Immunologia Abbas 8

Caratteristiche delle risposte immunitarie

Immunità innata e adattativa

La funzione fisiologica del sistema immunitario è la difesa contro le infezioni o le sostanze estranee di natura non infettiva; la risposta immunitaria è divisa in innata e adattativa: l’immunità innata consiste in meccanismi preesistenti all’infezione e pronti a reagire con rapidità, inoltre sono meccanismi che reagiscono in modo identico alle esposizioni ripetute e non sono in grado di distinguere sottili differenze fra i microbi; l’immunità adattativa si sviluppa e si adatta alle infezioni ed è in grado di riconoscere moltissime sostanze, inoltre è dotata di memoria e di specificità.

I componenti dell’immunità innata sono le barriere fisiche e chimiche, le cellule fagocitiche (macrofagi e neutrofili), le cellule NK, le cellule dendritiche e le proteine del sangue, fra cui il sistema del complemento e altri mediatori dell’infiammazione, mentre i componenti dell’immunità adattativa sono i linfociti T e B e gli anticorpi prodotti da questi ultimi. Ci sono numerose connessioni fra immunità innata e adattativa: l’immunità innata stimola e condiziona la risposta adattativa, inoltre le risposte adattative funzionano potenziando i meccanismi effettori dell’immunità innata.

Le citochine sono una classe di proteine secrete dalle cellule del sistema immunitario, che possiedono strutture e funzioni diverse e che sono deputate a regolare e coordinare le risposte immunitarie. Fra le citochine si trovano le chemochine, che regolano la migrazione e il movimento cellulare.

Risposte adattative

Esistono due tipi di risposte adattative, umorali e cellulari, che vengono mediati da diversi componenti del sistema immunitario e hanno il compito di eliminare diversi tipi di microbi: l’immunità umorale è mediata dai linfociti B e dagli anticorpi che producono, agisce nei confronti dei microbi extracellulari e delle loro tossine e ha il compito di riconoscere gli antigeni e neutralizzarli; l’immunità cellulare è mediata dai linfociti T e interviene soprattutto nella difesa contro i microbi e i batteri intracellulari.

La protezione nei confronti di un microbo che deriva dall’esposizione a questo (vaccino o infezione) è detta immunità attiva. L’immunità passiva deriva invece dalla somministrazione di linfociti o anticorpi provenienti dal siero di un soggetto vaccinato: l’immunità passiva è importante per conferire rapidamente resistenza a un patogeno prima che si sviluppi la risposta adattativa. Un esempio di immunità passiva è il trasferimento di anticorpi materni al feto attraverso la placenta.

Caratteristiche delle risposte adattative

Tutte le risposte immunitarie adattative a un antigene estraneo presentano delle caratteristiche fondamentali che sono:

• Specificità e diversificazione. Le risposte sono specifiche verso porzioni distinte (chiamate determinanti o epitopi) di una proteina o di altre macromolecole, inoltre i linfociti hanno la capacità di riconoscere numerosi antigeni e la diversificazione del repertorio linfocitario è dovuta alla variabilità dei siti di legame per l’antigene.
• Memoria. L’esposizione del sistema immunitario a un antigene aumenta la sua capacità futura di rispondere a quell’antigene, infatti spesso le riesposizioni portano a risposte più rapide e qualitativamente diverse dalle risposte primarie, dovute alla generazione delle cellule di memoria.
• Espansione clonale. Quando i linfociti riconoscono l’antigene vanno incontro a una forte proliferazione, chiamata espansione clonale, che coinvolge i linfociti che esprimono lo stesso recettore per l’antigene.
• Specializzazione. Il sistema immunitario risponde in modo diverso a microbi diversi, infatti le risposte immunitarie umorali e cellulari sono attivate da diverse classi di microbi o da microbi in stadi diversi dell’infezione.
• Risoluzione e omeostasi. Tutte le risposte immunitarie si esauriscono quando l’antigene è stato eliminato, permettendo al sistema immunitario di tornare in una condizione di omeostasi.
• Non reattività al self. Il sistema immunitario è in grado di discriminare fra antigeni estranei e antigeni propri, capacità che deriva dai processi di maturazione dei linfociti. In caso venga meno la tolleranza, il sistema immunitario può reagire contro antigeni self e causare malattie autoimmuni.

I linfociti sono le cellule che riconoscono e rispondono in modo specifico agli antigeni e rappresentano quindi i mediatori dell’immunità specifica. Esistono due grandi popolazioni di linfociti: i linfociti B, le sole cellule in grado di produrre anticorpi, che riconoscono antigeni extracellulari o presenti sulla superficie delle cellule e si differenziano in cellule secernenti anticorpi, quindi sono i mediatori dell’immunità umorale; i linfociti T, le cellule dell’immunità cellulare che riconoscono gli antigeni dei microbi intracellulari e agiscono sia aiutando le altre cellule ad eliminare i microbi sia uccidendo loro stessi le cellule infettate.

I linfociti T possono riconoscere solo antigeni proteici associati a proteine del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) e comprendono due sottopopolazioni distinte: i linfociti T helper hanno il compito di secernere citochine e di stimolare la proliferazione di altre cellule, mentre i linfociti T citotossici hanno il compito di uccidere le cellule che esprimono antigeni estranei; un’altra sottopopolazione è quella dei linfociti T regolatori, il cui compito è quello di inibire le risposte immunitarie.

L’inizio e lo sviluppo delle risposte immunitarie adattative richiedono che l’antigene venga catturato e presentato ai linfociti, compiti che vengono svolti dalle cellule presentanti l’antigene (APC): queste catturano gli antigeni microbici e li trasportano ai linfonodi, dove vengono presentati ai linfociti T per dare inizio alla risposta immunitaria. L’attivazione dei linfociti innesca molteplici meccanismi e spesso l’eliminazione richiede la partecipazione di cellule effettrici che mediano l’effetto finale, come fagociti e altri leucociti.

Cellule e tessuti del sistema immunitario

Cellule del sistema immunitario

Fagociti

I neutrofili, chiamati anche polimorfonucleati, sono responsabili delle prime fasi della risposta infiammatoria e derivano da un precursore mieloide, la cui differenziazione è stimolata dal G-CSF. Presentano numerose estroflessioni di membrana e nel loro citoplasma sono presenti due tipi di granuli: i granuli specifici, contenenti enzimi come lisozima, collagenasi ed elastasi, e i granuli azzurrofili, costituiti da lisosomi che contengono al loro interno polipeptidi antimicrobici (APP), come defensine e catelicidine.

I macrofagi sono le principali cellule effettrici delle fasi tardive della risposta infiammatoria e sono ampiamente distribuiti negli organi e nei tessuti connettivi, dove svolgono un ruolo centrale sia nell’immunità innata che in quella acquisita. Esempi di macrofagi residenti sono le cellule di Kupffer, i macrofagi sinusoidali, i macrofagi, le cellule della microglia e gli osteoclasti.

I monociti sono distinti in due sottopopolazioni distinte: i monociti classici (M1) esprimono CD14 e non esprimono CD16, mentre i macrofagi alternativi (M2) esprimono sia CD14 che CD16 e il loro compito è quello di contribuire alla riparazione tissutale successiva a un danno.

I macrofagi svolgono numerose funzioni importanti:

• Ingeriscono e uccidono i microbi, attraverso la produzione di intermedi reattivi dell’ossigeno e dell’azoto;
• Contribuiscono alla risoluzione dell’infiammazione, attraverso l’ingestione e la degradazione delle cellule morte e delle cellule apoptotiche;
• Secernono numerose citochine che agiscono sui vasi sanguigni per reclutare i leucociti al sito di infiammazione;
• Contribuiscono alla riparazione dei tessuti danneggiati, stimolando la crescita di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) e la sintesi di matrice extracellulare ricca di collagene (fibrosi).

Altri leucociti

I mastociti sono granulociti che si trovano nella cute e negli epiteli mucosi, mentre solo raramente come cellule circolanti; sulla loro membrana sono espressi recettori per gli anticorpi IgE e l’attivazione di questo porta al rilascio delle sostanze contenute nei loro granuli, fra cui l’istamina.

I basofili sono granulociti circolanti che non sono normalmente presenti nei tessuti e possono essere richiamati in sede di infiammazione. I loro granuli contengono mediatori contenuti anche nei granuli dei mastociti e come questi ultimi esprimono recettori di membrana per gli anticorpi di classe IgE e vengono attivati in seguito al legame dell’antigene all’anticorpo.

Gli eosinofili sono granulociti circolanti che presentano granuli contenenti enzimi che danneggiano la parete dei parassiti e i tessuti dell’ospite, soprattutto proteine basiche. Alcuni sono presenti nei tessuti periferici, soprattutto nelle mucose, e il loro numero aumenta durante il processo infiammatorio.

Cellule accessorie

Le cellule dendritiche sono le cellule presentanti l’antigene (APC) più importanti: il loro compito è quello di presentare gli antigeni, dopo averli processati, ai linfociti T, fornendo loro i segnali necessari all’attivazione e alla proliferazione. Sono cellule caratterizzate da numerose estroflessioni citoplasmatiche e da una spiccata capacità fagocitica. Queste cellule possiedono recettori che riconoscono molecole presenti sui batteri e su altri patogeni e rispondono secernendo citochine; dopo aver catturato l’antigene migrano ai linfonodi e presentano gli antigeni.

Una sottopopolazione di cellule dendritiche, chiamate plasmacitoidi, è specializzata nella risposta contro le infezioni virali: infatti queste riconoscono antigeni virali e in risposta producono proteine solubili (IFN di tipo 1) che hanno una potente attività antivirale.

Oltre alle cellule dendritiche, anche i macrofagi e i linfociti B sono importanti cellule che presentano l’antigene ai linfociti T CD4 e sono chiamati APC professioniste; in questi casi l’antigene viene presentato direttamente al sito di infezione e vengono stimolati i linfociti T a produrre citochine che potenziano ulteriormente la loro attivazione.

Le cellule dendritiche follicolari (FDC) sono cellule dotate di prolungamenti della membrana plasmatica che si trovano disperse in gruppi di linfociti B attivati (follicoli) nei linfonodi o nella milza. Il loro compito è quello di captare antigeni legati ad anticorpi o a prodotti del complemento per esporli e presentarli ai linfociti B.

Linfociti

I linfociti sono le cellule effettrici dell’immunità adattativa e sono le uniche cellule ad esprimere in modo clonale i recettori per l’antigene, ognuno con una diversa specificità; sono divisi in sottopopolazioni in base alla loro funzione e al tipo di proteine prodotte.

I linfociti B sono le cellule deputate alla produzione di anticorpi e tutte le fasi della loro maturazione hanno luogo nel midollo osseo; le sottopopolazioni principali di linfociti B sono le cellule B follicolari, che esprimono un vasto repertorio di anticorpi, le cellule B della zona marginale e le cellule B-1, che presentano invece un repertorio anticorpale ridotto.

I linfociti T invece sono le cellule dell’immunità cellulare e dopo essere originati nel midollo osseo, migrano nel timo per completare la loro maturazione; le sottopopolazioni principali dei linfociti T sono i linfociti T CD4 e i linfociti T CD8 che esprimono recettori per l’antigene (TCR) αβ e funzionano mediatori dell’immunità cellulare. Esistono poi i linfociti T CD4 regolatori, il cui compito è quello di inibire le risposte immunitarie, le cellule NK-T e i linfociti T che esprimono un TCR γδ, dotato di una minore diversificazione.

I linfociti hanno origine dalle cellule staminali ematopoietiche presenti nel midollo osseo e successivamente vanno incontro a varie fasi di maturazione, durante le quali acquisiscono i recettori per l’antigene e le loro caratteristiche funzionali. La maturazione dei linfociti avviene negli organi linfoidi primari, che sono il midollo osseo e il timo, dove maturano i linfociti B e T rispettivamente.

I linfociti naïve migrano agli organi linfoidi secondari, dove gli vengono presentati gli antigeni e si attivano, per differenziarsi poi in cellule effettrici e di memoria e proliferare.

I linfociti naïve sono linfociti T o B maturi che non hanno mai incontrato l’antigene: sono considerati resting, in quanto non proliferano e non svolgono funzioni effettrici. La sopravvivenza di queste cellule dipende da segnali che si originano in seguito alla stimolazione del recettore e alla presenza di citochine, fra cui IL-7 che consente la sopravvivenza e una lenta replicazione dei linfociti T e il fattore di attivazione dei linfociti B (BAFF). I linfociti T naïve esprimono un’isoforma di 200kD di CD45.

Quando i linfociti naïve si attivano, aumentano di dimensione e iniziano a proliferare. Alcuni di questi si differenziano in cellule effettrici, mentre altri diventano cellule di memoria. I linfociti effettori sono i linfociti T helper, i linfociti T citotossici e le plasmacellule. I linfociti T helper sono CD4, esprimono molecole come il ligando di CD40 (CD40L o CD154) e secernono citochine che legano i recettori espressi da macrofagi e linfociti B; i linfociti T citotossici sono CD8 e nel loro citoplasma presentano granuli contenenti proteine che vengono rilasciate per uccidere cellule infettate o tumorali. Sia i linfociti T helper che i linfociti T citotossici esprimono la molecola CD25, una catena del recettore per IL-2. I linfociti B che secernono anticorpi vengono chiamati plasmacellule e hanno nuclei caratteristici, un abbondante citoplasma con un altrettanto importante reticolo endoplasmatico rugoso e un apparato di Golgi molto sviluppato. Le plasmacellule si sviluppano negli organi linfoidi e nei siti dove si attivano le risposte immunitarie, per migrare poi nel midollo osseo, dove sopravvivono per lunghi periodi.

Le cellule della memoria sono cellule che si trovano in uno stato di quiescenza o replicano molto lentamente. I linfociti T di memoria, come i linfociti naïve, esprimono alti livelli del recettore per IL-7 (CD127) oltre a un’isoforma di 180kD di CD45. I linfociti B di memoria esprimono diverse classi di immunoglobuline di membrana, come conseguenza dello scambio di classe, fra cui IgG, IgA o IgE, mentre i linfociti B naïve esprimono solo IgD e IgM.

Altre cellule linfoidi

Le cellule linfoidi innate (ICL) includono sottopopolazioni di cellule che derivano dal midollo osseo e che sono correlate fra loro dal punto di vista dello sviluppo. La morfologia e le funzioni effettrici delle ICL sono simili a quelle dei linfociti T, ma non esprimono il recettore per l’antigene caratteristico di queste cellule.

Fra le ICL si trovano i linfociti natural killer (NK), che uccidono le cellule infettate o danneggiate in modo simile ai linfociti T citotossici, inoltre secernono la citochina IFN-α, il cui compito è quello di stimolare e attivare la popolazione TH1 dei linfociti T CD4 effettori e di potenziare l’attività fagocitica dei macrofagi.

Tessuti linfoidi

Midollo osseo

Il midollo osseo è l’organo in cui avviene la maturazione dei linfociti B e dove vengono prodotte le cellule circolanti del sangue; nel midollo osseo sono presenti anche plasmacellule a lunga sopravvivenza, cellule B follicolari e linfociti T della memoria.

Il midollo osseo è formato da un’intelaiatura localizzata e negli spazi di questa sono presenti vasi sanguigni sinusoidi, esternamente ai quali si trovano precursori ematici a diversi stadi di sviluppo, che maturano ed entrano in circolo attraverso l’endotelio dei sinusoidi.

Tutte le cellule ematiche derivano da una cellula staminale ematopoietica pluripotente (HSC), che viene identificata grazie alla presenza di marcatori con CD34 e c-Kit. Le HSC danno origine a due tipi di progenitori, uno che genera le cellule linfoidi e uno che genera le cellule eritroidi-mieloidi-megacariociti. La proliferazione e la maturazione dei precursori midollari sono stimolate da citochine che prendono il nome di fattori di stimolazione delle colonie (CSF); le citochine nel midollo osseo sono prodotte dalle cellule stromali e dai macrofagi.

Timo

Il timo è l’organo in cui avviene la maturazione dei linfociti T; è situato nel mediastino anteriore ed è formato da due lobi, ognuno dei quali è diviso in lobuli da setti fibrosi, ognuno dei quali presenta una regione corticale esterna e una midollare interna.

Nella regione corticale si trovano le cellule epiteliali della corticale timica, che producono IL-7 necessaria per lo sviluppo iniziale dei linfociti T, mentre nella regione midollare si trovano cellule epiteliali midollari timiche, il cui ruolo è quello di presentare antigeni self ai linfociti T in corso di maturazione, un processo necessario per l’induzione della tolleranza.

I linfociti presenti nel timo prendono il nome di timociti e si trovano a diversi stadi maturativi. Le cellule immature penetrano nella regione corticale e man mano che procede la maturazione migrano nella regione midollare; solo i linfociti maturi escono dal timo ed entrano nel sangue e nei tessuti linfoidi secondari.

Linfonodi

I linfonodi sono organi linfoidi secondari localizzati lungo i canali linfatici di tutto l’organismo, il cui compito è quello di filtrare la linfa e di dare inizio alle risposte immunitarie adattative.

I linfociti B e T sono segregati in zone diverse dei linfonodi: i follicoli rappresentano le aree B, si trovano nella regione corticale e sono organizzati intorno alle cellule dendritiche follicolari, mentre i linfociti T si trovano in una regione ricca di fibroblasti reticolari. La segregazione anatomica delle cellule B e T assicura che le due popolazioni entrino in contatto con le appropriate cellule accessorie e che non entrino in contatto fra loro fino al momento in cui la loro interazione non si renda necessaria. La segregazione anatomica dipende dalle chemochine prodotte dalle cellule stromali: i linfociti T naïve e le cellule dendritiche esprimono il recettore C.