Lezioni, Fisiologia umana

CANNABINOIDI

L‘anandamide, il cannabinoide fisiologico presente nel nostro cervello funziona come neurotrasmettitore.

­ attualmente si conoscono due tipi di recettori per i cannabinoidi: il recettore CB1 (1990) e il recettore CB2 (1993).

­ le regioni primarie nelle quali i cannabinoidi si legano preferenzialmente sono i gangli della base e il sistema

limbico, coinvolto nei processi di controllo del movimento e memorizzazione e nel controllo di stati emozionali quali

la rabbia, il desiderio e la paura.

­ la distribuzione dei recettori per i cannabinoidi nel cervello suggerisce per gli endocannabinoidi un ruolo

fisiologico nel controllo del movimento, dei processi di apprendimento e memoria, nonché nella regolazione di stati

emotivi quali il piacere e l'aggressività.

Recettori dei neurotrasmettitori.

I recettori sono proteine specializzate presenti sulla membrana postsinaptica a cui si legano i nt corrispondenti. Si

dividono in 2 categorie:

Ionotropici: formano un canale vero e proprio e il legame del nt induce un cambiamento conformazionale

1) che porta all’apertura del canale. Assicurano una trasmissione sinaptica rapida che dura pochi msec

Metabotropici: sono legati a canali ionici indirettamente attraverso proteine G e secondi messaggeri. Il

2) legame col nt induce la produzione di metaboliti intracellulari che attivano cascate biochimiche più o meno

complesse che possono portare alla fosforilazione di altre proteine o canali ionici e\o alla mobilitazione di

ioni Ca++ dai depositi intracellulari. Assicurano una trasmissione lenta che può durre da decine di secondi

a minuti.

RECETTORI IONOTROPICI

Nicotinico dell’Ach (nAchR)

- GABA A

- Glu (NMDA, AMPA, Kainato)

- 5­HT3

- P2X

- 14

Recettori nicotinici dell’acetilcolina .

Appartiene alla grande famiglia di recettori attivati da ligandi. Sono attivati anche dalla nicotina, un alcaloide

estratto dalla pianta del tabacco. Si dividono in 2 gruppi: periferici (sulle fibre muscolari scheletriche) e centrali

(sulle terminazioni nervose e soma dei neuroni del SNC). Il legame dell’Ach determina apertura dei canali con

depolarizzazione della membrana post sinaptica: sono permeabili sia al Na+ che al K+ ma l’ingresso di Na+

supera la fuoriuscita di K+.

I nAchR periferici sono costituiti da 5 subunità: 2 ,1 ,1 ,1 che si dispongono a delimitare un poro. Ogni

α β δ ε

subunità è costituita da 4 segmenti amminoacidici idrofobici (M1­M4) transmembranari con struttura ad elica.

α

La parte extracitoplasmatica contiene i terminali aminico e carbossilico; l’anello compreso tra M3 e M4 contiene i

siti di fosforilazione. La fosforilazione ha un ruolo essenziale nel fenomeno della desensitizzazione: modificazione

allorsterica della conformazione del recettore che, in presenza dell’agonista, non lascia passare più la corrente

(quando i recettori sono esposti per lungo tempo all’agonista). Il segmento M2 costituisce la parete del poro: gli

amminoacidi allineati lungo la parete del poro sono responsabili della selettività ionica e della conduttività dal

canale. Le subunità presentando sul versante extracellulare un incavo che costituisce il sito di legame per Ach: è

α

necessario che 2 molecole di Ach si leghino affinché il canale si apra. Esiste cooperatività tra i 2 siti perché il

legame di una molecola di Ach facilita il legame della seconda.

I recettori centrali sono pentamerici, costituiti dall’assemblaggio di diverse subunità e : una sub può unirsi a

α β α

diverse sub a formare recettori eteromerici e viceversa. Quindi esistono una molteplicità di recettori con

β

caratteristiche funzionali diverse. Presentano un’elevata permeabilità al Ca++ e una particolare farmacologia. 15

Recettori ionotropici del GABA.

Il GABA si lega a recettori canali permeabili al Cl­, la cui attivazione produce un’iperpolarizzazione della

membrana (IPSP).

I recettori GABA A costituiscono la grande famiglia dei recettori attivati da ligandi: sono costituiti da 5 subunità

unite a formare un poro centrale permeabile agli anioni. Sono state individuate 20 subunità che combinandosi tra

loro costituiscono un enorme varietà di recettori con proprietà funzionali diverse. Ogni subunità è costituita da 4

domini transmembrana e un esteso dominio extracellulare amino­ terminale, con 2 siti di legame per il GABA.

L’anello compreso tra M3 e M4 contiene i siti di fosforilazione e M2 rappresenta la parete del poro.

In questo recettore oltre al sito di legame per il GABA stesso ci sono altri siti cui possono legarsi farmaci della

categoria delle benzodiazepine (ansiolitici e rilassanti muscolari) e altri a cui si possono legare i barbiturici

(ipnotici per la cura di forme di epilessia). Queste sostanze legandosi ai siti specifici modificano allostericamente i

recettori aumentando l’efficacia del GABA e inducono un aumento della probabilità di apertura dei canali. Le

benzodiazepine (diazepam, Valium) sono dei GABA­A­agonisti però esse hanno effetto solo se il recettore è

occupato dal GABA, mentre l'effetto dei barbiturici è GABA indipendente, quindi per questi farmaci l'effetto­

controllo operato dalla naturale attività neuronale viene meno, ed è per questo che i barbiturici possono indurre

effetti più importanti e duraturi.

Questi recettori sono inoltre il bersaglio dell’alcool, il cui effetto consiste nel potenziare l’azione inibitoria del

GABA. Sono modulati anche sa sostanze endogene presenti nel sangue, i neurosteroidi: potenziano l’azione del

GABA, riducendo la desensitizzazione e aumentando i tempi di apertura di singolo canale.

Recettori ionotropici della Gly.

Mentre i recettori precedenti sono principalmente presenti nelle regioni più rostrali del SN , quelli della Gly

prevalgono nel midollo spinale e bulbo.

Questi recettori sono strutture pentameriche composte da 3 sub e 2 . Hanno struttura simile ai recettori

α β

GABAergici.

Recettori ionotropici del glutammato.

Abbondantemente presenti nel SNC dove mediano la trasmissione eccitatoria.

Inoltre partecipano alle modificazioni plastiche attività dipendenti associate ai processi di memoria e

apprendimento. L’eccessiva attivazione di questi recettori porta a fenomeni tossici e morte cellulare.

Recettori ad alta affinità: NMDA

- Recettori a bassa affinità: non­ NMDA (AMPA e kainato)

-

In comune hanno 4 segmenti transmembrana idrofobici (M1­M4), un esteso dominio extracellulare NH2­terminale

e un segmento COOH­terminale intracellulare.

Recettori AMPA: sono espressi in tutto il SNC dove mediano la trasmissione eccitatoria rapida. Sono costituiti da

4 subunità: GluR1­GluR4. La combinazione di queste diverse subunità dà origine a una grande varietà di recettori

con caratteristiche funzionali diverse. Sono permeabili ai cationi Na+ e K+. Le correnti sinaptiche mediate dai

recettori AMPA hanno cinetiche di attivazione e inattivazione molto rapide.

Recettori kainato: sono ampiamente diffusi in tutto il SNC. Sono molto permeabili al Na+ e Ca++. Sono

tetramerici costituiti da un’associazione di 4 tra le 5 subunità: GluR5­6­7­KA1­KA2.

Sono sia postsinaptici che presinaptici. I presinaptici modulano la liberazione del neurotrasmettitore con un

meccanismo a feed­back positivo, cioè l'attivazione del recettore presinaptico da parte del glutammato induce la

liberazione del neurotrasmettitore. A livello postsinaptico coesistono con gli altri sottotipi recettoriali. Sembrano

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svolgere un ruolo importante nello sviluppo e nella plasticità del SNC in quanto alla nascita variano nel numero e

nell’espressione delle diverse subunità e sono inoltre coinvolti nel potenziamento a lungo termine.

Recettori NMDA : legano il Glu ad alta affinità, a dosi mille volte inferiori rispetto a quelle necessarie per attivare

gli AMPA.

Oltre al sito per il Glu possiede anche siti di legame per Mg++, Zn++, glicina e fenciclidina. Permette il passaggio

di Na+, K+ e Ca++ e ha le seguenti caratteristiche:

L’apertura di questo canale richiede il legame con il Glu insieme alla concomitante depolarizzazione di

- membrana. Infatti al potenziale di riposo gli ioni Mg++ ostruiscono il canale e vengono rimossi solo

quando la membrana è depolarizzata. Il canale è quindi controllato da meccanismi di natura sia chimica

che elettrica.

L’apertura del canale avviene solo in presenza di Gly, la cui concentrazione extracellulare è normalmente

- sufficiente per questa funzione: per questo è considerata un co­agonista. Inoltre la Gly si lega al recettore

regolandone la funzione: la risp NMDA aumenta considerevolmente di ampiezza, dovuta a un’accresciuta

probabilità di apertura dei canali.

L’ingresso di Ca++ attraverso questi canali dà avvio a reazioni mediate da secondi messaggeri e svolge un

- ruolo essenziale nei fenomeni di plasticità sinaptica come il potenziamento o la depressione a lungo

termine.

Nella maggior parte delle strutture del SNC i recettori NMDA sono co­localizzati con quelli AMPA. Le correnti

AMPA si sommano e depolarizzano la membrana rimuovendo il blocco del Mg++ dai recettori NMDA che

diventano così permeabili ai cationi e in particolare al Ca++.

Recettori ionotropici della serotonina 5­HT3.

Ampiamente diffusi a livello del SNC e periferico a livello delle fibre sensoriali delle fibre afferenti primarie. È

costituito da 5 subunità che circoscrivono un poro permeabile agli ioni Na+ e K+. Ogni sub attraversa la membrana

in 4 regioni. Sono coinvolti nella trasmissione sinaptica rapida. Gli antagonisti sono usati come ansiolitici,

antiemetici e antipsicotici.

Recettori ionotropici purinergici P2X.

Ampiamente distribuiti nel SNC e periferico. Legano ATP liberato dalle terminazioni insieme ad altri nt. Si

conoscono 7 diverse sub unità riunite in trimeri sia omo che eteromerici. Hanno solo 2 segmenti transmembrana con

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un ampio anello extracellulare. Formano canali cationici altamente permeabili al Ca+++ e la loro apertura

determina depolarizzazione rapida della membrana.

RECETTORI METABOTROPICI

A questo gruppo appartengono:

Adrenergici e

- α β

Muscarinici per Ach (mAchR)

- GABA B

- mGluR

- Dopaminergici D1 e D2

- Serotoninergici (6 dei 7 recettori per la 5­HT)

- Purinergici P2Y

-

Sono costituiti da un unico polipeptide che attraversa la membrana dando origine a sette segmenti transmembrana

idrofobici. Hanno il terminale aminico sulla parte esterna e quello carbossilico sulla parte interna. Gli anelli

citoplasmatici sulla parte interna contengono i siti di legame per le proteine G. Le proteine G sono trimeri costituiti

dalle s