Immunologia

PRR.

endosomi di molte cell.) & NOD-like-Receptor ( proteine citosoliche a multipli domini che

riconoscono nel citosol PAMP e DAMP reclutando altre proteine per formare coplessi di

attivazione che promuovano l’infiammazione).

L’immunità innata può riconoscere anche molecole espresse da cellule danneggiate o

necrotiche e queste molecole sono dette: PROFILI MOLECOLARI ASSOCIATI AL DANNO

≈DAMP.

Componenti dell’immunità innata hanno evoluto diversi meccanismi di riconoscimento di

queste molecole bersaglio che sono essenziali per la sopravvivenza, il metabolismo e la

patogenicità del microbo; questi

meccanismi di riconoscimento

rendono l’immunità innata un

meccanismo di difesa efficiente

nel momento in cui un microbo

non può eludere l’immunità

innata con una mutazione con

una mancata espressione delle

molecole bersaglio perché

perderebbe la sua patogenicità;

d’altra parte i microbi eludono

spesso l’immunità adattiva

mediante mutazioni gli antigeni.

- L’IMMUNITÀ INNATA NON REAGISCE VERSO L’OSPITE, perchè riconosce e

reagisce solo nei confronti dei microrganismi anche perché le cellule di mammifero

esprimono molecole che prevengono la reazione dell’immunità innata

- importante è la MANCANZA DI MEMORIA immunologica, tipica dell’immunità adattiva:

infatti l’immunità innata risponde in modo simile nei successivi incontri con un determinato

antigene.

7

- Le principali RISPOSTA dell’immunità innata sono INFIAMMAZIONE che consiste nel

reclutamento e nell’attivazione dei leucociti; la DIFESA ANTIVIRALE mediata da NK e

citochine.

Recettori dell’immunità innata

Sono codificati nelle linee germinale, non sono prodotti per ricombinazione di geni a differenza

di recettori per l’antigene dei linfociti che si formano con ricombinazione casuale dei geni

durante processo di maturazione; i recettori dell’immunità innata sono espressi dai fagociti,

delle cellule dendritiche e dalle cellule epiteliali ed endoteliali, alcuni si trovano sulla superficie

altri nel RE, altri ancora nel citosol.

Il recettore principale è il recettore TOLL-LIKE (sui fagociti e altre

TLR≈RECETTORE

cellule), differenziati e specifici per differenti componenti microbiche:

- riconosce i lipoglicani batterici.

TLR-2:

- riconosce acidi nucleici virali.

TLR-3-7

- riconosce la flagellina del flagello di alcune specie batteriche.

TLR-5 

nei mammiferi riposte diverse a patogeni diversi.

12 TLR (11 espressi nell’uomo),

altamente conservati durante evoluzione (Caenorhabditis elegans, Drosophila, e

Geni TLR

mammiferi).

LPS , proteoglicani, nucleotidi (CpG) non metilati batterici; RNA doppio filamento

Risposte a:

(alcuni virus)

Funzione per associazione a chinasi produzione citochine e sostanze microbicide.

RECETTORI a 7 domini transmembranari accoppiati a proteine G; sono per citochine (IFN γ)

8

TLR localizzati anche a livello dell’endotelio ipotalamico:attivati da prodotti microbici



(endotossine soprattutto), originate daGram (-) e da acidi teicoici dei batteri gram (+),



PGE2 FEBBRE.

I segnali generati dai TRL attivano fattori di trascrizione che stimolano l’espressione di geni

che codificano per citochine, enzimi e proteine con attività antimicrobica: 2 fattori di

trascrizione sono:

- promuove l’espressione di varie citochine pro-infiammatorie.

Nuclear factor Kb:

- che stimola la produzione degli interferoni di tipo 1

Fattore di risposta all’interferone-3:

( INF-α e INF-β), citochine che bloccano la replicazione virale.

I neutrofili hanno dei recettori che riconoscono peptidi che iniziano con N-formilMetionina

( parte iniziale delle proteine batteriche);

Esistono altri recettori riconoscono acidi nucleici, altri ancora le componenti delle cellule

morte come l’acido urico.

Alcuni di questi recettori si associano complesso proteico detto INFLAMMOSOMA che

produce segnali che attivano enzimi in grado di tagliare il precursore dell’interleuchina-1 per

generare la forma attiva che è un attivatore della reazione infiammatoria.

COMPONENTI DELL’IMMUNITÀ INNATA

1. a livello della cute, del tratto respiratorio del tratto

BARRIERE EPITELIALIlocalizzate

gastrointestinale, costituiscono una barriera fisica. Queste barriere sono formate da cellule che

formano uno strato continuo e che producono peptidi attività microbicida. Nell’epidermide e

negli epiteli mucosi ci sono i che riconoscono prodotti microbici

linfociti T intraepiteliali

come glicolipidi, in associazione a molecole non polimorfe simili al MHC classe I. Possono

essere considerati cellule effettrici dell’immunità innata che agiscono a difesa dell’ospite

secernendo citochine, attivando i fagociti e uccidendo le cellule infettate.

Questi sono i linfociti che esprimono recettori composti da catene γ⸹ simili ma non identiche

alle catene αβ di recettori altamente diversificati espressi dalla maggior parte dei linfociti T.

Presumibilmente questi linfociti agiscono come sentinelle verso i patogeni che tentano di

violare l’integrità epiteliali.

2. sono cellule ematiche che

FAGOCITI: NEUTROFILI E MONOCITI/MACROFAGI

vengono reclutate al sito d’infezione, dove riconoscono e ingeriscono i microbi che

verranno poi uccisi a livello intracellulare.

I chiamati anche leucociti polimorfo nucleati (PMN) sui leucociti più

NEUTROFILI

abbondante nel sangue in numero da 4000 a 10.000 µL di sangue. In risposta all’infezione si ha

un rapido incremento fino al 20.000 cellule per µL di sangue;

9

La loro produzione è incrementata da citochine conosciute come fattori che stimolano le

prodotti da molti tipi cellulari in risposta alle infezioni che agiscono sulle cellule

colonie (CSF)

staminali midollari facendo proliferare e maturare i precursori. Costituiscono la prima linea di

difesa contro le infezioni in particolare quelle batteriche e fungine perciò rappresentano la

cellule principali dell’infiammazione acuta. I neutrofili ingeriscono microrganismi presenti nel

torrente ematico e invadono rapidamente i focolai infettivi nei tessuti extravascolari dove

continuano a ingerire ed eliminare i microrganismi. Sono anche reclutati nei tessuti danneggiati

privi di infezione dove provvedono all’eliminazione dei detriti cellulari. Vivono Per poche ore

per cui essendo tra le prime cellule a fornire una risposta immunitaria non contribuiscono a

difendere l’organismo per lungo tempo

I sono meno abbondanti dei neutrofili, essendo solo 500-1000 cellule per µL di

MONOCITI

sangue ma agiscono anch’essi nel sangue e nei tessuti ingerendo i microbi: vivono più a lungo

il dei neutrofili nei tessuti extravascolari dove si differenziano in macrofagi.

I monociti e i macrofagi tissutali vengono definiti fagociti mononucleati.

I macrofagi residenti sono presenti nei tessuti connettivi sani in ogni organo del corpo; hanno

molteplici ruoli importanti nella difesa dell’ospite: producono citochine che iniziano e regolano

il processo infiammatorio, ingeriscono ed eliminano i microrganismi, rimuovendo i tessuti

morti che iniziano il processo di riparo dei tessuti;

Le funzioni fagocitiche dei macrofagi sono mediati da recettori espressi sulla loro superficie

come il e i (scavenger) che legano direttamente

recettore per il mannosio recettori spazzino

microrganismi le altre sostanze particolate, i recettori per i prodotti che si generano in

e i che legano e rivestono

seguito all’attivazione del complemento recettori per gli anticorpi

microrganismi.

Gli ultimi due recettori sono a loro volta in grado di trasdurre all’interno della cellula dei

segnali attivatori che aumentano la capacità dei fagociti di uccidere i microrganismi ingeriti.

I macrofagi possono essere attivati secondo due vie: via classica e via alternativa.

 La è indotta da segnali immunitari innati: attivazione dei TRL e citochine

via classica

INF-γ (sia innata sia adattativa): questi macrofagi sono detti e hanno un ruolo di

M1

eliminare i microrganismi e di attivare l’infiammazione.

 La avviene in assenza di attivazione dei TRL e viene indotta dalle citochine

via alternativa

IL-4 e IL-13 questi macrofagi sono chiamati e sembrano essere più importanti per il

M2

riparo dei tessuti per controllare il processo infiammatorio.

I leucociti (neutrofili e monociti) raggiungono i siti extravascolari dove è presente un focolaio

d’infezione o un danno tissutale mediante grazie a molecole di

migrazione leucocitaria,

adesione espresse dalle cellule endoteliali delle venule post-capillari e in risposta a stimoli

chemotattici prodotti dalle cellule tissutali in risposta ai PAMP e DAMP;

La migrazione è un processo multifasico che consiste in un primo debole legame dei

leucociti alle cellule endoteliali, seguito da un adesione salda e infine dalla migrazione

trans endoteliale.

10

Quando un patogeno viola un epitelio e penetra nell’organismo, i macrofagi residenti e altre

cellule incominciano a secernere citochine TNF e IL-1 che:

1) Agiscono localmente sulle cellule endoteliali stimolando la rapida espressione di molecole

di adesione della famiglia delle selectine: 

2) E-selectina e P-selectina che si legano ai carboidrati espressi sulla parete dei leucociti

legame debole all’endotelio.

3) Il flusso sanguigno scinde questo legame debole per poi riformarlo più saldo più avanti

producendo un movimento di ROLLING sulla superficie endoteliale.

Le citochine stimolano anche la produzione di chemochine che aumentano la affinità delle

che sono molecole di adesione espresse dai leucociti per i propri ligandi presenti

integrine

sull’endotelio; [i leucociti non attivati esprimono le integrine in uno stato di bassa affinità].

L’adesione stabile dell’integrina ai ligandi blocca il rolling e il citoscheletro dei leucociti si

riorganizza appiattendosidato che le chemochine stimolano anche la motilità leucocitaria i

leucociti iniziano a migrare a livello della giunzioni tra le cellule endoteliali attraverso la

parete del vaso, verso la sede di infiammazione in pochi minuti.

L’accumulo dei leucociti, la vasodilatazione la fuoriuscita nel tessuto di fluidi e proteine è

chiamato infiammazione. processo di ingestione dei microbi ( o

Nel sito di infezione via della fagocitosi dei microbi:



particelle superiori ai 0,5µm di Ø) in vescicole

1. inizia con il legame del microbo ai recettori di membrana__ i principali recettori sono

PRR: recettori per il mannosio e altre lectine, recettori per gli anticorpi e de