Immunologia

FEBBRE

IL-1, IL-6 and TNFα (pirogeni endogeni) rilasciati dai macrofagi agiscono sui centri

dell’ipotalamo per aumentare la temperatura corporea.

La febbre aiuta il sistema immunitario a combattere le infezioni perchè:

1. La maggior parte dei patogeni batterici e virali cresce meglio a temperature inferiori

ai 37 °C (a temperature superiori non replicano).

2. Le cellule umane sono più resistenti agli effetti tossici del TNF-a (è un acronimo che

significa tumor necrosis factor cioè fattore di necrosi tumorale, è una citochina

inizialmente classificata come fattore che produce necrosi quindi citotossico) a

temperature superiori i 37°C.

3. I meccanismi di processazione antigenica sono potenziati a temperature superiori i

37°C.

L’INFIAMMAZIONE ACUTA E’ LA RISPOSTA AL DANNO DEI TESSUTI VASCOLARIZZATI. IL

SUO SCOPO E’ QUELLO DI RECAPITARE MATERIALI DIFENSIVI (CELLULE EMATICHE E

LIQUIDI) NELLA SEDE DEL DANNO. NON E’ UNO STATO, MA UN PROCESSO (perché è

dinamico).

CARATTERISTICHE GENERALI DELL’ INFIAMMAZIONE ACUTA

La risposta infiammatoria consta di due componenti principali:

Le principali manifestazioni locali in corso di infiammazione acuta:

1. Dilatazione vascolare (dovuta principalmente a istamina ed ossido nitrico) ed

aumento del flusso sanguigno che causa rossore e calore.

2. Extravasazione e deposizione di fluido e proteine plasmatiche (edema).

3. Migrazione dei leucociti e accumulo nel sito del “danno.

MODIFICAZIONI VASCOLARI (1)

…Ovvero serie di alterazioni volte ad aumentare al massimo la migrazione delle

proteine plasmatiche e delle cellule circolanti fuori dalla circolazione e nella sede di

lesione o infezione. In condizioni fisiologiche la quantità di liquido che fuoriesce dai

vasi verso l'interstizio è in equilibrio dinamico con quella che vi rientra: la pressione

idrostatica supera la pressione osmotica nel tratto arterioso del capillare, mentre

risulta inferiore nel tratto venoso. Ciò determina fuoriuscita di liquidi nel tratto

arterioso e riassorbimento degli stessi in quello venoso del letto capillare.

Vasodilatazione: aumento del flusso ematico e della pressione idrostatica, che supera

la pressione osmotica anche nel tratto venoso del capillare;

Vasodilatazione: Interessa prima le arteriole, poi apertura di nuovi letti capillari nella

regione. Aumento del flusso ematico che causa calore e arrossamento. E’ indotta da

Istamina e Ossido Nitrico.

AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ VASCOLARE

Fuoriuscita di liquidi nell’infiammazione acuta:

Nell’infiammazione acuta, la perdita di liquidi dai vasi con aumentata permeabilità può

avvenire in 3 fasi distinte:

– (1) una risposta immediata transitoria della durata di 30 minuti o meno, mediata

principalmente dalle azioni di istamina e di leucotrieni sull’endotelio;

– (2) una risposta ritardata che si protrae fino a circa 8 ore ed è mediata da fattori del

complemento C5a, bradichinina e citochine;

– (3) una risposta prolungata che è più evidente in seguito a lesioni dell’endotelio,

come per esempio, dopo le ustioni.

I neutrofili sono cellule che intervengono che hanno vita breve e morendo possono

generare danno tissutale, l’ essudato diluisce questi composti tossici per il tessuto

stesso. Veicola gli anticorpi ed il complemento (PRR solubile come la proteina c

reattiva o legante mannosio). L’ essudato favorisce la risposta immunitaria perché l’

accumulo di liquidi deve defluire attraverso i vasi linfatici fino ai linfonodi dove i

linfociti T apprendono la risposta contro gli antigeni.

Stasi: perdita flusso laminare

Stasi: il flusso è rallentato per aumento della concentrazione di globuli rossi nei piccoli

vasi ed aumento della viscosità del sangue.

I leucociti, soprattutto neutrofili, si accumulano lungo l’endotelio vascolare.

Aderiscono all’endotelio e migrano attraverso la parete del vaso.

L'estravasazione si compone fondamentalmente di 4 fasi: rolling (rotolamento), aumento dell'affinità

delle integrine, adesione salda all'endotelio e il vero e proprio passaggio fisico attraverso il vaso.

Nei focolai infiammatori i leucociti entrano in contatto con le selectine presenti sull'endotelio dando il via

ad una serie di legami poco stabili uno di seguito all'altro che permette il fenomeno del rolling

leucocitario nel quale le cellule rotolano sulla superficie luminale del vaso. Il rolling continua fino a

quando il leucocita non viene a contatto con una chemochina presente sull'endotelio che, legando con

il suo recettore, attiva la cascata di segnali che porta ad un aumento dell'affinità delle integrine.

Ora il successivo legame con un'integrina permetterà al leucocita un'adesione stabile rallentando e

praticamente fermando la sua avanzata lungo il vaso. Il legame delle integrine con i recettori ICAM o

VCAM porta all'attivazione di una serie di proteine chinasi che andranno ad alterare temporaneamente

le giunzioni tra le cellule endoteliali permettendo al leucocita di passare attraverso il vaso.

CHEMIOTASSI

Movimento dei leucociti nei tessuti verso la sede di lesione orientato lungo un

gradiente chimico.

Chemioattrattori esogeni:

• Prodotti di origine batterica (peptidi, lipidi)

Chemioattrattori endogeni:

• Complemento (C5a)

• Prodotti della via della Lipossigenasi (Leucotrieni B4)

• Citochine (IL-8 della famiglia delle Chemochine)

COME AVVIENE L’ ATTIVAZIONE DEL LINFOCITA T VERGINE

Avviene nei linfonodi che rappresentano il distretto dove i linfociti vengono

scolarizzati.

Cosa è riconosciuto dal recettore immunoglobulinico dei linfociti B?

1. Proteine

2. Polisaccaridi

3. Lipidi

4. Piccole molecule (apteni)

Cosa è riconosciuto dal recettore dei linfociti T?

1. Frammenti di proteine (peptidi) associati a molecole MHC sulla superficie delle

cellule

2. Linfociti T citotossici riconoscono il peptide associato con molecole MHC di

classe I

3. Linfociti T helper riconoscono il peptide associato con molecole MHC di classe II

Ciò significa che l’ antigene proteico deve essere preliminalmente processato prima di

poter essere riconosciuto da un linfocita T a differenza del recettore

immunoglobulinico del linfocita B.

Le MHC vengono formate dal reticolo endoplasmatico.

Questo tipo di riconoscimento si chiama riconoscimento antigenico ristretto alle

molecole di MHC. La restrizione di queste molecole è un fenomeno scoperto nel 1973

da Peter Doherty e Rolf Zinkernagel.

RESTRIZIONE MHC

Il TCR riconoscerà un peptide solo quando esso si legherà ad una particolare molecola

MHC (Major Histocompatibility Complex) codificata dalla più polimorfica classe di geni

presente nel genoma umano.

Le molecole MHC hanno una tasca di legame dove alloggia il peptide. Le MHC I è

dotata di una catena alfa caratterizzata da 3 domini alfa 1-2-3 e da una catena beta 2

microglobulina associata in maniera non covalente alla catena alfa. La tasca di legame

ha il pavimento fatto da foglietti beta mentre le pareti da due alfa eliche.

Le MHC II sono costituite da 2 catene, una alfa e una beta ognuna caratterizzata da

due domini e la tasca di legame è costituita da beta 1 e alfa 1. La tasca di legame è

formata da un pavimento di foglietto beta e le pareti dalle due alfa eliche appartenenti

alle due catene (differenza con le MHC I che comporta una maggiore apertura della

tascca di legame rispetto alle MHC I e questo fa si che il peptide che alloggerà nella

tasca di legame delle MHC II può essere più lungo che può essere da 10-20 aa mentre

nelle MHC I dagli 8-10 aa). Un peptide con 10 amminoacidi non lega entrambe le MHC

poiché quando il peptide si trova nel RE le MHC II ha l invariant chain che non

permette l’ attacco dell’ antigene perché la tasca è occupata.

Ogni individuo in genere esprime:

1. 3 tipi of MHC class I (molecule A, B, C)

2. 3 tipi of MHC class II (molecole DR, DP,DQ)

Le molecole MHC sono dotate di un forte polimorfismo allelico ciò vuol dire che ci

saranno n tipi di molecole DP, DR, DQ, A, B, C e ogni individuo avrà gli alleli di quella

molecola MHC che provengono dal padre e dalla madre quindi avrà 2 tipi di molecole

DR, DP, DQ, A, B, C e la loro espressione è codominante, ciò vuol dire che i due alleli

vengono sempre espressi. Questo ha un forte significato biologico. L’ avere tanti alleli

diversi comporta che la tasca di legame è diversa da allelle ad allelle e ciò comporta

che anche il set di peptide antigenici che sono presentati sarà diverso. I peptidi eluiti

dalle molecole MHC hanno diverse sequenze ma contengono alcuni motivi conservati.

Peptides bound to a particular type of MHC class I molecule have conserved patterns

of amino acids. A common sequence in a peptide antigen that binds to an MHC

molecule is called a MOTIF. Amino acids common to many peptides tether the peptide

to structural features of the MHC molecule ANCHOR RESIDUES. Tethering amino acids

need not be identical but must be related Y & F are aromatic V, L & I are hydrophobic.

Side chains of anchor residues bind into POCKETS in the MHC molecule. Different

types of MHC molecule bind peptides with different patterns of conserved

amino acids.

Come possono 6 molecole invarianti avere la capacità di legare fino a

1,000,000,000,000,000 di differenti peptidi con alta affinità?

Le molecole MHC

• Adottano una conformazione flessibile aperta finchè il peptide non si lega

• si ripiegano intorno il peptide per incrementare la stabilità del complesso

• Usano un piccolo numero di residui per ancorare il peptide ciò permette la presenza

di diverse sequenze tra le ancore di diversa lunghezza

Different types of MHC molecule bind peptides with different patterns of

conserved amino acids. Complementary anchor residues & pockets provide the

broad specificity of a particular type of MHC molecule for peptides. Peptide sequence

between anchors can vary Number of amino acids between anchors can vary.

Non può essere dannoso se hanno un così ampio raggio d’ azione le MHC?

No perché le molecole MHC in condizioni normali (in assenza di infezione o danno)

presentano peptidi propri e non rispondono a peptidi propri, occasionalmente peptidi

non self e questo induce una risposta. In questo modo si evita di avere una malattia

autoimmune.

I linfociti T maturano in un organo che è il timo dove subiscono una selezione positiva

e negativa. In quella negativa muoiono per apoptosi tutti quei linfociti T che hanno un

TCR che riconosce peptidi propri associati alle molecole MHC per cui noi non

dovremmo avere in periferia cellule T con TCR che riconoscon