Lezione 1 farmacologia

a questo punto tossico. Sono canali la cui apertura e chiusura è più lenta. Farmaci antagonisti

=utilizzati per bloccare i canali di tipo L, sono stati sintetizzati utilizzando la ω conotossina, e sono

farmaci utilizzati nella terapia del dolore, perché bloccando i canali di tipo L, si ha il blocco della

liberazione di glutammato e della trasmissione del dolore. Farmaci agonisti = le diidropiridine.

I canali di tipo T: sono canali che si aprono e si chiudono molto rapidamente, sono localizzati in

particolari regioni del cervello (talamo soprattutto) e sono importanti in particolari forme di epilessia

come le ‘assenze’. Intervenire su questi canali significa intervenire sull’insorgenza delle assenze.

• Cloro: Questo ione come il potassio è legato alla iperpolarizzazione. I canali del cloro sono associati

al GABA (acido gamma ammino butirrico) .

• Sodio: esistono molti sistemi del sodio associati ad altri ioni come nel caso della pompa NA+/K+

ATPasi che regolano la concentrazione del sodio e del potassio, una riduzione di ATP porterà ad un

aumento di sodio e quindi a depolarizzazione, con attivazione di sistemi regolarizzanti.

I canali del Na+ possono trovarsi in 3 stadi differenti: stadio inattivato, stadio di riposo e stadio

aperto. Esistono farmaci che bloccano i diversi stadi dei canali, come nel caso dello stadio

inattivato, dove abbiamo effetti terapeutici in questo caso nel caso dell’epilessia. I farmaci

antiepilettici hanno infatti una proprietà particolare, entrano nel canale quando questo è aperto ma

lo bloccano quando è inattivo.

• Potassio: Esistono moltissimi canali del potassio, generalmente si parla di canali outward che

permettono la fuoriuscita di potassio all’esterno della cellula ma esistono anche gli inward.

Utilizzando dei farmaci agonisti, si può avere iperpolarizzazione e quindi utili risultati nell’epilessia e

ischemia.

Farmacologicamente si potrebbe intervenire su tutti questi sistemi di trasporto ionico, per poter

intervenire sulla depolarizzazione ed iperpolarizzazione ed avere effetto terapeutico. Per bloccare

ad esempio la depolarizzazione, possiamo bloccare i canali del Na+, sperimentalmente utilizzando

la ‘tetradotossina’;

Per intervenire ad esempio sulle iperpolarizzazione dobbiamo bloccare i canali del potassio.

Nell’ischemia ad esempio, dove vi è un aumento di Na+, potremmo intervenire o bloccando la

depolarizzazione e quindi i canali del Na+ o promuovendo l’iperpolarizzazione, attivando i canali del

potassio. Esistono farmaci utilizzati sperimentalmente e che sono degli agonisti specifici dei canali

del K+, che attivando l’iperpolarizzazione allontanano il potenziale d’azione e di conseguenza

proteggono i neuroni.

Esistono inoltre canali che vengono attivati in altre situazione: 1) Quelli attivati dai protoni

(condizioni di acidosi). Nella zona di infiammazione vi è un’alta concentrazione di protoni e quindi

un’acidosi. Nel caso dell’ischemia ad esempio, vi è un pH=5/6,2. Si attivano dunque ‘canali sensibili

all’acido (ASICS)’, l’attivazione di questi canali permette l’entrata di Na+, Ca e Zn che hanno

2+

effetto depolarizzante. 2) Canali/recettori associati ai neurotrasmettitori. es. GABA per effetti

inibitori; es. Glutammato effetti eccitatori: AMPA permeabile al calcio e sodio, NMDA permeabile al

calcio, canali di canale permeabile al sodio.

Nel caso quindi ad esempio dell’epilessia in cui si ha un aumento dell’eccitabilità, dell’attività

glutamatergica, riduzione dell’attività gabaergica, si potrebbero utilizzare farmaci antagonisti del

glutammato o agonisti del GABA. Gli antagonisti del glutammato pur essendo efficaci negli animali,

nell’uomo hanno un basso indice terapeutico (rapporto tra dose letale/dose efficace). Un farmaco

con indice terapeutico basso non è manegevole.

Nel caso della neurotrasmissione inibitoria, possiamo intervenire sul recettore del GABA in questo

caso GABA A che è associato all’ingresso di cloro e ha un potenziale post-sinaptico inibitorio.

Quindi il rilascio del GABA va ad attivare una serie di recettori GABA A che riducono l’attività

neuronale. Ciò può essere importanti nel dolore, nell’epilessia. Invece nel caso del rilascio del

glutammato che agirà a livello post-sinaptico su recettori che sono depolarizzanti (aumento della

permeabilità del sodio o del calcio), dobbiamo cercare di ridurre il potenziale post-sinaptico

eccitatorio.