglianza, in generale, riporta i dati delle persone con una nuova diagnosi di AIDS. Ad oggi sono stati segnalati 70.000 casi di AIDS e oltre 44.000 deceduti entro il 2015. Nel 2017 sono stati diagnosticati 690 nuovi casi di AIDS con un’incidenza di 1,1 nuovi casi per 100.000 residenti. L’incidenza di AIDS, e non quindi di infezione HIV, è in lieve costante diminuzione negli ultimi quattro anni, grazie anche alle malattie antiretrovirali che rallentano la conclamazione della malattia. Se prima si osservava che le persone morivano per complicanze indotte da infezioni (es. polmoniti), adesso invece la morte in seguito a contrazione di HIV è dovuta principalmente a tumori o a infezioni virali.

Nel mondo, il virus HIV ha infettato circa 50-60 milioni di persone con una mortalità pari a 34 milioni tra adulti e bambini (principalmente zona sub sahariana). Oggi circa 37 milioni di persone sono infette da HIV o ammalate di AIDS (essere sieropositivo non vuol dire avere l’AIDS, ma significa avere il virus, siccome l’HIV è un lentivirus a decorso lento e quindi la malattia ha una finestra temporale molto lunga). Di questi la metà sono donne e 3,3 milioni bambini di età inferiore ai 15 anni. Meno di un quarto, quindi circa 8 milioni, ha accesso ai farmaci salvavita; questo è vero soprattutto nei paesi del terzo mondo e porta a una continua diffusione del virus in queste zone, perché se non è tenuto sotto controllo si diffonde. È di circa 17 miliardi di dollari la cifra che viene annualmente investita nelle nazioni più povere, che sono le più colpite.

Storia dell'HIV

Il primo caso di AIDS è stato diagnosticato nel 1981 dal Centro di Controllo delle Malattie (CDC) di Atlanta che segnalò alcuni casi di una rara polmonite nei maschi omosessuali di Los Angeles. Queste polmoniti erano associate a una forte immunodepressione e si manifestavano prevalentemente in tutti quei soggetti che avevano subito delle trasfusioni di sangue (emofiliaci) oppure comportamenti sessuali a rischio (prevalentemente omosessuali maschi). In quel momento, data questa prima verifica, si era ipotizzata la presenza di un agente infettivo che poteva essere passato attraverso la trasfusione di sangue o attraverso rapporti sessuali non protetti, quindi trasmissibile.

Nel 1982, le autorità sanitarie americane coniarono il termine di AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) per questa nuova patologia.

Nel 1983, il gruppo di Luc Montagnier dell’Istituto Pasteur di Parigi identificò un retrovirus da un paziente che aveva una forte linfadenopatia e che poteva essere il responsabile dell’AIDS e che fu denominato LAV (Virus Associato a Linfoadenopatia).

La conferma che questo agente fosse direttamente legato allo sviluppo dell’AIDS avvenne nel 1984 dal gruppo Robert Gallo del National Cancer Institute di Bethesda, che isolò il virus dal sangue di alcuni malati di AIDS. Questo virus inizialmente venne denominato HTLV-III (Human T-Lymphocytotropic Virus di tipo 3), data la sua somiglianza con l’HTLV-I, un retrovirus responsabile di alcune forme di leucemia, isolato dallo stesso Gallo nel 1981. In seguito, il virus fu denominato HIV (Human Immunnodeficiency Virus).

Emersa una disputa internazionale tra Montagnier e Gallo sulla paternità della scoperta. Nonostante la comunità scientifica abbia riconosciuto che entrambi i ricercatori hanno equamente contribuito alla scoperta dell’HIV, nel 2008 allo studioso francese venne attribuito il Nobel per tale scoperta. La ricerca genetica indica che questo virus ha origine in Africa centro-occidentale nel corso del XX secolo. Si ipotizza che sia derivato da un virus di scimmia (SIV), che infetta prevalentemente i macachi, e HIV condivide con SIV circa il 98% del genoma. L’infezione da HIV prevale in Africa SubSahariana (da cui si pensa abbia origine), in Cina e in India. L’infezione si sta diffondendo più rapidamente in Europa Orientale ed in Asia, rispetto al resto del mondo.

Nel mondo: i dati sull’epidemia di HIV e AIDS, nel 2017, stimano che a fronte di 36,9 milioni di persone che vivono con il virus ci sono state 1,8 milioni di nuove diagnosi (1,6 milioni di adulti e 180.000 bambini con età inferiore ai 15 anni, probabilmente aventi madri sieropositive).

Accesso alle cure: nel 2017, 21,7 milioni di persone con l’HIV e circa l’80% delle donne in gravidanza ha avuto accesso alle terapie antiretrovirali per prevenire la trasmissione fetale del virus.

Decessi correlati all’Aids: il numero di decessi per anno continua a diminuire, principalmente per effetto delle terapie antiretrovirali combinate, passando da 1,9 milioni nel 2004 a 940.000 nel 2017. La riduzione della mortalità è in gran parte merito dei progressi medicinali.