Le malattie del sangue e della coagulazione

EMOGLOBINOPATIE:

Emoglobina S o sindromi drepanocitiche o anemia a cellule falciformi: si tratta della più

 comune anemia emolitica del mondo; nella forma desossigenata precipita sotto forma di

cristalli (tattoidi): distorsione dei globuli rossi che assumono forma a falce. Nei vasi venosi,

dove si ha poco ossigeno, i globuli rossi più vecchi vanno incontro a numerosi cicli di

falcizzazione. La falcizzazione è reversibile e limitata alle zone con flusso lento, alla lunga

provoca danno di membrana e disidratazione; dopo successivi episodi di falcizzazione, il

processo diventa irreversibile e si accompagna a:

1. Aumento della fragilità meccanica e diminuzione della sopravvivenza dei globuli rossi: emolisi

cronica;

2. Aggregazione degli eritrociti falciformi (nel microcircolo):

· aumento della viscosità del sangue;

· rallentamento del flusso;

· falcizzazione prolungata;

· ostruzione dei piccoli vasi con microinfarti tissutali responsabili delle crisi dolorose.

Sindromi talassemiche: alterazioni genetiche della sintesi dell’emoglobina: ridotta o

 mancata produzione di una o più catene globiniche, che provocano relativo eccesso

dell’altra catena:

· Talassemie α: delezioni di uno (α+) o entrambi (α°) i geni (cromosoma 16) che provocano

ridotta o assente sintesi di catena α, determinando catene β in eccesso: formano tetrameri

solubili HbH (β4) instabili cheprovocano prematura eliminazione dei globuli rossi da parte

della milza. Si ha così un’anemia microcitica emolitica, modesta negli eterozigoti con

aumento dell’assorbimento di ferro che però non si accumula. La delezione di due geni per

α può avvenire sullo stesso cromosoma o su due cromosomi diversi; i quadri patologici

sono:

Portatore sano (-α/αα): asintomatico, lieve microcitosi;

 Tratto α-talassemico (--/αα, -α/-α): asintomatico, microcitosi, scarsa anemia;

 Malattia da HBH (--/-α): grave; HbH, ha elevata affinità per l’O , con ipossia tissutale;

 2

Idrope fetale (--/--): letale in utero; le catene γ sono in eccesso e formano tetrameri Hb di

 Barts (γ4) con anossia tissutale.

· Talassemie β: alterata sintesi di catene β (cromosoma 11): la malattia si manifesta dopo la

nascita; dovute quindi a delle mutazioni, non delezioni come α; si ha un eccesso di catene

α che non formano tetrameri e precipitano sotto forma di inclusioni nei precursori

eritrocitari, con danno di membrana e prematura distruzione nella milza. I precursori

eritrocitari conservano la capacità di sintetizzare HbF che ha affinità per l’O maggiore di

2

quella dell’ HbA determinando ipossia tissutale. I quadri patologici sono:

Talassemia minor (β°/β, β+/β): asintomatica, lieve;

 Talassemia intermedia (β°/β, β+/β+): grave, non richiede trasfusioni;

 Talassemia major (β°/β°, β+/β+): grave dal terzo mese di vita.



Anemia ipocromica emolitica grave con anisopoichilocitosi e reticolocitosi, presenza di HbF

(distruzione del 75% dei globuli rossi)e produzione di eritropoietina; si ha ipertrofia midollare con

eritropoiesi inefficace e:

· emopoiesi extramidollare (epato e splenomegalia)

· eccessivo assorbimento di Ferro che causa danni epatici.

Compromissione dell’accrescimento per anomalie scheletriche, richiede trasfusioni regolari; la

sopravvivenza non supera la II o III decade a meno di un trapianto.

ANEMIE EMOLITICHE ACQUISITE:

Su base non immunitaria: distruzione eritrocitaria per stress meccanici, agenti chimici,

 infezioni, alterazioni acquisite della membrana;

Su base immunitaria: distruzione prematura degli eritrociti dovuta ad anticorpi diretti contro

 antigeni della membrana o adsorbiti nella membrana eritrocitaria; la sede di emolisi può

essere sia intra che extravascolare.

EMOSTASI (vedo pag. 860): insieme di reazioni biochimiche e biologiche ben regolate che

avvengono in modo sequenziale, amplificato e sinergico, con due diverse funzioni fisiologiche:

 mantenere il sangue allo stato fluido, non coagulato, nei vasi normali;

 arrestare l’emorragia (fuoriuscita di sangue all’esterno o negli spazi non vascolari per lesioni del

cuore o di un vaso).

Cause:

 traumi (ferite), aneurismi o varici, ateromi, infiammazioni, processi degenerativi, tumori;

 piastrinopenie o carenza dei fattori della coagulazione;

 danno capillare (carenza della vitamina C).

Perdita di sangue in spazi extravasali o cavità preformate:

 Ematoma: il sangue si riversa nei tessuti molli (ematomi cerebrali, muscolari);

 Emotorace, emoperitoneo, emopericardio, emartro: raccolta di sangue nelle rispettive cavità;

 Petecchia: emorragia puntiforme della cute e delle congiuntive (es. scorbuto) per rottura di

capillari o arteriole;

 Porpora: emorragia cutanea con diametro di circa 1 cm conseguente a malattie sistemiche della

coagulazione, condizioni tossiche o autoimmunitarie a carico delle piastrine e/o delle cellule

endoteliali (porpora trombocitopenica);

 Ecchimosi: emorragia superficiale, di dimensioni variabili, raccolta nel tessuto sottocutaneo

associata a un trauma non lacerante o a malattie emorragiche.

Barocettori e chemocettori avvertono la perdita di sangue come:

 Diminuzione della volemia;

 Diminuzione della quantità di ossigeno.

Generano una serie di reazioni che tamponano la situazione di emergenza e ripristinano la

condizione iniziale:

1.Inizialmente

 Vasocostrizione: mantiene i valori pressori;

 Aumento della frequenza cardiaca: favorisce il ritorno venoso;

 Richiamo di liquidi dagli interstizi: ripristina la volemia.

2.A lungo termine

 Stimolazione midollare: ripristino del numero di cellule;

 Produzione di eritropoietina e trombopoietina (apparato iuxta-glomerulare del nefrone):

proliferazione e differenziazione dei progenitori midollari.

SISTEMA VASCOLARE: attività antitrombotiche dell’endotelio per produzione di diversi fattori:

 prostaciclina (PGI2) e NO e vasodilatazione e inibizione dell’adesione piastrinica e funzione

antipiastrinica;

 prodotti di membrana eparino-simili (glicosaminoglicani) e aumento dell’attività di antitrombina III,

proteina epatica che neutralizza i fattori della coagulazione;

 trombomodulina si lega alla trombina determinando l’attivazione della proteina C, inibitore della

coagulazione con funzione anticoagulante;

 attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) che promuove la trasformazione del plasminogeno in

plasmina, quindi ha funzione fibrinolitica.

Attività protrombotiche per produzione di:

 fattore di von Willebrand (vWF), cofattore essenziale per il legame delle piastrine al collagene

con funzione aggregante piastrinica;

 fattore tissutale, attiva la via estrinseca della coagulazione con funzione procoagulante;

 inibitori dell’attivatore del plasminogeno che limitano la fibrinolisi, quindi funzione antifibrinolitica.

MECCANISMI DI ATTIVAZIONE PIASTRINICA:

Piastrine: cellule anucleate di forma ovoidale; sulla plasmamembrana esprimono il fattore

piastrinico 3 (PF3), substrato fosfolipidico della sequenza coagulativa. Nel citoplasma contengono

granuli specifici:

 granuli densi (nucleotidi, istamina);

 granuli α (fattore VIII, FP4);

 lisosomi.

In seguito a danno endoteliale le piastrine vengono a contatto con la matrice extracellulare (ECM)

e si ha:

1.Adesione

 indiretta, mediata dal fattore vWF (glicoproteina plasmatica circolante prodotta da endotelio,

megacariociti e connettivo subendoteliale) , che agisce da ponte fra la GpIb di membrana e il

collagene subendoteliale;

 diretta, attraverso recettori per il collagene e la fibronectina.

Le piastrine subiscono modificazioni della forma e si attivano, iniziando la reazione di rilascio.

2.Attivazione: in seguito ad attivazione dei recettori di superficie si ha rilascio dai granuli di:

2+

 Ca : induce aggregazione piastrinica e adesione dei fattori della coagulazione alle piastrine;

 ADP: mediatore dell’aggregazione piastrinica, induce ulteriore rilascio.

L’attivazione determina inoltre:

 Espressione sulla superficie piastrinica di un complesso fosfolipidico (GpIIb/IIIa) e sito di

nucleazione per il legame del calcio e dei fattori della via intrinseca della coagulazione

 Liberazione dai fosfolipidi di membrana di acido arachidonico e formazione di PG, TXA2 e

leucotrieni.

3. Aggregazione

 ADP e TXA2 innescano una reazione autocatalitica e formazione di un aggregato piastrinico di

dimensioni crescenti, cioè il tappo emostatico primario;

 Le piastrine attivate legano il fibrinogeno che si lega ad altre piastrine con attivazione e

formazioni di grandi aggregati piastrinici;

 Processo reversibile fino a che non viene prodotta trombina che determina contrazione

piastrinica e formazione del tappo emostatico secondario definitivo (massa di piastrine fuse

irreversibilmente) con conversione del fibrinogeno in fibrina che stabilizza il legame fra le piastrine.

MECCANISMI COAGULATIVI: processo plasmatico con attivazione a cascata dei fattori della

coagulazione mediante taglio proteolitico che consente:

 il consolidamento del tappo piastrinico primario;

 l’arresto del processo emorragico;

 la riparazione dei vasi lesi.

Si ha progressiva amplificazione che determina: trasformazione della protrombina in trombina e

polimerizzazione del fibrinogeno in fibrina insolubile (coagulo che ingloba le piastrine) con

stabilizzazione del reticolo (legami covalenti). Ogni reazione avviene in seguito alla formazione di

un complesso costituito da un enzima (fattore della coagulazione attivato), da un substrato (forma

proenzimatica del fattore successivo) e da un cofattore acceleratore, componenti assemblate su

un complesso fosfolipidico in presenza di calcio.

1.Via estrinseca: per rilascio da parte dei tessuti danneggiati di tromboplastina tissutale

2+

(lipoproteina) + Ca ;

2.Via intrinseca: superfici a carica negativa (collagene, tessuti sottoendoteliali), detriti cellulari

provenienti dai tessuti danneggiati, piastrine attivate, callicreina e attivazione fattore XII  IXa +

2+

fattore VIII + Ca + Fattore X  Xa.

Via estrinseca e intrinseca avvengono contemporaneamente e indipendentemente nelle prime

tappe ma convergono nelle fasi finali: via comune, dove il fattore Xa si lega sulle piastrine

2+

aggregate al fattore V + Ca ; la trombina è importante perché:

 Converte il fibrinogeno in fibrina;

 Attiva il fattore XIII che stabilizza il coagulo;

 Stimola direttamente l’aggregazione piastrinica

 Attiva i fattori VIII e V;

 Induce l’endotelio a generare molecole di adesione.

MECCANISMI AN