Gut-Brain Axis

Modulazione dell'espressione genica e regolazione enzimatica da parte degli SCFA

Viene anche modulata l'espressione genica in particolare mediante regolazione di enzimi come le HDAC da parte degli SCFA. Gli SCFA possono inibire le HDAC. Inoltre regolano la respirazione cellulare e possono influenzare in generale il metabolismo. In particolare sembra possano influenzare positivamente il metabolismo a livello di SNC, per quanto riguarda ad esempio l'utilizzazione del glucosio. Come passano la barriera ematoencefalica non è chiaro. Non si è ancora capito se passino solo attraverso il nero vago o anche tramite la circolazione possano poi superare la barriera.

Tra i neuromodulatori influenzati dal microbiota vi è il BDNF. Quando viene alterato il microbiota si ha una riduzione dell'espressione del BDNF e della sua attività a livello del SNC. Ciò può essere dovuto a meccanismi diretti di ridotta produzione a livello intestinale o indiretti mediante l'alterazione della funzionalità del sistema.

ipotalamo-ipofisi. Un'altra molecola neuromodulatoria prodotta dai batteri è il GABA che è prodotto anche ad alti livelli lungo tutto il sistema intestinale e a livello del sistema nervoso enterico che si sta studiando sempre di più anche se tuttora mancano ancora molte informazioni.

Si è visto che alcuni dei batteri intestinali sintetizzano GABA anche in coltura. La maggior parte degli studi è stata effettuata sui topi usando modelli germ-free. Si abbatte il microbiota nelle madri mediante trattamenti antibiotici, vengono poi inserite in gabbie sterili e alimentate con cibo e acqua sterile. Si mantiene nel complesso la totale sterilità per evitare qualsiasi tipo di possibile contaminazione.

Dopo circa quattro generazioni (ma anche meno) si ha la nascita di topi germ-free. Questi mostrano una serie di alterazioni comportamentali, in particolare sono caratterizzati da una elevata ansietà e sono molto più facilmente sottoponibili a

Studiando questi topi si è visto che hanno livelli molto più bassi di GABA sia nel colon sia nel SNC. Non è chiaro se il GABA intestinale arriva a livello del SNC oppure regola indirettamente la produzione di GABA a livello di SNC, ma si sa comunque che la sua quantità è ridotta se il microbiota è assente o alterato. Si è anche visto che una alimentazione ricca di prebiotici determina maggiore presenza di citochine antiinfiammatorie e GABA. Un altro neuromodulatore prodotto dal microbiota è la serotonina e fino al 95% di serotonina nell'organismo si trova a livello intestinale. Di questa una gran parte è a livello degli epiteli e la restante a livello del SN enterico. La sua produzione prevede una "collaborazione" tra batteri e cellule epiteliali intestinali. Un altro punto importante è la regolazione del metabolismo del triptofano. In particolare si è visto che la maggiore parte del triptofano

è metabolizzato nella via della kyneurina e un’alterazione del rapporto tra kyneurina e triptofano è stata correlata a ansietà e depressione. Anche nei modelli germ-free si sono osservate alterazioni in questi sistemi.

Oltre alla produzione di queste molecole neuromodulatorie il microbiota intestinale viene considerato come un vero e proprio organo endocrino. Si ha quindi anche una regolazione che non prevede il coinvolgimento di una comunicazione di tipo nervoso.

Si ha il rilascio di alcune molecole in circolo che vanno poi ad agire su vari target a lunga distanza. Queste molecole possono avere come alcune molecole endogene, un duplice ruolo sia nella neurotrasmissione sia come ormoni.

Si è visto che vengono prodotte molecole come il glucagon-like peptide 1 il peptide YY ecc, tutte adattività ormonale. Oggi si tende quindi a considerare il mirobiota intestinale come vero e proprio organo componente il sistema endocrino.

Le molecole che vengono prodotte

dal microbiota intestinale e vanno in circolo devono attraversare due barriere se devono agire a livello del SNC: la barriera ematoencefalica, ma ancora prima quella intestinale. Essa è meno selettiva di quella EE ma comunque permette il passaggio solo a determinate molecole. Questo discorso si lega anche alle cellule del sistema immunitario perché sono sostanzialmente le uniche che riescono ad attraversare queste barriere. Si sta notando che i pazienti con malattie neurodegenerative anche alcuni anni prima della comparsa dei sintomi cognitivi hanno alterazioni del sistema gastro-intestinale e si sta quindi iniziando sempre più a pensare che possa essere un evento che implica una alterazione del microbiota e della barriera intestinale che determina poi più avanti la neurodegenerazione anche per il passaggio di cellule immunitarie che determinano poi infiammazione. L'alterazione della barriera intestinale potrebbe quindi essere prodromica ad una alterazione.

Dellabarriera ematoencefalica e quindi della neurodegenerazione. Sembra anche che le due barriere possano avere meccanismi di selezione e funzionamento simili ed anche per questo probabilmente le molecole prodotte dal microbiota possono passare la barriera EE. È anche stato visto che l'iniezione di LPS e quindi la determinazione di uno stato infiammatorio può determinare alterazioni di tipo depressivo. Questo è determinato dalla produzione di citochine pro-infiammatorie.

Il nervo vago è centrale nell'azione delle citochine sia pro sia anti infiammatorie sul SNC. Queste possono infatti sia agire tramite la circolazione sia tramite il nervo vago. Le due forme di comunicazione possono sovrapporsi nella loro attività. È stato proposto un ruolo del nervo vago nell'innesco di malattie neurodegenerative tramite il collegamento microbiota- SNC. Potrebbe essere la connessione scatenante, in caso di infiammazioni sistemiche ad esempio o in caso

di infezioni intestinali. Anche le cellule immunitarie possono fare da "tramite" tra intestino/microbiota e cervello. Come abbiamo detto ci sono due barriere che separano intestino e cervello: barriera gastrointestinale e barriera ematoencefalica. La barriera gastrointestinale è anch'essa selettiva e permette il passaggio solo di alcune molecole. Ha un ruolo protettivo impedendo il passaggio di microorganismi e molecole dannose. Quando vi è una infiammazione a livello intestinale la barriera può essere alterata e diventare più permeabile permettendo il passaggio di più molecole, microorganismi ecc. e potendo poi così determinare anche alterazioni in altri organi come il cervello stesso. La BBB è ancora più selettiva ma anch'essa può essere alterata da alcune condizioni e determinare così il passaggio di alcune molecole che normalmente non passano. In molte malattie neurodegenerative si vede che si ha

contemporaneamente una alterazione dientrambe le barriere e sembra che l'alterazione di quella gastrointestinale possa poi portare ad unaalterazione di quella BB. Si sta iniziando a pensare quindi che l'alterazione della prima possa essereun primo evento che porta poi all'innesco di malattie neurodegenerative e potrebbe quindi essere unpotenziale target terapeutico/preventivo nei confronti di tali patologie.

Cambiare lo stile di vita migliorando ad esempio l'alimentazione ed altri comportamenti potrebbeessere utile per prevenire o ritardare i sintomi delle malattie neurodegenerative— comparsa deisintomi gastrointestinali come possibile finestra temporale nella quale si potrebbe intervenire perrallentare lo sviluppo della malattia.

Il nervo vago funge da via di comunicazione bidirezionale tra cervello e intestino in quanto lemolecole possono viaggiare in entrambe le direzioni. L'utilizzo di questa via bypassa la necessità diriuscire a passare dalle

due barriere. Attraverso il nervo vago l'infiammazione intestinale può essere "trasmessa" al cervello mediante il passaggio di citochine infiammatorie ed altre molecole. Qualsiasi "via" di comunicazione consideriamo tra SNC e intestino è sempre bidirezionale. Si stanno facendo molti studi per caratterizzare il microbiota nella popolazione cercando di distinguere quello fisiologico da quello associato a specifiche patologie o ad esempio all'invecchiamento. Nell'invecchiamento "salutare" si ha un determinato microbiota che risulta invece alterato nel caso di invecchiamento associato a varie patologie. Tantissimi fattori influenzano la composizione del microbiota tra cui stress, patologie, alimentazione, stile di vita come ad esempio quanta attività fisica viene svolta, assunzione di farmaci ecc. Dato che ci sono così tanti fattori che influenzano la composizione del microbiota è difficile andarla a studiare.

Poiché servirebbero moltissime persone e rappresentative delle varie condizioni differenti. Varie funzioni fisiologiche possono essere influenzate dal microbiota come la crescita nei bambini, la secrezione di insulina, la regolazione del metabolismo biliare, espressione genica a livello polmonare.

Uno dei ruoli svolti dal microbiota riguarda lo sviluppo del tessuto adiposo bruno ed in particolare la conversione da bianco a bruno. Fino a poco tempo fa si pensava che il tessuto adiposo bruno non fosse praticamente presente nell'uomo adulto mentre ora si sta vedendo che è presente ed in particolare si può indurre il "browning" del tessuto adiposo bianco convertendolo in bruno. Questo può essere importante per migliorare condizioni patologiche come l'obesità. Il tessuto adiposo bruno infatti porta ad un consumo dell'eccesso di energia sotto forma di calore mentre il tessuto adiposo bianco porta alle varie condizioni infiammatorie.

Associate al grasso e all'obesità. Quindi trasformare il bianco in bruno permetterebbe di consumare l'energia eccedente ma anche di ridurre questa infiammazione. La trasformazione del tessuto adiposo bianco in BAT è influenzata dal microbiota ma anche dall'alimentazione e altri fattori come l'esposizione al freddo.

In modelli murini si è visto che un'alimentazione ricca di grassi animali determina un aumento del grasso bianco e con esso dell'infiammazione periferica oltre che una maggiore tendenza al diabete. Se all'alimentazione si aggiungono probiotici la situazione migliora e può essere indotto il browning.

Esporre gli animali al freddo in maniera cronica può cambiare la composizione del microbiota e condurre ad un aumento del BAT.

Nonostante le varie difficoltà associate ai modelli animali per lo studio del microbiota sono state comunque ottenute molte informazioni utili.

Ci sono vari tipi di modello:

• Animali

i germi sul corpo umano. Questo modello è stato utilizzato per molti anni e ha dimostrato di essere molto efficace nella prevenzione delle infezioni. Tuttavia, negli ultimi anni sono emersi nuovi modelli che offrono una protezione ancora maggiore contro i germi. Uno di questi è il modello "germ-free plus", che utilizza una tecnologia avanzata per eliminare i germi in modo ancora più efficace. Questo modello è particolarmente adatto per ambienti ad alto rischio di infezioni, come ospedali e laboratori. Inoltre, è importante sottolineare che l'utilizzo di questi modelli non sostituisce le buone pratiche igieniche, come lavarsi le mani regolarmente e coprirsi la bocca quando si starnutisce o tossisce.