Immunologia, la cascata del complemento

CASCATA DEL COMPLEMENTO

Il complemento è stato scoperto da Bordet come la osservò che veniva

componente termolabile del siero,

facilmente inattivata con il calore e che aumentava la lisi dei batteri da parte degli anticorpi specifici, che

costituiscono invece la componente termostabile. Questa componente era quindi in grado di

“complementare” l’attività degli anticorpi nella lisi dei batteri, soprattutto dei Gram -. Anche se

inizialmente è stato scoperto come una parte della risposta anticorpale, il sistema del complemento può

essere attivato precocemente durante le risposte immunitarie anche in assenza di anticorpi.

Il è costituito da diverse che interagiscono l’una con l’altra

sistema del complemento proteine plasmatiche

al fine di opsonizzare i patogeni e di indurre l’attivazione del processo infiammatorio, alcune sono già

presenti nei tessuti, altre extravasano dai vasi sanguigni in caso di infezione. La maggior parte delle

proteine del sistema del complemento sono che si trovano normalmente in uno stato inattivo e

proteasi

vengono attivate a cascata tramite un taglio proteolitico, le proteasi attivate tagliano le proteasi a valle.

Durante la cascata di attivazione c’è un’amplificazione del numero di proteasi attivate, in questo modo

l’attivazione iniziale di poche proteasi porta a tantissimi fattori del complemento attivi.

Queste proteasi attivate da un taglio proteolitico da parte di un’altra proteasi sono dette Uno

zimogeni.

zimogeno viene tagliato in due frammenti, ognuno dei quali ha una specifica funzione, in genere si forma

un peptide infiammatorio e una proteasi attiva.

Nomenclatura:

1. Lettera maiuscola “C” (complemento)

2. Numero (C”1”, C”2”, C”3”…) indica un enzima della cascata del complemento

3. Lettera minuscola (C3”a”, C3”b”,…) indica una porzione attiva dello zimogeno che svolgerà diverse

funzioni

4. Complessi di diversi fattori del complemento sono indicati da una sola lettera “C” seguita dal numero e

dalla lettera minuscola dei vari fattori che compongono il complesso, per esempio C4b2b significa che il

C4b è complessato con C2b.

Attivazione del complemento

L’attivazione del complemento deve essere strettamente controllata, in quanto attiva un processo

infiammatorio potente, con il rischio di lisi delle cellule self. Il sistema del complemento si attiva attraverso

3 vie di attivazione differenti: la via classica, la via di MBL (mannose-binding lectine) e la via alternativa.

Il complemento ha 3 funzioni principali:

- attivazione vasi, reclutamento delle cellule infiammatorie

Azione infiammatoria:

- opsonizzazione per facilitare la fagocitosi, sulle cellule fagocitiche ci sono

Formazione di opsonine:

dei recettori specifici per le proteine del complemento

- in particolare i Gram-, perchè i Gram + hanno una parete troppo spessa per

Uccisione dei patogeni:

permettere la formazione dei pori e l’uccisione.

Le vie di attivazione del complemento convergono nella formazione della proteasi che serve

C3 convertasi,

per produrre il C3b, fattore e effettore principale del sistema del complemento, la C3 convertasi della via

classica e della via dil MBL sono uguali, mentre la C3 convertasi della via alternativa è diversa, ma portano

entrambe alla formazione di C3b, da questo punto in poi la via è la stessa.

C3b è un’opsonina e porta alla formazioen della C5 convertasi, da cui si attiva una cascata di eventi che

porta alla formazione del complesso di attacco alla membrana e alla lisi del patogeno.

C1q e MBL sono due collettine, attivano rispettivamente la via classica e la via di MBL, sono proteine con

attività anti-microbica che attivano complemento, C1q si associa agli enzimi C1r e C1s, mentre MBL si

associa a MASP1 e 2.

Via classica

La parte da una collettina associata agli enzimi C1q si attiva direttamente perché

via classica C1q, C1r e C1s,

lega il patogeno con le sue teste globulari o indirettamente perchè lega gli anticorpi che legano il patogeno,

si attiva una cascata che porta alla lisi del patogeno. La proteina C1q ha 6 regioni globulari con le quali lega

il microrganismo o gli anticorpi.

Quando C1q lega la superficie del patogeno C1s e C1r cambiano conformazione, assume un’attività

C1s

proteolitica e taglia in C4a e C4b, rimane legato sulla superficie del patogeno, mentre è un

C4 C4b C4a

peptide con funzione infiammatoria, che facilita reclutamento delle cellule infiammatorie. C1s taglia anche

il fattore in C2a e C2b, rimane legato sulla superficie del patogeno a C4b, si forma il complesso

C2 C2b

che è la

C4b2b C3 convertasi della via classica e della via di MBL.

Via di MBL

La viene attivata da una lectina con una struttura molto simile a C1q, MBL è associata agli

via di MBL MBL,

enzimi MBL è una proteina della fase acuta prodotta dal fegato, ha una regione simile al

MASP1 e MASP2.

collagene e 6 regioni globulari che hanno dei siti di riconoscimento per i residui di mannosio presenti sulla

superficie dei microrganismi. In seguito al legame con il patogeno si attiva che determina il taglio

MASP2

proteolitico di si forma peptide con funzioni vasoattive e che rimane sulla superficie del

C4, C4a, C4b

patogeno, in più determina il taglio di in C2a e C2b, lega C4b formano la

C2 C2b C4b2b, C3 convertasi della

via classica e della via di MBL.

La taglia in C3a e C3b, questo passaggio ha un’amplificazione molto marcata, da poche C3

C3 convertasi C3

convertasi si formano migliaia di molecole di C3b e C3a, è un peptide vasoattivo e sostiene il processo

C3a

infiammatorio, invece, rimane sulla superficie dal patogeno per oponizzarlo, in parte si lega al C4b2b

C3b,

formando la

C4b2b3b, C5 convertasi della via classica e della via di MLB.

La C5 convertasi taglia in C5a e C5b, è un peptide vasoattivo e sostiene il processo infiammatorio,

C5 C5a

rimane legato alla membrana dei moo patogeni, richiama fattori formando un complesso, che

C5b C6 e C7

si inserisce nella membrana, C7 si lega stabilmente alla membrana, stabilizzando sulla membrana tutto il

complesso. Viene richiamato che si inserisce nel doppio strato fosfolipidico e che si lega al complesso

C8 C9

e polimerizza formando un poro, la formazione di diversi pori sulla superficie del microrganismo alla lisi

della cellula.

C3a e C5a hanno funzione infiammatoria, C3b ha funzione di opsonina, i fattori terminali (C5b, C6, C7, C8,

C9) hanno funzione di lisi del patogeno.

Via alternativa

La si può attivare spontaneamente, sulla superficie delle cellule self ci sono una serie di

via alternativa

fattori che bloccano l’attivazione del complemento, fattori che non sono presenti sulla superficie dei

batteri. Nella via alternativa, va incontro a formando (legato a una

C3 idrolisi spontanea C3 idrolizzato

molecola di acqua) che lega il e lo rende suscettibile al taglio da parte del formando le

fattore B fattore D,

componenti Ba e Bb, il C3 idrolizzato rimane legato a Bb formando questa è una

C3Bb, iniziale C3

che taglia C3 in C3a e C3b.

convertasi