Neuroscienze cognitive in ambito clinico

Maturazione cerebrale e plasticità

Durante lo sviluppo neurale le cellule germinative (neuroblasti) possono diventare qualsiasi tipo di neurone: essi migrano e si differenziano in base a fattori genetici (fattori di trascrizione che guidano l'espressione genica e determinano la destinazione verso uno strato corticale) e fattori ambientali (inducono la forma e dimensione dei prolungamenti). La maggior parte dei neuroni neocorticali si forma entro il quinto mese di gestazione.

Struttura citoarchitettonica delle aree corticali

La struttura citoarchitettonica delle aree corticali è determinata in due modi:

• Le cellule sottoplacca attirano gruppi di assoni talamici = ipotesi chemioaffinità: affinità tra marcatori della crescita neuronale espressi dai prolungamenti in crescita e marcatori di organi bersaglio.
• Quando gli assoni talamici invadono la corteccia, la loro attività determina la struttura e le connessioni finali delle diverse aree e inizia il modellamento esperienza-dipendente = maturazione esperienza-dipendente di circuiti e connessioni: le connessioni specifiche tra neuroni favoriscono la sopravvivenza dei neuroni presinaptici; i postsinaptici producono fattori neurotrofici (NGF) che attraverso trasporto retrogrado stimolano sintesi proteica impedendo l'apoptosi (morte programmata), poiché segnalano il collegamento come funzionale. Esiste una selezione progressiva delle sinapsi → riorganizzazione attività-dipendente.

Fattori neurobiologici locali + esperienza

Teoria di Hebb

Un segnale neuronale rafforza la sinapsi tra neurone che ha generato la scarica e quello postsinaptico (> produzione di recettori): questo si realizza soprattutto quando neurone presinaptico e postsinaptico sono attivati contemporaneamente. Le sinapsi non rinforzate sono gradualmente eliminate; questo principio di plasticità sinaptica attività-dipendente inizia in fase prenatale con scariche spontanee sincrone di cellule contigue. Nella fase postnatale l'esperienza assume un ruolo fondamentale durante i periodi critici, in cui la plasticità è massima.

La plasticità indotta dall'esperienza richiede partecipazione attiva e attenzione, quindi i sistemi attivatori diffusi noradrenergici (locus coeruleus) e colinergici (proencefalo basale) hanno un ruolo.

Meccanismi di plasticità

L'azione del glutammato sui recettori NMDA favorisce il potenziamento sinaptico:

• Il recettore NMDA favorisce ingresso di Ca quando il neurone postsinaptico è già attivato dal recettore AMPA (ruolo attivazione sincrona pre e postsinaptica).
• L'ingresso di Ca (trofico=mediatore di produzione di proteine) favorisce l'espressione di ulteriori recettori AMPA, un meccanismo di potenziamento a lungo termine, seguito da formazione di nuovi contatti sinaptici.

Quando lo stato di attivazione del neurone postsinaptico è scarso (attivazione asincrona) i recettori NMDA si attivano meno → depressione a lungo termine (diminuzione espressione recettori AMPA). La riduzione e cessazione di questi meccanismi, insieme alla formazione di attività inibitorie GABA-ergiche potrebbero essere responsabili della fine dei periodi critici di sviluppo; in seguito si ottiene solo un modellamento.

Plasticità nei periodi critici

La plasticità nei periodi critici è sostenuta dalla motilità e sviluppo dendritico, ridotti alla fine di essi: es durante la deprivazione nei periodi critici aumenta la motilità delle spine che incrementano le loro connessioni con l'occhio rimasto aperto rispetto a quello deprivato → gli effetti della deprivazione si determinano anche avanti nello sviluppo, negli strati corticali successivi al IV.

Apertura e chiusura dei periodi critici

Apertura periodi critici

• Comparsa di circuiti eccitatori\inibitori con maturazione di sinapsi in grado di modulare la regolazione della crescita neuronale.

Chiusura periodi critici

• Sviluppo mielina: barriera per lo sviluppo di spine dendritiche.
• Sviluppo di recettori per proteine mieliniche NoGo: inibitori della crescita neuronale.
• Barriera di glicosaminoglicani attorno ai neuroni: sostanze chimiche che bloccano le sinapsi.

Vantaggi chiusura periodi critici

• Vantaggio della plasticità per lo sviluppo.
• Vantaggio nella stabilità: con il passare dell'età la plasticità modifica un assetto di base che rimane più stabile.

Possibile riapertura periodi critici

L'esposizione ad alcune abilità nel corso dello sviluppo facilita il ri-apprendimento in momenti successivi: nella riabilitazione è importante la gradualità dell'intervento; esso deve essere ecologico; le esperienze pregresse facilitano la plasticità cerebrale successiva. Inoltre, training riabilitativi possono migliorare condizioni patologiche instaurate entro l'adolescenza; nell'adulto la partecipazione attiva ad un compito può favorire modificazioni.

Plasticità cerebrale nel corso della vita

Vi è un'interazione tra patrimonio genetico e plasticità: alcuni geni subiscono cambiamenti correlati a grossi cambiamenti evolutivi; la migrazione neuronale, la differenziazione, la sinaptogenesi e i periodi critici sono codificati su base genetica. La plasticità è importante durante tutta la vita per adattare il cervello alle situazioni esperienziali della vita quotidiana: es riorganizzazione mappe sensoriali S1 in seguito ad amputazione dito o stimolazione prolungata.

Sviluppo corteccia

• Prima della nascita: neurogenesi.
• Dopo la nascita: cessazione neurogenesi tranne nell'ippocampo e nel bulbo olfattivo, il volume della corteccia aumenta per la creazione di nuove sinapsi → grosso sviluppo 0-2 anni, poi aumenta di volume fino alla prima infanzia e rallenta quasi linearmente per tutta la vita. Crescita precoce nelle aree motorie e sensoriali primarie, crescita tardiva in aree complesse.

Enriched Enviroment (EE): es giochi, attività fisica, novità, interazioni sociali = cambiamenti funzionali e strutturali in aree sensoriali e motorie come risultato esperienza.

Sviluppo sostanza bianca

Crescita (quantitativa) lineare e progressiva fino all'adolescenza (soprattutto in aree di controllo cognitivo): mielinizzazione = meccanismo di plasticità, studiato con Fractional anisotropy (tecnica fMRI che registra l'aumento del diametro della mielina e la modificazione della geometria e complessità vie di connessione). La riorganizzazione interessa cervelli esperti: es tassisti londinesi con > vol ippocampo dx; sportivi con mappe motorie > per parte del corpo utilizzata; musicisti.

L'acquisizione di un'abilità è associata alla riorganizzazione della corteccia di rappresentazione della funzione allenata, questo processo di apprendimento motorio implica:

• Smascheramento sinapsi pre-esistenti latenti (modificazioni immediate).
• Stabilizzazione connessioni, consolidamento meccanismi sinaptici (modificazioni a lungo termine).

Meccanismi di plasticità in giovani e anziani

Nei giovani il miglioramento dipende da riorganizzazione sinaptica, ma nell'adulto-anziano nel quale c'è una deplezione neuronale e meno meccanismi plastici, si ipotizza agiscano meccanismi diversi: tramite alcuni studi su apprendimento percettivo visivo si nota che il livello di apprendimento è simile (curva di apprendimento comparabile), ma il meccanismo neurale è diverso = misurando la sostanza bianca\segnale di conduzione si osserva un aumento di segnale in aree visive secondarie solo per il quadrante allenato, mentre nei giovani c'è una variazione di V1.

Plasticità da lesione-periferica-centrale

La corteccia e il midollo spinale sono estremamente plastici: dal punto di vista sensoriale c'è un'adeafferentazione causa da lesione periferica o a ms, quindi l'area solitamente ricevente input si riorganizza, rispondendo ad altri segnali provenienti da altre parti del corpo. Possono nascere nuove connessioni, si possono attivare circuiti silenti. Le forme di plasticità avvengono anche nel ms, quindi il sistema nervoso è plastico sia a livello centrale che periferico.

Riparazione e ricambio nel SNC

Secondo la teoria di Cajal non ci sarebbe possibilità di rigenerazione ("tutto può morire, nulla si può rigenerare"), ma al giorno d'oggi sappiamo che esiste una minima rigenerazione, una possibilità di neurogenesi e di riparazione.

Lesione terminale nervoso

L'assotomia produce la morte progressiva del terminale periferico dell'assone danneggiato, infatti viene separato dal corpo cellulare = degenerazione walleriana (degenerazione terminale periferico assone). Si pensava fosse dovuto alla mancanza di sostanze proteiche contenute nel corpo cellulare, ma se si aumenta la quantità di alcune proteine (WDSL) nell'assone, c'è una degenerazione più lenta, quindi ci sono dei meccanismi biochimici che regolano attivamente la degenerazione assonale. La degenerazione di mielina segue quella dell'assone. Studiando questa proteina si potrebbero elaborare strategie protettive per gravi malattie degenerative (SLA, Parkinson, Alzheimer): nella SLA si osserva una degenerazione neuronale spinale progressiva, ovvero i neuroni che collegano il cervello ai muscoli; induce l'incapacità di controllare i muscoli periferici, anche quelli respiratori.

In seguito a lesione soffre anche la parte prossimale del neurone, alimentata dalle proteine del citoplasma, si verifica quindi l'apoptosi (degenerazione), o avviene la cromatolisi (modificazione corpo cellulare), a causa della mancanza di segnali trofici dai neuroni target. Si verifica un danno a cascata retrograda: degenerazione neuroni pre\postsinaptici (degenerazione transneuronale retrograda e anterograda) → neuroni presinaptici ritirano le connessioni sinaptiche che vengono sostituite da prolungamenti di cellule gliali (svantaggio per riparazione lesioni perché rende sinapsi non funzionanti) → danni alle cellule gliali circostanti provocano frammentazione mielina.

Il SNC e SNP riparano i danni in modo differente

Riparazione spontanea SNP

In seguito alla lesione periferica, le cellule del sistema immunitario rimuovono i frammenti di mielina e si riforma la guaina mielinica, fondamentale per la riparazione. Le cellule di Schwann (producono mielina nel SNP) producono sostanze trofiche che favoriscono la ricrescita del neurone → si riformano nervo e terminali sinaptici funzionali a livello di giunzione neuromuscolare, ghiandole, vasi etc. Es: la lesione drammatica del 7° nervo cranico è caratterizzata da un buon recupero; traumi arti superiori. A volte la rigenerazione neuronale (ricrescita di fibre danneggiate) avviene in modo anomalo e aberrante, con una re-innervazione anomala di muscoli sbagliati.

Riparazione spontanea SNC

Frammenti di mielina danneggiata sono rimossi lentamente e ostacolano la riparazione, la ricrescita di un nervo leso non avviene nel SNC o se lo fa avviene in modo limitato. Si innescano fenomeni cicatriziali con crescita di cellule gliali che ostacolano ulteriormente la riparazione.

Fattori che impediscono la rigenerazione

• Estrinseci: la mielina del SNC rallenta la crescita delle fibre nervose a causa di proteine no-go; i processi riparativi cicatriziali che si generano nel SNC ostacolano la ricrescita con meccanismi meccanici e biochimici.
• Intrinseci: cellule centrali non rispondono in modo completo neanche in presenza di fattori trofici introdotti da esterno, a causa di geni che bloccano la risposta ai fattori trofici. Le cellule del SNC esprimono di meno i geni legati alla produzione di proteine associate all’accrescimento, sono quindi meno predisposte a crescere, anche se immesse in ambiente favorevole. La proteina prodotta dagli oligodendrociti (produzione di mielina in SNC) No-Go è coinvolta proprio nell'inibizione della crescita, ma non è presente nel SNP.
• Ambientali

Plasticità locale

Si può avere una plasticità a livello lesionale, per es dopo una lesione midollare può esserci un certo grado di recupero grazie ai meccanismi di compensazione; su questo principio si fonda la riabilitazione motoria, in quanto si deve guidare un recupero motorio graduale ma locale e specifico, non serve riacquisire l'abilità motoria generale.

Neurogenesi

Molto limitata nel cervello adulto, tranne nell'ippocampo e nel bulbo olfattivo (rigenerazione in calo con invecchiamento), grazie alla proliferazione a partire dalle cellule staminali, che si dividono e si differenziano, ed entrano a far parte di specifici circuiti funzionali.

Effetto inibitorio fattori ambientali su neurogenesi ippocampale: isolamento sociale, stress cronico e alti livelli di corticosteroidi.

Esercizio fisico aumenta la neurogenesi ippocampale, tono umore e cognizione: > flusso ematico cerebrale → produzione fattori di crescita nelle zone maggiormente vascolarizzate → produzione di orexina-A implicata nella neurogenesi ippocampale. Questa evidenza è stata dimostrata anche nei topi stimolati al movimento, grazie all'esercizio fisico si produce una quantità di neuroni simile a quella che muore per l'invecchiamento.

Sonno: c'è correlazione tra disturbi del sonno e ritmi circadiani e deterioramento cognitivo AD → deprivazione sopprime neurogenesi ippocampale attraverso segnali neuroendocrini e infiammatori → deficit cognitivi, soprattutto mnestici. I disturbi del sonno sono collegati a malesseri durante la quotidianità, e spesso sono i prodromi di altri disturbi.

Strategie terapeutiche

Tra le patologie cerebrali principali ci sono quelle traumatiche e vascolari, che producono morte neuronale; la riabilitazione agisce sulla riformazione di sinapsi, ma ci sono strategie drastiche:

• Neuroprotezione: si attua in acuto per evitare la morte degenerativa di un neurone lesionato, quando il neurone rilascia troppo glutammato c'è un rischio di tossicità, producendo una morte neuronale secondaria alla lesione. Grazie alla neuroprotezione si mira alle aree di penombra con farmaci antagonisti del glutammato\agonisti GABA per ridurre il metabolismo cellulare ed evitare i danni delle cellule necrotiche.
• Trombolisi: in acuto si somministrano farmaci che riducono la coagulazione.
• Trapianto cellulare: si trapiantano cellule che si reintegrano nei circuiti in modo funzionalmente corretto. Es si trapianta un nervo periferico che favorisce la ricrescita. Sono state utilizzate cellule già differenziate per alcune malattie degenerative (es Parkinson, patologia focale); in altri casi si utilizzano cellule staminali (indifferenziate) capaci di trasformarsi in vari tipi di cellule e integrarsi nel tessuto ospite, spingendo la differenziazione a funzionare correttamente (producono dopamina). Nei casi di Parkinson, in seguito a trapianto di cellule dopaminergiche nel putamen, si è osservato un beneficio con necessità di basse dosi di L-Dopa (stimolo produzione dopamina), ma gli effetti sono a breve termine.
• Estrazione cellule embrionali: ci sono molte questioni etiche, si cercano le cellule in tessuti adulti non corrispondenti al cordone ombelicale, per esempio i fibroblasti (nella cute), che continuano a rigenerare il tessuto in cui si trovano. Cellule indifferenziate sono state trovate in altre regioni del SNC (oltre a ippocampo e bulbo olfattivo), stimolando queste cellule con fattori di crescita si potrebbe arrivare a riparare danni lesioni SNC. Sarebbe anche importante sviluppare tecniche per ricrescita delle cellule gliali, per esempio la rigenerazione degli oligodendrociti potrebbe sopperire alla distruzione di mielina nella sclerosi multipla, in quanto queste cellule producono mielina che protegge il neurone dalla morte. Il trapianto viene studiato soprattutto per i traumi midollari, che producono danni molto potenti.

Neurobiologia invecchiamento

L'invecchiamento può essere normale e patologico, produce principalmente: declino funzioni cognitive (variabilità entità declino, funzione danneggiata e pattern declino); declino funzioni motorie (equilibrio, andatura, postura).

• Conservati-vocabolario
• Compromessi-mlt-capacità visuospaziali-denominazione e fluenza verbale-funzioni esecutive

Cambiamenti cervello

• Riduzione spessore corteccia
• Allargamento ventricoli
• Comparsa alterazioni a carico della sostanza bianca → soprattutto in PFC e TC, per questo diminuiscono le funzioni esecutive e mnestiche, inoltre si osserva una riduzione di messaggi transcorticali importanti per funzioni esecutive.
• Impoverimento connessioni sinaptiche (il n° di sinapsi si riduce costantemente dai primi anni di vita, perché il circuito si riorganizza plastica funzionale all’ambiente)
• Frammentazione e perdita mielina
• Minor sintesi neurotrasmettitori → alterazioni funzionalità sinaptica
• Alterazioni giunzione neuromuscolare
• Diminuzione spine e arborizzazione dendritica

Il cervello perde costantemente peso (0,2% da scuole secondarie e 0,5% dopo 70 anni). La perdita neuronale sembra essere maggiormente concentrata nella dlPFC e nell'ippocampo.

Invecchiamento cellulare

Le cellule subiscono modificazioni nel corso della via che le rendono più vulnerabili, ci sono fattori alimentari importanti nell'invecchiamento: nel metabolismo di sostanze come i glucidi sono implicate reazioni che possono alterare la saluta della cellula, es una dieta ipocalorica stimola enzimi protettivi per la cellula (sirtuine), contrastando sostanze tossiche prodotte dalla cellula durante il suo ciclo vitale. Un'altra sostanza protettiva è il reservatrolo, contenuto nel vino rosso, che protegge dall'invecchiamento, ma non ci sono studi che confermano una > sopravvivenza, quindi bisogna considerare dosi superiori rispetto a quelle alimentari.

Apoptosi

Programma geneticamente determinato limitato dai fattori neurotrofici, avviene una disgregazione dei componenti cellulari innescata da proteine che favoriscono la frammentazione DNA, a loro volta regolate da altre proteine, che possono essere anche protettive, potenzialmente bloccate da segnali esogeni o endogeni.