Immunologia e ipersensibilità

ATTIVAZIONE DEI T:

Sinapsi immunologica: interfaccia fra APC e cellula T non attivata; avviene negli organi linfoidi e

richiede due segnali su APCs:

 peptidi esogeni o endogeni processati e legati alle molecole MHC riconosciuti tramite il TCR;

 molecole co-stimolatorie delle APCs (CD 80/86)  proliferazione  differenziamento  cellule della

memoria.

Presentazione da parte delle MHC di classe I: le proteine di origine virale o tumorale prodotte dalla

cellula sono degradate nei proteasomi e i peptidi generati sono trasportati da un eterodimero nel

R.E., in cui avviene l’assemblaggio con le MHC di I classe e la β2-microglobulina; si formano

quindi delle vescicole che migrano al Golgi da cui gemmano sulla superficie cellulare per il

riconoscimento da parte dei CD8+.

Presentazione da parte delle MHC di classe II: il patogeno è riconosciuto tramite i PRRs delle

APCs, fagocitato e degradato nei fagolisosomi, dove i peptidi si legano all’MHC di II classe e il

complesso (pMHC) è trasportato alla superficie per il riconoscimento da parte dei CD4+.

Ipersensibilità ritardata (DTH): mediata dai TH1 CD4+, avviene in seguito all’incontro nel sito di

infezione dei T circolanti, attivati nei linfonodi, con pMHC di classe II esposto su una cellula

fagocitaria, favorito dalla secrezione di citochine (IL-1, TNFα, IL-8). Il TH1 si riattiva, prolifera e

attiva i macrofagi mediante legame diretto e produzione di IF . Se la risposta DTH avviene in

ϒ

modo eccessivo o cronicizza può provocare ulteriore danno.

Citotossicità: mediata dai T CD8+; i CTL attivati riconoscono il pMHC di classe I presente sulle

cellule infettate e le distruggono mediante perforine e granzimi. Le membrane dei granuli si

fondono con la cellula.

RECETTORI DELLE CELLULE B (BCR):la lettera “B” potrebbe anche derivare da “boone” dalla

traduzione inglese di “midollo osseo”.

TERMINOLOGIA

Reazioni di agglutinazione: aggregati di anticorpi e materiale particolato, soprattutto IgM e IgA,

favoriscono la successiva distruzione dei patogeni intrappolati; si sviluppano quando il sangue di

due persone entra in contatto.

Reazioni di neutralizzazione: inibiscono il legame dei microbi alle cellule ospiti; IgG e IgA sono

importanti soprattutto nelle reinfezioni.

Opsonizzazione: stimola la fagocitosi; dopo il legame, gli anticorpi subiscono modificazioni

conformazionali della regione Fc, che si legaagli FcR dei fagociti stimolando la fagocitosi in

associazione con frammenti del complemento.

Ipersensibilità immediata: conseguente al legame delle IgE con recettori di mastociti e basofili.

ADCC: distruzione citolitica delle cellule legate da anticorpi; per attivazione di cellule dotate di FcR:

NK (contro cellule tumorali e infettate da virus) e eosinofili(soprattutto contro parassiti e protozoi).

Attivazione del complemento: causa lisi cellulare E Modificazioni conformazionali di Fc di IgM e

IgG facilitano il legame diC1, C2 e C3, portando alla formazione del MAC e di anafilotossine.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO: Complesso di proteine plasmatiche (20) inattive che puòessere

attivato dagli anticorpi e indurre reazioni acascata sulla membrana dei batteri, con generazione di

molecole effettrici. Meccanismo per trasformare il riconoscimento dell’antigene in un efficace

sistema difensivo, soprattuttoper i batteri extracellulari. L’interazione tra antigene e anticorpo attiva

C1, si iniziano a formare complessi, si formano dei pori e si attiva il complemento.

Via classica: attivata dal legame del C1 all’Fc (2) degli anticorpi  C4 C4b legato alle superfici +C2

C4b2b=C3 convertasi: scinde il C3 in due componenti biologicamente attivi,

 C3a viene rilasciato

 C3b si lega alla superficie microbica C4b2b3b=C5 convertasi.

Un aumento di C4  C4b: arriva C2 che perde C2b e si forma  C4b2a: arriva C3 che perde C3a e

si forma  C4b2a3b: arriva C5 che perde C5a e si forma  C5b - - > C5bC6789 = MAC.

Via alternativa (fattori sierici B, D, H, I, properdina):attivata dal contatto con componenti della

superficie microbica, da Ig aggregate, polisaccaridi legameinstabile (si scindono facilmente in

circolo) a C3 o C3b formato dalla via classica o idrolizzato spontaneamente, stabilizzato dalla

properdina, genera C3 convertasi solubili o legate a membraneC5 convertasi: interagisce con il

C5, libera C5a e inizia l’assemblaggio dei componenti: C5bAC9 C5b C6, C7, C8, C9 

formazione del “complesso di attacco alla membrana” (MAC) C5bC6789  formazione dipori nella

membrana, morte cellulare e lisi osmotica.

Via tramite lectina: non passa attraverso la presenza degli anticorpi, ma alla fine, come le altre due

vie, attiva il MAC.

C1q + porzione C – terminale dell’anticorpo  enzimi litici attivi in serina  una parte lega la

membrana (si formano dei complessi) e una è liberata  aumento della vasodilatazione e

permeabilità; unione della risposta infiammatoria con quella immunitaria.

IMMUNOPATOLOGIA:

REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ : reazioni immunopatogene che generano una risposta

infiammatoria con danno tissutale (una carenza della risposta immunitaria causa

immunodeficienza, mentre un’eccessiva stimolazione dell’agente immunitario causa, appunto,

ipersensibilità). Vengono prodotte in individui sensibilizzati per risposta aberrante a un antigene,

esogeno o endogeno, ma normalmente innocuo. Sono mediate dalla formazione di anticorpi di

classi diverse o da reazioni cellulo – mediate. Classificate in base al meccanismo, spesso

molteplice, che porta al danno:

I tipo (immediata): mediata da IgE, liberazione di sostanze vasoattive;

II tipo (citotossica): fagocitosi o lisi cellulare mediata da anticorpi;

III tipo (da immunocomplessi): lesione tissutale per attivazione del complemento (C), richiamo di

neutrofili;

IV tipo (cellulo-mediata): danno per risposte mediate da linfociti T.

IPERSENSIBILITA’ DI I TIPO (IMMEDIATA O ANAFILATTICA): reazione immunopatogena a

insorgenza rapida, per esposizione a un antigene in individui precedentemente sensibilizzati verso

quell’antigene. Gli antigeni sono in genere apteni (proteine a basso PM, polisaccaridi) che si

complessano con proteineplasmatiche.Si manifesta attraverso una reazione anafilattica

generalizzata o localizzata per il legame dell’antigene alle IgE legate ai mastociti. Non si sviluppa

in tutte le persone, infatti gli allergeni sono apteni e non patogeni, e varia la quantità di IgE

prodotte; di solito figli di persone allergiche, sono anch’esse allergiche ma non si sa il perché. Non

si ha un vero e proprio danno, quindi non si ha una risposta infiammatoria, ma si hanno comunque

gli stessi mediatori, quindi si ha una reazione di tipo infiammatorio.

Sensibilizzazione:produzione di citochine:

 IL-4  attivazione dei B produzione IgE(anticorpi citofili): legame alla porzione ad alta affinità del

FcRI dei mastociti (i Fab si trovano verso l’esterno e gli antigeni si aggiungono a quelli già presenti

sulla membrana, quindi individui diversi diventeranno allergici alla stessa sostanza in età diverse, a

seconda di quanto frequentemente hanno incontrato quell’antigene) e basofili;

 IL-5: stimola l’attivazione degli eosinofili;

 IL-13: stimola la secrezione mucosa delle cellule epiteliali e potenzia la produzione di IgE;

 produzione chemochine;

 reclutamento leucociti nel focolaio infiammatorio.

La risposta infiammatoria iniziale(5-30 min)causa vasodilatazione nel microcircolo e aumento della

permeabilità capillare e quindi edema; contrazione muscolatura liscia extravasalee secrezioni

ghiandolari.

La reazione infiammatoria tardiva(2-24h) avviene per infiltrazione di cellule infiammatorie e

immunitarie che causano un danno tissutale e quindi amplificano e prolungano la risposta

infiammatoria; qui agiscono altri fattori (non più l’istamina) che possono andare a liberare enzimi

all’esterno e provocare un danno.

Cellule coinvolte:

Mastociti: nei tessuti, hanno granuli contenenti vari mediatori, sono attivate da vari stimoli (C5a,

C3a, stimoli fisici, farmaci, Fc delle IgE).

Granulociti basofili: simili ai mastociti, circolano nel sangue.

Eosinofili: producono la proteina basica maggiore e la proteina cationica (danno a cellule epiteliali),

LTC4 e PAF (attivazione mastociti).

Attivazione cellule basofile: legame dell’antigene polivalente (“bridging”) al Fab di due IgE fissate

alle cellule con conseguente innesco del meccanismo biochimico: attivazione proteina G 

attivazione fosfolipasi C (PLC) e fosfolipasi A2 (PLA2):

Attivazione PLC che agisce su PIP2 (fosfoinositolo2fosfato) (modifica del recettore =

 segnale nella cellula) formando  2+

a) IP3 (inositolo3fosfato): liberazione Ca

b) DAG (diacil glicerolo) (aumento del Calcio): attivazione protein-chinasi C (PKC) 

esocitosi e liberazione mediatori primari:

Istamina: vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare, contrazione della muscolatura

liscia extravasale e aumento delle secrezioni ghiandolari;

 mediatori chemiotattici per eosinofili e neutrofili

 enzimi (proteasi  chinine, fattori C);

 proteoglicani (eparina = anticoagulante).

Attivazione PLA2  sintesi dei mediatori lipidici secondari derivati dell’acido arachidonico

 (reazioni più tardive):

 LTC4 e LTD4: forte vasopermeabilizzazione e broncocostrizione; LTB4: chemiotassi leucocitaria;

 PGD2: vasodilatazione, broncospasmo e secrezione mucosa;

 PAF: vasodilatazione, vasopermeabilizzazione, broncospasmo, rilascio istamina, azione

chemiotattica e attivante i leucociti.

Attivazione a cascata chinasica sintesi citochine (se prodotte in quantità troppo elevata

 agiscono a livello midollare):

 TNF-a, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF: prodotte anche da TH2 per il reclutamento degli

eosinofili.

Diminuzione del rapporto AMPc/GMPc aggregazione dei microtubuli cellulari e innesco del

 rilascio di istamina. I recettori H1 aumenterebbero la concentrazione del cGMP, mentre i

recettori H2 eleverebbero il livello di cAMP.

In condizioni normali una delle principali funzioni delle reazioni immunitarie mediate da IgE è la

difesa contro le infezioni parassitarie specialmente da elminti. L’eliminazione dei vermi intestinali è

mediata da IgEe eosinofili con un meccanismo di citotossicità anticorpo-dipendente (ADCC) e

coadiuvata dall’aumento della produzione di muco e della peristalsi intestinale indotta

dall’attivazione dei mastociti.

Allergia o Atopia: reazioni anafilattiche localizzate per introduzione naturale di allergeni; possono

essere colpiti organi diversi ma in un soggetto lo stesso organo è colpito sempre nello stesso

modo; le reazioni possono essere più o meno lievi a seconda dell’individuo:

Via alimentare(proteine contenute negli alimenti: frutta secca o fresca,