Nicotina: effetti e struttura

La nicotina è una sostanza di origine naturale (Nicotiana Tabacuum), è un alcaloide, è il principio

attivo del fumo di tabacco ed ha una struttura molto semplice:

Causa una forma di dipendenza invasiva e drammatica perché associata alla pianta di tabacco vi

sono diverse patologie polmonari che possono sfociare nel tumore.

Nella società si usa distinguere le droghe in leggere e pesanti, la nicotina è una droga leggera, nel

senso che è legale, che non ha la caratteristica di far diventare i soggetti che la usano dei rapinatori

o farli dormire per strada e così via. Questa distinzione viene fatta semplicemente per fare delle

classificazioni dal punto di vista della società, ma la gravità della tossicodipendenza indotta da una

sostanza si misura in funzione del numero di morti provocati dalla sostanza stessa; nel caso della

nicotina, il numero di morti a causa del cancro al polmone sono innumerevoli e altrettanto sono i

costi sanitari. Inoltre, nonostante la consapevolezza dei rischi tossici indesiderati associati all’uso

della sostanza, la forma di dipendenza indotta dalla sostanza sostiene l’uso della droga.

La nicotina interferisce direttamente sul sistema colinergico, l’acetilcollina è il NT di tale sistema

(primo NT scoperto che ha portato a capire il fenomeno della neurotrasmissione). L’acetilcolina ha

struttura:

È un estere, un acetato di colina. La sua sintesi avviene tramite l’enzima colin-acetiltransferasi che

catalizza l’esterificazione tra acetil-CoA e colina (che deriva dalla fosfatidilcolina). Il fattore

limitante la disposizione di questo NT non sta nei precursori ma nella disponibilità e funzionalità

dell’enzima di biosintesi. L’enzima di degradazione invece è l’AchE (acetilcolinaesterasi).

I due enzimi, di sintesi e degradazione, sono ubiquitari, addirittura AchE sono presenti anche in siti

dove non c’è Ach, questo significa che possono agire su diversi substrati; inoltre noi per marcare

una sinapsi colinergica utilizzeremo un anticorpo per la colina-acetiltransferasi (AchA) che è

l’enzima critico per il riconoscimento del fenotipo di quel neurone (colinergico o meno).

Dal punto di vista del SNP, il sistema colinergico è presente negli elementi pre-gangliari

(ortosimpatico) e post-gangliare (parasimpatico), questo vuol dire che tutti gli organi effettori che

sono coinvolti nel sistema parasimpatico possiedono una mediazione da parte del sistema

colinergico: cellule effettrici, ghiandolari, pacemaker, cellule muscolari lisce. Quindi i farmaci

colinergici che agiscono sul SNP con mediazione colinergica, possono influenzare funzioni come la

secrezione, la funzione cardiaca e quindi controllarne la frequenza e il tono muscolare della

muscolatura liscia. Infatti uno degli effetti della nicotina è quello di determinare vasocostrizione.

Il sistema colinergico, e quindi la nicotina, a livello post-gangliare ha la capacità di stimolare la

midollare del surrene e questo si traduce nella capacità di aumentare ad esempio la glicemia perché

aumenta il metabolismo.

La classica innervazione colinergica è quella della placca motrice, quindi dei motoneuroni (sinapsi

neuromuscolari). L’Ach viene rilasciata e va ad agire nei recettori nicotinici.

A livello del SNC, il sistema colinergico è importante ad esempio per garantire lo stato di

attenzione/allerta (nel senso di riuscire a filtrare i segnali significativi dal punto di vista

emotivo/motivazionale, non nel senso di essere in pericolo) perché si trova su tutto il mantello

corticale. Dal punto di vista anatomico il sistema colinergico si organizza in gruppi di neuroni

denominati Ch1-Ch4, Ch5, Ch6, Ch7, Ch8 da uno studioso che individuò nei diversi corpi cellulari

dei gruppi distribuiti in un cosiddetto sistema che si estende dal sistema basale colinergico del

cervello anteriore. Dal punto di vista istologico si vede un sistema disposto in colonna, una

successione indifferenziata che proietta in diverse strutture. Anatomicamente Ch1-Ch4

comprendono il setto mediale, la banda di Broca, il necleo di Meynert. Questi nuclei del sistema

basale colinergico del cervello anteriore sono responsabili della innervazione di tutta la corteccia

(frontale, parietale, visiva, olfattiva, ecc.). Altri gruppi importanti, anche per la capacità della

nicotina di dare dipendenza, sono i Ch5 e Ch6 che comprendono il nucleo peduncolo pontino del

tegmento e il nucleo latero-dorsale del tegmento; ricevono afferenze viscerali dal midollo allungato,

dal bulbo. La possibilità che stimoli periferici sensoriali attivino questi nuclei è molto importante,

perché questi nuclei proiettano al talamo (stazione talamo-corticale) e al Ch4, quindi il sistema

colinergico è organizzato per controllare le proiezioni corticali attraverso afferenze dirette (Ch1-

Ch4) e indirette (Ch5-Ch6).

Un aspetto importante di Ch1-Ch4 è legato alle proiezioni nel setto mediale che è il sito anatomico

responsabile delle proiezioni setto-ippocampali che sono di natura colinergica e infatti, un deficit

colinergico si traduce in forme di demenza e di amnesia proprio perché l’ippocampo è sede della

memoria a lungo termine e di processi cognitivi. Fin qui abbiamo parlato di gruppi di neuroni detti

“di trasmissione”. Ci sono però anche dei gruppi di neuroni che non proiettano ad altre zone, il

corpo cellulare e gli assoni stanno dentro lo stesso nucleo anatomico, si parla perciò di interneuroni.

Il sistema colinergico è anche importante nel controllo del movimento, tanto è vero che uno dei

primi farmaci studiato e usato per il Parkinson era un farmaco anticolinergico di origine naturale. Il

sistema colinergico è importante nel circuito dei gangli della base che viene compromesso in virtù

della mancanza di DA nella sostanza nera che quindi non viene rilasciata a livello del corpo striato.

Nel corpo striato ci sono innervazioni del sistema gabaergico, associato a fibre colinergiche che

quando manca DA sono iperattive e causano sintomi parkinsoniani (rigidità, bradicinesia, aumento

del tono muscolare).

Ricapitolando il sistema colinergico, vista la sua distribuzione anatomica, è importante per:

Attenzione

- Memoria

- Movimento

- Stato affettivo-motivazionale

-

I nuclei Ch1-Ch4 non sono nel cervelletto, ma nella porzione anteriore basale del cervello e questi

corpi cellulari comprendono le strutture anatomiche come il setto mediale, la banda di Broca, il

nucleo di Meynert, ecc. che proiettano alle cortecce e poi delle strutture (Ch5-Ch6) che proiettano

in altre zone, come il talamo, infine gli interneuroni del nucleo caudale (che sarebbe lo striato).

Un modo per riconoscere a priori gli effetti di una sostanza è sapere dove sono i suoi recettori.

Una certa funzione è mediata da uno o più NT particolari, tuttavia si ha interazione anche con altre

vie di trasmissione perché il cervello funziona in modo integrato, non a compartimenti stagni. Ad

esempio il sistema colinergico è critico per quanto riguarda i processi mnemonici e cognitivi, anche

la DA influenza tali processi, ma una lesione dopaminergica non induce deficit cognitivi, mentre

una lesione colinergica sì. Quindi noi diciamo che una certa funzione è mediata da un NT in

particolare o più NT particolari, ma tale funzione passa attraverso l’interazione di altri NT meno

critici per quella funzione.

Dimostrazione che il sistema colinergico è importante dal punto di vista degli stimoli motivazionali,

ci sono due esperimenti. Il sistema colinergico ci permette di filtrare da una situazione che ci

presenta degli stimoli, escludendo quelli senza rilevanza. È possibile studiare l’attività elettrica

collegata all’attivazione o meno del sistema colinergico per i gruppi di nuclei Ch1-Ch4 ad esempio

in un Macaco. Al Macaco viene dato un succo di frutta con un buon sapore, questo è uno stimolo

positivo per lui; l’animale si trova davanti a uno schermo dove ci sono dei segnali, quando tali

segnali sono nella posizione corretta, l’animale muove un joystick per rispondere, perché quei

segnali hanno una valenza motivazionale per lui che vuole ricevere il succo di frutta (premio).

Siccome la componente motoria (muovere il joystick) può interferire nell’esperimento, perché il

sistema colinergico è impegnato anche nel controllo del movimento, l’esperimento viene condotto

insegnando all’animale che per rispondere deve stare fermo e quindi non muovere il joystick per

ricevere il premio. Ci sono due fasi: nel primo caso c’è il “go”, cioè l’animale deve muoversi per

rispondere; nel secondo caso abbiamo il “no go”, cioè l’animale per ricevere il premio non si deve

muovere. In entrambi i casi c’è una risposta da parte dei neuroni colinergici. Grazie a questi

esperimenti è stato possibile dimostrare che i neuroni colinergici scaricano e sono importanti nel

mediare il riconoscimento della localizzazione del secondo stimolo (nella posizione corretta) per

ricevere il premio e l’animale è in grado di imparare a rispondere correttamente (cioè a non

muoversi) e nonostante ciò permane la risposta colinergica. Questo significa che esiste una

separazione fra le due componenti, motoria e attenzionale.

(Slide 9) In un altro esperimento viene posta una fibra da dialisi nella corteccia, è un esperimento di

micro dialisi, che illustra come la componente attenzionale può essere dissociata dalla componente

motivazionale.

Agli animali viene presentato uno stimolo neutro che diventa uno stimolo secondario, cioè uno

stimolo che acquisisce una valenza.

Ci sono tre gruppi di animali:

Novel stimuli (nuovo stimolo)

1. Habituation (abituati)

2. Conditioned fear (paura condizionata)

3.

Tutti e tre i gruppi vengono spostati dalla gabbia al box di esperimento e subiscono un training di

nove giorni, il nono giorno viene effettuato l’esperimento di micro dialisi.

Viene misurato il rilascio di Ach nella corteccia frontale: gli animali vengono spostati nel nuovo

ambiente (box) che per gli animali è uno stimolo nuovo a cui prestano attenzione, per cui rilasciano

acetilcolina, il NT poi torna allo stato basale. Questo succede per tutti e tre i gruppi.

Nel training del primo gruppo gli animali vengono semplicemente presi dalla loro gabbia e messi

nel box, non succede nient’altro. Il giorno dell’esperimento all’improvviso compare lo stimolo

tono/luce ( una sirena) che è nuovo e quindi viene rilasciata nuovamente l’Ach. Quindi abbiamo due

picchi di NT: quello dello spostamento nel box e quello del nuovo stimolo.

A quelli del secondo gruppo invece, lo stimolo della sirena è stato presentato durante tutto il

training, per cui durante l’esperimento di micr