Fisiologia Generale - Segnale nella Muscolatura (parte 3/5)

Appunti di fisiologia generale

Muscoli

I muscoli sono divisi in:

• Striato
  • Scheletrico con controllo volontario
  • Del cuore con controllo involontario
• Liscio con controllo involontario, innervato dal sistema nervoso autonomo

Contrazione del muscolo scheletrico

La contrazione può essere di due tipi:

1. Isotonica: il muscolo si accorcia durante il periodo in cui si sviluppa la tensione, determinando il movimento delle articolazioni ed è una forza misurabile.
2. Isometrica: la lunghezza del muscolo è mantenuta fissa e si sviluppa una tensione. Fisiologicamente, avvengono entrambe: prima la isometrica e poi la isotonica.

Le fibre muscolari presentano diverse velocità di contrazione perché si deve avere la depolarizzazione su tutta la fibra (depolarizzazione totale = 1 contrazione). Ad esempio:

• Muscolo oculare: molto veloce
• Muscolo posturale: molto lento

Singola fibra muscolare: sono cellule plurinucleate lunghe e cilindriche disposte parallelamente. I mioblasti si fondono formando miotubuli che danno origine alla fibra muscolare. Ogni fibra muscolare è composta da numerose subunità parallele dette miofibrille, formate da sarcomeri ripetuti longitudinalmente. Ogni sarcomero è delimitato dalle linee Z (dette dischi) e dalle linee Z si diramano in entrambe le direzioni i filamenti sottili.

Filamenti sottili e pesanti

I filamenti sottili sono composti dall’actina G (globulare) che polimerizza (diventa actina F) a formare 2 fili avvolti a doppia elica. Nei solchi della doppia elica di actina sono collegate le molecole filamentose della tropomiosina. Ad intervalli regolari ci sono i complessi globulari di troponina (legato alla tropomiosina). Il filamento sottile è connesso con proteine di connessione a disco del sarcomero.

I filamenti pesanti sono costituiti da catene di miosine; due molecole si uniscono a formare la subunità base che presenta due code lunghe e sottili che si avvolgono a alfa-elica. In questa parte, le subunità si uniscono formando il filamento spesso dal quale spuntano le teste. Le teste sono proteine globulari che contengono le attività enzimatiche e i siti di legame per l’actina (influenzano la velocità massima di accorciamento). Le strutture si ri-dispongono coda-coda, nella parte centrale non ci sono teste.

Sarcomeri

I sarcomeri sono unità contrattile del tessuto muscolare striato. Questi sono disposti uno dopo l'altro e formano dei fascetti contrattili chiamati miofibrille, avvolti da una membrana, il sarcolemma. Esso si presenta come un'alternanza di bande chiare e bande scure. Le linee Z sono due strie di natura proteica che delimitano il sarcomero.

Tropomiosina e troponina

La tropomiosina è composta da due subunità (eterodimeriche) ripiegate ad alfa-elica. La proteina ha una forma filamentosa molto allungata ed è implicata nel controllo della contrazione muscolare, prevenendo, in combinazione con il complesso della troponina, il legame dell’actina con la miosina e quindi la contrazione. Queste interazioni sono calcio-dipendenti.

La troponina è un complesso proteico a struttura quaternaria ad alto peso molecolare presente specialmente nel tessuto muscolare e composta da tre proteine: la troponina I, che lega la F-actina, la troponina C che lega gli ioni Ca²⁺ e la troponina T, che lega la tropomiosina.

Contrazione: scorrimento dei filamenti

1. La contrazione non dipende dalla deformazione dei filamenti ma solo dallo slittamento dei filamenti uno sull’altro, secondo la teoria dello scorrimento di Huxley.
2. La tensione totale prodotta (ovvero la forza) dipende in maniera proporzionale dal numero di ponti trasversali che interagiscono con il filamento di actina (numero di teste di miosina legate all’actina).
3. I ponti trasversali si attaccano e si staccano in maniera indipendente dai filamenti di miosina.

Studio della forza in relazione alla lunghezza delle miofibrille

Teoria: ogni miofibrilla ha un numero costante di sarcomeri, quello che varia è la lunghezza del sarcomero. Ad una certa lunghezza il muscolo non è più capace di stimolarsi, ha forza nulla.

Allungamento e accorciamento

Allungamento: la forza è nulla quando il filamento spesso non è più sovrapposto al filamento sottile (non interagiscono più).

Accorciamento: dal momento in cui i filamenti di actina sono a contatto tra loro (sono sovrapposti) si formano le interazioni tra essi che creano interferenza; la struttura si deforma e la forza diminuisce. Nel caso estremo, le bande Z toccano i filamenti spessi e si crea una deformazione che riduce la forza a zero. Fmax si raggiunge quando tutte le teste sono a contatto con l’actina.

Sviluppo della forza

L’aumento della [Ca²⁺] è necessario per dare lo sviluppo della forza. Nel periodo latente, la concentrazione di Ca²⁺ è alta ma non si è ancora sviluppata la forza. Il potenziale d’azione creato dallo stimolo è un tutto-o-nulla, pertanto anche la scossa semplice (contrazione transitoria) è un fenomeno tutto-o-nulla. Nel muscolo scheletrico, il Ca²⁺ esterno non è importante; funziona anche se viene eliminato tutto il calcio esterno.

Per far sì che il muscolo si contragga è necessario fornire anche MgATP (la fonte dell’energia). Aumentando la concentrazione di Ca²⁺ si aumenta la forza fino a raggiungere il plateau (concentrazione di Ca²⁺ saturante).

Interazione con il complesso della troponina

Il Ca²⁺ interagisce con il complesso della troponina formato da 3 sub-unità:

• T: che si associa alla tropomiosina
• C: lega il Ca²⁺, presenta tutte struttura omologhe
• I: a riposo lega l’actina

A riposo, il complesso impedisce il legame actina-miosina. Il Ca²⁺ lega la subunità C, produce un cambio conformazionale che sposta la macromolecola così da permettere il legame actina-miosina (che determina la forza del muscolo). Il potenziale d’azione stimola l’aumento di concentrazione di Ca²⁺ interno, che a sua volta stimola la concentrazione.

Funzionamento del potenziale d'azione

1. Arriva lo stimolo che produce il potenziale d’azione.
2. Il potenziale d’azione scorre lungo la membrana esterna (fenomeno superficiale) mentre il Ca²⁺ diffonde in tutto il volume (fenomeno profondo).

Esperimento: sviluppo di un potenziale d’azione tramite stimolazione con corrente:

• Stimolazione nelle linee Z: si produce localmente una piccola contrazione
• Lontano dalle linee Z: non si ha la contrazione

Il potenziale d’azione deve arrivare fino alle linee Z (zona del tubulo T) per innescare la sensibilizzazione.

Tubulo T e sistema reticolo-tubulo

Il tubulo T è un'invaginazione della membrana sarcoplasmatica vicino alle linee Z che penetra in profondità e accompagna i dischi Z. I tubuli T sono circondati da grosse cisterne interne. La struttura alternata reticolo-tubulo-reticolo è detta Triade.

Sul reticolo sono presenti numerose pompe Ca²⁺ e all’interno sono presenti i complessi di calsequestrina. A riposo, il reticolo sequestra Ca²⁺ che viene legato dalla calsequestrina. In condizioni normali, si produce un potenziale d’azione che viaggia sulla membrana, percorre i tubuli T ed entra nella fibra in profondità stimolando a fondo.

Sulla membrana dei tubuli T sono espressi dei recettori specifici per le diidropiridine (DHPR) che sono connesse alla membrana del sarcoplasma da recettori per la rianodina (RyR). I recettori DHPR rispondono alla depolarizzazione con un cambiamento conformazionale ma non si aprono (funzionamento simile ai voltaggio dipendenti).

I DHPR sono associati ai RyR e il loro cambio conformazionale fa aprire i RyR, permettendo l’uscita di Ca²⁺ nel citoplasma (il flusso è guidato dalla piccola concentrazione citoplasmatica di Ca²⁺). Il Ca²⁺ fuoriuscito stimola l’apertura dei recettori RyR2 (omologhi a RyR, presenti sulla membrana del reticolo sarcoplasmatico ma non legati a DHPR) che si aprono: il processo di “rilascio di calcio indotto da calcio” è rigenerativo e permette l’espansione del segnale su tutta la fibra muscolare.

Il Ca²⁺ nel citoplasma viene catturato da proteine con catene laterali negative (il Ca²⁺ non può viaggiare; è il segnale che si sposta). I recettori 3 si chiudono, il Ca²⁺ entrato nel citoplasma viene pompato nel reticolo con la pompa serca o può essere estruso dalla cellula utilizzando lo scambiatore che intrude 3Na⁺ ed elimina 1 Ca²⁺.

Contrazione e rilassamento

La fibra si contrae e si rilassa velocemente perché il Ca²⁺ citoplasmatico viene inattivato. Se ci sono molti potenziali d’azione, la contrazione dura nel tempo. L’effetto sul muscolo di un secondo stimolo dipende dalla frequenza di stimolazione: se i potenziali d’azione sono ravvicinati, il secondo segnale può aumentare l’effetto del Ca²⁺ aumentando la contrazione. Questo è possibile perché un potenziale d’azione non rilascia Ca²⁺ sufficiente a saturare il sistema. Questo fenomeno è detto tetano.