Fisiologia (sistema nervoso, sistema muscolare scheletrico, sistema digerente e metabolismo, sistema endocrino)

Recettore ionotropo

Sono recettori canali e legano soltanto i neurotrasmettitore. Il recettore è un canale ionico che, attivato dal legame con il neurotrasmettitore, si apre. I principali recettori ionotropi sono:

• Per l'acetilcolina il recettore nicotinico, che si trova generalmente sui muscoli.
• Per il GABA il recettore GABAa, molto diffuso nel cervello.
• Per il glutammato i recettori: AMPA, KA, NMDA.
• Per la serotonina il recettore: 5HT3.

La risposta allo stimolo da parte della cellula si ottiene molto velocemente (pochi millisecondi).

Recettore metabotropo

Sono recettori definiti a secondo messaggero e legano neurotrasmettitori, neuromodulatori e ormoni. Il recettore è legato a G-protein, che si attivano con il legame del recettore al neurotrasmettitore. L'attivazione delle G-protein determina l'attivazione di un secondo messaggero, il quale attiva a sua volta una serie di reazioni a cascata intracellulari che, nel caso dei neurotrasmettitori, portano

glutammato all'interno delle vescicole sinaptiche e rilascio delle vescicole nello spaziosinaptico.- Azione del glutammato sui propri recettori specifici.- Azione di trasportatori specifici che captano il glutammato e lo riportano nella cellula presinaptica /azione degli astrociti che distruggono il glutammato e lo riproducono a partire dalla glutammina.

Recettori:

I recettori per il glutammato sono 11 (3 ionotropi e 8 metabotropi). I principali sono:

• AMPA: canali ionici per il sodio ed il potassio. Essendo il potassio più vicino al proprio equilibrio, si sposta più sodio (all'interno della cellula) che potassio (all'esterno della cellula); ne risulta quindi una depolarizzazione della membrana.
• KAINATO: è un recettore sia ionotropo che metabotropo. Non è ben conosciuto in quanto non si trova un suo antagonista specifico.
• NMDA: è un recettore sia ionotropo che metabotropo, per il sodio e il calcio. È presente una molecola

dimagnesio che blocca il passaggio attraverso questo canale, rimuovibile soltanto con la depolarizzazionedella membrana. Sono implicati in: apprendimento e memoria (si trovano infatti nell'ippocampo) esensibilità al dolore ed all'infiammazione.

Azione accoppiata di AMPA e NMDA:

1. L'attivazione di AMPA causa l'ingresso di sodio, quindi la depolarizzazione della membrana.
2. La depolarizzazione della membrana causa la rimozione del blocco di magnesio sul canale NMDA.
3. Il canale NMDA si apre ed entrano nella cellula il sodio ed il calcio.
4. Il calcio è un secondo messaggero che attiva diverse reazioni: il risultato finale in cui è implicato sonol'apprendimento e la memoria (i recettori NMDA si trovano in alcune zone del cervello).

Patologie legate al neurotrasmettitore glutammato:

• Epilessia e SLA: l'assenza del trasportatore del glutammato all'interno dell'astrocita causa una carenza di glutammato, che porta

All'epilessia.- Ictus: porta ad una serie di eventi in sequenza in cui è coinvolto il recettore NMDA:

1. Mancata irrorazione di una zona di cervello e quindi mancato apporto di ossigeno in quella zona.
2. Mancata fosforilazione ossidativa (funziona con l'ossigeno) e quindi mancata produzione di ATP.
3. Mancato funzionamento delle pompe Na+/K+ ATPasiche, che non mantengono quindi i corretti equilibrio di sodio e potassio.
4. Rilascio massivo di neurotrasmettitore glutammato.
5. Rilascio massivo di calcio come secondo messaggero all'interno delle cellule con i recettori NMDA, il quale causa la morte cellulare per apoptosi.

Utilizzo di alcune droghe: bloccano il recettore NMDA, limitandone le funzioni finali.

LTP (long term potentiation): significa letteralmente potenziazione a lungo termine. È stato dimostrato che all'interno dell'ippocampo, proprio dove sono presenti i recettori NMDA, si è verificata una modificazione sinaptica; questo è

Un chiaro esempio di apprendimento. GABA è il neurotrasmettitore più diffuso all'interno del sistema nervoso. È un aminoacido di piccole dimensioni. Viene definito neurotrasmettitore inibitorio in quanto: tutti i suoi recettori scoperti finora hanno una finalità inibitoria.

Recettori:

• GABAa: recettore ionotropo.
• GABAb: recettore metabotropo.
• GABAc: recettore metabotropo.

Sostanze che agiscono sui recettori GABAergici:

• Potenziando i terminali GABAergici si hanno numerosi effetti inibitori (sonnolenza, meno dolore, meno coscienza, ecc.).
• Benzodiazepine: ansiolitici che si legano al recettore GABAa aumentandone gli effetti, in quanto il canale rimane aperto.
• Alcol: ha effetti specifici sul recettore GABAa (spegnimento di alcune parti del cervello).
• Barbiturico: farmaco che si lega al recettore GABAa aumentandone l'effetto.
• Droghe di abuso: ad esempio l'extasi.

SISTEMI MODULATORI DIFFUSI

I neuroni che rilasciano questi neurotrasmettitori sono pochi.

(solo in parti molto specializzate del cervello), ma ogni neurone che li produce si mette in sinapsi con numerosissimi altri neuroni. Hanno la capacità di agire su circuiti cerebrali modulandone la capacità di risposta, per questo motivo questi neurotrasmettitori sono coinvolti in quasi tutte le funzioni cerebrali.

Questi neurotrasmettitori agiscono principalmente su recettori metabotropici (a secondo messaggero); il nome modulatori indica infatti una risposta lenta ed amplificata.

ACETILCOLINA

Viene sintetizzata dall'enzima colina acetiltransferasi: lega una colina ad un acetil-CoA. L'attività dell'enzima dipende: dalla disponibilità di precursori (principalmente dalla disponibilità di colina, che viene assunta dalla dieta, mentre l'acetil-CoA è presente in tutte le cellule) e dalla frequenza di firing della cellula (più la cellula si attiva, più viene prodotto l'enzima).

Di questo enzima non esistono

inibitori: non c'è modo di interferire con la produzione di acetilcolina. Nel cervello è importante perché durante il morbo di Alzheimer i primi neuroni del cervello che muoiono sono quelli che producono acetilcolina (in realtà provando ad aumentare i livelli di acetilcolina la malattia non viene curata).

Funzionamento:

• Arriva l'acetil-CoA prodotto nei mitocondri, che viene unito alla colina per mezzo dell'acetiltrasnferasi.
• L'acetilcolina viene impacchettata nelle vescicole ed è pronta per essere rilasciata.
• Una volta rilasciata, l'enzima esterasi la degrada nuovamente a colina ed acetil-CoA.
• La colina viene recuperata per mezzo di un trasoportatore specifica e riportata nelle vescicole (riciclo).

Andando ad agire sui due enzimi principali (acetiltrasferasi ed esterasi) è possibile cambiare la disponibilità di acetilcolina nella sinapsi. L'esterasi è facilmente attaccabile da parte di diverse sostanze.

sostanze presenti soprattutto in natura (il risultato dell'attacco di questo enzima è la permanenza di più acetilcolina nella sinapsi - il risultato è inoltre visibile in quanto l'effetto è macroscopico, perché l'individuo ha problemi a livello muscolare):

• Eserina: ha effetto sia a livello periferico (muscolatura) che a livello centrale. L'effetto a livello centrale è permesso dal fatto che si tratta di una sostanza che passa la barriera ematoencefalica (le sostanze che non la passano non danno effetto a livello cerebrale) causando confusione, convulsioni, allucinazioni, coma, morte.
• Neostigmina: è un farmaco prodotto in laboratorio. È simile all'esterina ma non passa la barriera ematoencefalica, per questo l'effetto è solo periferico sulla muscolatura (è possibile tamponare problemi di miastenia).
• Insetticidi e gas nervini.

Altre sostanze possono aumentare la quantità di

acetilcolina presente nella sinapsi, ma agendo in maniera differente:

• Veleno della vedova nera: determina il rilascio di tutte le vescicole nello spazio sinaptico (senza necessità di intervento del calcio). La seconda fase dell'avvelenamento porta in realtà ad una scarsa disponibilità di acetilcolina, in quanto era stata precedentemente rilasciata tutta.
• Botulino e tetano. Possono inoltre essere bloccati i trasportatori che riportano la colina nella cellula o nelle vescicole (il risultato in questo caso è una scarsa disponibilità di acetilcolina - l'effetto è quindi contrario al precedente).
• La scopolamina è un antagonista muscarinico (blocca il recettore muscarinico per l'acetilcolina); può essere utilizzato come anestetico in ambulatorio odontoiatrico in quanto riduce la salivazione ed il riflesso del vomito (reazioni in cui sono sicuramente implicati quindi questi recettori). È anche una droga dello stupro.