Mononucleosi infettiva

MONONUCLEOSI INFETTIVA

Definizione.

Malattia infettiva a decorso generalmente acuto, sostenuta dal virus di Epstein-Barr e caratterizzata da febbre elevata, faringo-tonsillite,

linfoadenomegalie latero-cervicali, splenomegalia e leucocitosi con linfo-monocitosi e presenza in circolo di cellule mononucleate

atipiche (virociti).

Tutti questi sintomi messi insieme fanno sì che la diagnosi non sia difficile. Tuttavia nella diagnosi differenziale dobbiamo considerare

anche malattie infettiva.

In passato era talmente forte l'associazione tra febbre e faringodinia che si chiamava angina febbrile di Feifer.

È anche correlata a numerose neoplasie umane: carcinoma nasofaringeo, linfoma di Burkitt, malattia di Hodgkin, linfoma a cellule B.

Anatomia patologica.

Nel linfonodo c'è un'infiltrazione linfo-monocitaria, per cui diventa palpabile. Quando andiamo a palpare i linfonodi, di solito palpiamo

i laterocervicali, sovraclaveari, ascellari e inguinali. Nella mononculeosi la linfoadenopatia è generalizzata, per cui è presente anche

delle stazioni profonde.

Laddove c'è un'angina streptococcica, per cui una malattia localizzata, la linfoadenopatia c'è ma è solo laterocervicale e, non essendoci

risposta sitemica, manca anche l'epatosplenomegalia.

In passato c'era anche un'altra malattia che poneva diagnosi differenziale ed era la difterite. Anche nella difterite il collo proconsolare

è dovuto alla linfadenomegalia ma era localizzata solo al collo. La difterite oggi fortunatamente è scomparsa e non rientra più nella

diagnosi differenziale.

Virus.

Il virus, appartenente alla famiglia degli Herpesviridae, è costituito da un core di DNA lineare circondato da un nucleocapside e da un

involucro contenente glicoproteine. I due tipi di EBV prevalenti in natura non sono distinguibili con test sierologici convenzionali.

• Core: DNA a doppia elica che si replica nei linfocitti B e rappresente l'antigene EBNA.

• Early anitgen: è un complesso formato da due componenti: uno è presente nel nucleo e nel citplasma; l'altra solo nel

citoplasma.

• Capside: è formato da una proteina virale che forma una struttura poliedrica. È prodotta nel citoplasma delle cellule B

infette. Costituitsce l'antigene virale capsidico VCA, che più di altri è quello che rappresenta una forma diagnostica di

laboratorio.

• Envelope: è costituito da una membrana citoplasmatica dell'ospite con alcuni antigeni.

Patogenesi.

L'EBV è trasmesso mediante le secrezioni salivari. Il virus infetta l'epitelio dell'orofaringe e delle ghiandole salivari ed è eliminato da

queste cellule. I Anche se le cellule B possono infettarsi attraverso il contatto con le cellule, i linfociti delle cripte tonsillari possono

infettarsi direttamente. La gp150 virale si lega al CD21 delle cellule B. Il virus si diffonde quindi attraverso il torrente circolatorio e

raggiunge la milza e i linfonodi. Il coinvolgimento della milza può essere un elemento importante perchè può andare incontro a rottura.

Si diffonde anche nel fegato e nel SNC. La proliferazione e l'espansione delle cellule B infette determinano, assieme alle cellule T

reattive, l'ingrossamento dei linfonodi. I linfociti B attivi producono anticorpi contro il virus e le cellule dell'ospite.

Durante l'infezione mononucleosica acuta si ha un'inversione del rapporto dei linfociti T CD4+/CD8+. La percentuale di cellule T

CD4+ diminuisce, mentre si ha un notevole aumento clonale dei linfociti T CD8+, ci cui più del 40% è diretto contro gli antigeni EBV.

All'infezione segue la~replicazione del virus e quindi la produzione di virioni. Una volta che le cellule B sono state infettate in vitro

dal virus, cominciano a trasformarsi e possono moltiplicarsi indefinitamente.

Durante la fase latente vengono espressi soltanto gli antigeni nucleari (EBNA), alcune proteine latenti di membrana e alcuni RNA

corti.

Nelle fasi iniziali dell'infezione i linfociti T-suppressor, le cellule NK e i linfociti T citotossici sono importanti nel controllare la

proliferazione dei linfociti B infettati da EBV. Nella fase più avanzata dell'infezione, vengono prodotti linfociti T citotossici HLA-

ristretti in grado di riconoscere gli antigeni EBNA e LMP e distruggere le cellule infettate.

La cellula B infettata è una cellula immortalizzata che si replica. Il linfocita B infettato determina una produzione policlonale di cellule

B, che vengono in qualche modo distrutte dai linfociti T. Se questa risposta è inefficace, ovvero si creano delle mutazioni genetiche in

queste cellule, la proliferazione diventa monoclonale e si sviluppa un linfoma.

Lo spettro della malattia da EBV è benigno all'inizio con la policlonalità, poi c'è una monoclonalità che porta al linfoma.

Il linfocita B può anche avere un DNA che rimane in uno stato episomico, la cellula B diventa immortale si va verso il linfoma.

Malattie associate all’infezione da EBV.

• La mononucleosi infettiva.

• Linfoma di Burkitt africano. È un linfoma molto frequente in Africa. Ci sono reparti interi di bambini e adulti con il linfoma

di B. Questo si manifesta in soggetti HIV+. Sono testimonianza di una doppia infezione HIV e EBV che porta al Burkitt e al

linfoma diffuso a cell B.

• Linfomi a cellule B negli immunodepressi (trapianto di rene e midollo osseo, AIDS).

• Linfoma primitivo a cell B del sistema nervoso centrale

• Linfoma a cell T e fenotipo T-NK.

Epidemiologia.

• malattia ubiquitaria, senza andamento stagionale particolare

• può colpire soggetti di tutte le età; più frequente nei giovani adulti

• il 90% degli adulti presenta anticorpi anti-EBV

• contagiosità scarsa

• sorgente di infezione: saliva

• trasmissione per contatto diretto o indiretto

• l’escrezione del virus persiste per circa un anno dopo l’infezione acuta

Storia clinica.

La sindrome clinica dura in media un mese. Durante questo periodo possiamo riscontrare:

1. febbre → compare già nella fase di incubazione, ha un picco verso il 5° giorno e poi cala.

2. linfoadenopatia/epatosplenomegalia → costante durante tutta la dirata della malattia.

3. Faringite → si mantiene costante dal 3° al 15° giorno.

4. malessere e affaticamento → presenta un picco intorno alla 15° giornata e poi diminuisce gradualmente.

In tutto questo periodo il virus è presente nella saliva.

Dati di laboratorio:

1. linfociti atipici → compaiono dall'inizio della sindrome clinica e hanno un lieve picco intorno al 18° giorno.

2. Titolo di anticorpi eterofili → compaiono fin dall'inizio e salgono gradualmente fino a raggiungere un picco intorno al 20°

giorno; successivamente calano.

Dati sierologici:

1. anticorpi anti-FA → compaiono intorno al 5° giorno e scompaiono dopo una mese.

2. Anticorpi anti-VCA → compaiono intorno al 5° giorno come IgM e dopo un mese compaiono le IgG che si mantengono per

tutta la vita.

3. Anticorpi anti-EBNA → compaiono dopo circa 2 mesi e si mantengono per tutta la vita.

Prima la mononucleosi si diangosticava con reazioni che valutavano la presenza di anticorpi eterofili. No ntutte le mononucleosi

venivano diangosticate con la positività della pool boned. Essitono anche altri test più rapidi. Dobbiamo diffidare di qeusti test che

sono vecchi. Dove sospettiamo mononucleosi infettiva, si avviano procedure che portano ad una diagnosi certa. C'è però la possibilità

di avere anticorpi in casi di linfomi. La diagnosi di linfocitosi atipica è precedente a quella degli anticorpi.

Clinica.

Sintomi:

• faringodinia 70%

• malessere 47%

• cefalea 38%

• dolore addominale, nausea vomito 17%

• brividi 10%

Segni:

• linfoadenopatia 95%

• febbre 93%

• faringite o tonsillite 82% → abbiamo la formazione di una membrana al livello tonsillare. La membrana si distacca bene in

caso di mononucleosi, mentre in caso di difterite si stacca difficilmente e sanguina. È una pseudomembrana.

• splenomegalia 51%

• epatomegalia 11%

• eruzione cutanea 10% → Il rush è frequente perchè spesso non è una vera e propria allergia. Il medico quando vede questa

angina dà antibiotico e al V giorno di terapia esce l'esantema (esantema de lV giorno).

• edema periorbitale 13%

• enantema del palato 7%

• ittero 5%

Laboratorio.

• Leucocitosi assoluta (10,000-20,000 cellule/mm3)

• Modificazione formula leucocitaria: linfo-monocitosi (>50-60%) con neutropenia

• Presenza nel sangue periferico dei mononucleati atipici o virociti

• Aumento delle transaminasi (100-200 U/L)

• Raramente: lieve piastrinopenia, aumento di fosfatasi alcalina e bilirubina

Diagnosi di laboratorio.

• Reazione di Paull-Bunnell: ricerca Ab eterofili

1. prime 2 settimane: 60%

2. > 4 settimane: 80-90%

3. dopo alcuni mesi: negativizzazione

• Reazione di Paul-Bunnell-Davidsohn: ricerca Ab eterofili previo adsorbimento del siero su rene di cavia ed emazie di bue

(si differenziano da quelli prodotti nel soggetto sano o con malattia da siero)

• Presenza di agglutinine fredde, Ab anti-muscolo liscio, Ab anti-nucleo, positività fattore reumatoide e VDRL.

• Ricerca anticorpi anti-EBV (immunofluorescenza indiretta-immunoenzimatica):

1. IgM e IgG anti-antigene capsidico (EB-VCA)

2. IgG anti-antigene nucleare (EB-NA)

3. IgG anti-componente diffusa antigene precoce (EB-EA)

• Ricerca EBV tramite indagini di biologia molecolare su sangue e campioni bioptici:

1. ibridazione del DNA

2. reazione polimerasica a catena (PCR)

• Ricerca EBV tramite esame colturale (gargarizzato, linfociti circolanti).

Diagnosi sierologica. Risultato nei test indicati

Anticorpi eterofili Anti-VCA Anti-EA Anti-EBNA

condizione IgM IgG IgM IgG

+ + ++ + - -

Mononucleosi infettiva acuta + o - - + - +o- +

Pregressa infezione - - ++ + + +o-

Riattivazione in casi di immunodeficienza. - - +++ +o- ++ +

Linfoma di Burkitt - - +++ ++ +o- +

Carcinoma nasofaringeo

Evoluzione degli anticorpi.

Gli anticorpi eterofili compaiono al termine dell'incubazione, hanno un picco nella fase acuta della malattia e in seguito calano nella

fase di convalescenza.

Le IgM anti-VCA compaiono al termine dell'incubazione, hanno un picco nella fase di malattia e calano nella convalescenza. Le IgG

anti-VCA presentano un picco più alto nella fase di malattia e poi si mantengono alte durante tutto il resto della vita.

Ali anticorpi anti-EA compaiono alla fine dell'incubazione, hanno un picco nella fase di malattia e calano in convalescenza.

Gli anticorpi anti-EBNA compaiono nella fase di malattia e salgono gradual