Fisiologia del sistema renale, Fisiologia

Le funzioni del rene

Regola l'equilibrio acido-base. Regola il bilancio elettrolitico. Regola equilibrio idrico-salino. Regola la pressione arteriosa. Produce EPO. Controlla il metabolismo del Ca++ perché regola la produzione di calcitriolo (D3). Regola l'escrezione di metaboliti di scarto esogene e endogene, farmaci e metaboliti di ormoni.

Struttura anatomo funzionale del rene: nefrone

• Formato dalla successione di: glomerulo, tubulo contorto prossimale, ansa di Henle, tubulo contorto distale. In particolare, il glomerulo formato dai capillari è avvolto dalla capsula di Bowmann, un'estroflessione del tubulo contorto prossimale che si continua con l'ansa e con tubulo distale che si apre poi nel dotto collettore.
• Ci sono due tipi di nefroni nel rene: nefroni corticali e iuxtamidollari. I corticali sono posti più verso la superficie della corticale e hanno un'ansa di Henle più corta che penetra solo parte breve della midollare, gli iuxtamidollari (20-30% dei totali) sono posti più in profondità nella corticale (almeno la parte del glomerulo) e hanno un'ansa di Henle più lunga che può arrivare anche fino alla papilla renale.
• Le strutture vascolari che irrorano i nefroni iuxtamidollari e corticali sono differenti. Per i corticali estesa rete di capillari peritubulari, per i iuxtamidollari lunghe arteriole efferenti si estendono dal glomerulo nella midollare esterna e poi si dividono in capillari peritubulari specializzati: vasa recta che si prolungano più in profondità nella midollare, quindi risalgono parallelamente all'ansa di Henle e si svuotano nelle vene corticali. Hanno un ruolo essenziale nella formazione di urina concentrata.

Flusso ematico renale

Il flusso ematico renale è circa il 20% della GC: circa 1200 ml/min di cui la maggior parte (90%) è diretto alla corticale e solo il 10% alla midollare per garantire l'iperosmolarità.

Circolazione ematica renale

Arteria renale – arterie interlobari – arterie arcuate – arteriole interlobulari – arteriole afferenti – capillari glomerulari – arteriola efferente – capillari peritubulari che circondano i tubuli renali. Esistono due letti capillari: glomerulari e peritubulari disposti in serie e separati dalle arteriole efferenti che regolano la pressione idrostatica in entrambi i letti capillari. Regolando la resistenza offerta dalle arteriole afferenti e efferenti i reni possono regolare la pressione idrostatica sia nei capillari glomerulari sia in quelli peritubulari.

Processi di formazione dell'urina

• Ultrafiltrazione (a livello del glomerulo)
• Riassorbimento
• Secrezione (entrambi a livello dei tubuli)

La quantità di qualsiasi sostanza presente nell'urina (carico escreto) è il risultato di questi tre processi: carico escreto (E): carico filtrato (F) – carico riassorbito (R) + carico secreto (S).

Ultrafiltrazione

L'ultrafiltrazione permette un'uscita più rapida per l'eliminazione delle sostanze dal circolo e un risparmio energetico perché utilizza un processo fisico che sfrutta l'energia pressoria creata dal cuore anziché trasporti attivi.

Ultrafiltrato glomerulare

• Creatinina: 0,0012 ml filtrato 0% riassorbito e 100% escreto
• H2O: 125ml filtrato escreto solo 1 ml, 99% riassorbito
• Glucosio: 100 mg/100ml filtrato 100% riassorbito, 0 nelle urine
• Na+: 17,75ml filtrato, riassorbito 99,4%, 0,11 ml nelle urine
• HCO3-: 3 ml filtrato 99,9% riassorbito, 0,1 ml escreto varia in base a acidosi o alcalosi
• Urea: 0,032 ml filtrato, 50% riassorbito e 50% escreto per un controllo maggiore dell'equilibrio idrico

Glomerulo – Filtrazione

L'ultrafiltrazione consiste nel passaggio di un gran quantitativo di plasma privo di proteine. È necessario un filtro scarsamente selettivo perché rimangano nel sangue solo le proteine che creano una pressione colloido-osmotica che la pressione ematica può contrastare (si evita un lavoro eccessivo al cuore). Se il filtro fosse più selettivo aumenterebbe la pressione colloido-osmotica e quindi servirebbe una pressione arteriosa molto maggiore.

Composizione del filtro

L'endotelio del capillare glomerulare è fenestrato con fenestrature di 50-100 μm. All'esterno dell'endotelio, abbiamo la membrana basale del capillare e più esternamente ancora i podociti che delimitano la capsula di Bowmann dai capillari glomerulari. Questi podociti hanno dei prolungamenti detti pedicelli che delimitano ulteriormente queste fenestrature, il limite reale al passaggio di sostanze è di 5 μm.

Frazione di filtrazione

Il passaggio del liquido dall'interno del capillare all'esterno nella capsula di Bowmann è definito dalla frazione di filtrazione: VFG (velocità di filtrazione glomerulare)/FPR (flusso plasmatico renale). Normalmente corrisponde al 20%.

Barriera di ultrafiltrazione

La barriera di ultrafiltrazione è permeabile a H2O e a tutti i soluti con PM < 70 KDa o diametro inferiore a 42 Å. L'albumina è l'unica proteina che potrebbe passare ma invece ciò non accade per via della sua carica negativa.

A livello di tutta la barriera di ultrafiltrazione ci sono cariche negative: l'endotelio fenestrato è caricato negativamente, la membrana basale è costituita da collagene, proteoglicani polianionici e mucopolisaccaridi acidi (cariche negative fisse).

L'epitelio viscerale della capsula di Bowmann è costituito dai podociti i cui pedicelli aderiscono alla membrana basale grazie a ponti molecolari (integrine) e formano fessure chiuse dal diaframma con pori di 4-14 μm formato da nefrina e podocina (cariche negativamente) ancorate all'actina del citoscheletro tramite caderina.

La filtrabilità delle molecole dipende dalla loro carica quindi. Sostanze con un determinato diametro (42 Å) riescono a passare se con carica positiva e non riescono invece se con carica negativa. È questo che infatti ferma il passaggio dell'albumina.

La perdita della carica negativa sulla barriera di filtrazione (glomerulonefriti) provoca aumento di filtrazione delle proteine polianioniche con raggio fino a 42 Å e comparsa nelle urine (proteinuria).

VFG (velocità di filtrazione glomerulare)

È il volume di filtrato che si forma nell'unità di tempo: 125 ml/min, cioè 180 l/die. I 3 litri di plasma che abbiamo in condizioni normali quindi sono filtrati più di 60 volte in un giorno.

Questo volume dipende dalla pressione netta di ultrafiltrazione (Pf) che è la risultante delle forze di Starling e del coefficiente di ultrafiltrazione (Kf = permeabilità * superficie filtrante 400 volte maggiore di quella degli altri organi).

VFG = Kf * P netta di filtrazione.

Forze di Starling

• Pressione idrostatica capillare Pc: 60 mm Hg questo valore è dovuto a: riduzione della resistenza al flusso in ingresso al capillare, connessione lineare con l'aorta, dopo il capillare glomerulare ho un'altra arteria (la efferente) che oppone una resistenza per la muscolatura della sua parete.
• Pressione colloido-osmotica o oncotica delle proteine nel sangue: 32 mm Hg (4 mm Hg in più al normale perché il sistema man mano concentra sempre di più le proteine che quindi hanno una forza attraente maggiore). Questa forza oscilla quindi da un lato all'altro del capillare glomerulare tra 28 e 36 mm Hg.
• Pressione idrostatica del liquido presente nella capsula di Bowmann (Pb): 18 mm Hg.
• Pressione oncotica delle proteine nella capsula di Bowmann: 0 per il fatto che nella capsula non passano proteine praticamente e quindi non hanno alcuna forza attraente.

Quindi la pressione effettiva di filtrazione sarà data da: 60 – (18+32) = +10 mm Hg.

Il bilancio tra il lavoro del rene (per il riassorbimento) e il lavoro del cuore (per la filtrazione) è ottenuto con una soluzione di compromesso: un filtro così permeabile che la pressione oncotica da superare per la pressione idrostatica capillare non imponga un lavoro eccessivo per il cuore e non troppo permeabile in modo che il lavoro del rene per il riassorbimento dei soluti di elevato valore biologico non sia eccessivo.

Variazione della filtrazione in base al flusso

Un aumento del flusso sanguigno causa una riduzione di concentrazione delle proteine nel sangue, riduzione della pressione oncotica e maggiore filtrazione. L'entità della filtrazione dipende dal flusso.

Altri fattori che modificano la filtrazione

• Pressione idrostratica capillare (Pc), se diminuisce, c'è minore filtrazione.
• Pressione oncotica capillare, se diminuisce, c'è maggiore filtrazione.
• Calcoli in uretere causano ristagno di liquido a monte – aumento della pressione nella capsula di Bowmann e riduzione della filtrazione perché il rene tende a gonfiarsi.
• Kf varia per glomerulonefriti o ispessimenti della parete capillare (in caso di diabete).

Meccanismo di difesa da modificazioni pressorie

Arteriola afferente e efferente hanno entrambe disposta circolarmente della muscolatura liscia su cui agisce il SNC:

• Se vasocostringo nella afferente ho riduzione del flusso ematico renale (FER), e quindi anche la filtrazione diminuisce o meglio la VFG.
• Se vasocostringo la efferente in maniera modesta aumenta la filtrazione perché aumenta la pressione a monte di essa. L'andamento in questo caso non è monofasico ma si differenzia in base al grado di vasocostrizione. Il FER si riduce parallelamente alla vasocostrizione come avviene se vasocostringo la afferente, ma la VFG dipende dall'entità della resistenza che oppone la efferente al flusso. Cresce se la R è modesta, ma se la resistenza offerta dalla efferente è il doppio del normale la VFG non riesce a crescere di più perché diminuisce parallelamente anche il flusso in arteriola afferente. Quindi la VFG rimane alta ma costante o al massimo scende un po' parallelamente alla riduzione del FER.

Controllo delle resistenze dell'arteriola afferente e efferente

Esistono alcune sostanze che influenzano la resistenza delle arteriole afferenti e efferenti modificando quindi anche FER e VFG e sono:

• Noradrenalina (simpatico) e adrenalina: agendo sui recettori α1 provocano vasocostrizione soprattutto in arteriola afferente. - FER e VFG. Effetto minimo in condizioni normali, consistente in caso di emorragia intensa, ischemia cerebrale o paura e dolore.
• Angiotensina II trasformata da ang I con ACE provoca vasocostrizione di afferente ma specialmente della efferente legando i recettori AT1. - FER e +VFG se costrizione modesta altrimenti –VFG.
• Adenosina: prodotta dalla macula densa provoca vasocostrizione della afferente legando i recettori A1 - FER e VFG (coinvolta nel feedback tubulo-glomerulare).
• No: vasodilatazione della afferente e efferente.
• Endotelina: vasocostrizione di afferente e efferente.
• Prostaglandine: vasodilatano la afferente + FER e VFG (particolare effetto in emorragie perché attenuano gli effetti vasocostrittori del simpatico e dell'angiotensina II).
• Bradichinina: stimola il rilascio di NO e prostaglandine vasodilata.

Autoregolazione renale

Tutti i distretti tranne il polmonare sono in grado di autoregolarsi, cioè di mantenere costante il flusso in un ambito di pressioni variabile grazie all'effetto miogeno di Bayliss che consiste in contrazione/rilassamento della muscolatura stimolata dalla distensione di parete per aumento/riduzione della pressione. Per il rene questo ambito pressorio va da 75-180 mm Hg, in questo ambito di autoregolazione le variazioni di FER sono minime e VFG rimane costante mentre il volume urinario (Vu) aumenta in maniera significativa, incrementando l'escrezione renale di H2O e sodio (diuresi e natriuresi pressoria) ciò avviene tramite modificazioni del riassorbimento a livello dei tubuli.

Nel rene il meccanismo di autoregolazione principale è il feedback tubulo-glomerulare e in minor misura anche meccanismo miogeno di Bayliss e feedback/bilancio glomerulo-tubulare.

Feedback tubulo-glomerulare

Un aumento della pressione arteriosa si riflette anche a livello capillare causando quindi un aumento della VFG. Ciò comporta che ci sia maggiore filtrazione quindi un maggiore quantitativo di H2O e soluti come NaCl nei tubuli e quindi parallelamente il riassorbimento di NaCl dal parenchima renale diminuisce. Ciò causa un aumento della concentrazione di Na+ che viene a contatto con la macula densa, regione ispessita del tubulo contorto distale. Ciò stimola la macula densa affinché questa attivi le cellule iuxtaglomerulari poste in stretto rapporto con arteriola afferente ma soprattutto efferente stimolandole a mettere in circolo: ATP e adenosina che determinano vasocostrizione della afferente in modo tale che la Pc diminuisca e quindi anche la VFG e la filtrazione in toto. Parallelamente si ha anche inibizione del sistema renina-angiotensina.

Al contrario avviene in caso di ridotta pressione arteriosa per cui si riduce anche la VFG e quindi avremo anche minore filtrazione e meno H2O e soluti a contatto con la macula densa (specialmente NaCl). Ciò la stimolerà a far produrre dalle cellule iuxtaglomerulari in circolo prostaglandine che causeranno vasodilatazione della afferente e parallelamente si avrà anche rilascio in circolo di renina che causerà la trasformazione di angiotensinogeno in angiotensina I la quale con ACE diverrà angiotensina II la quale stimolerà vasocostrizione della efferente. Entrambi questi accorgimenti faranno sì che la Pc torni alla norma e con essa anche la VFG.

Effetto miogeno di Bayliss

È associato solamente allo stato di stiramento della parete del vaso. Se aumenta la pressione arteriosa aumenta anche l'entrata di Ca++ nelle cellule e quindi avremo vasocostrizione.

Bilancio glomerulo-tubulare

Se aumenta la VFG aumenta anche la pressione oncotica capillare perché un quantitativo maggiore di liquidi viene sottratto dal sangue facendo sì quindi che le proteine in esso contenute abbiano un effetto attrattivo sui liquidi nella capsula di Bowmann ancora maggiore del normale. Questo aumento della pressione oncotica capillare si riflette non solo nei capillari glomerulari ma anche in quelli peritubulari attorno al tubulo contorto prossimale. Ciò facilita il riassorbimento di liquidi. Quindi l'aumento di filtrazione viene ridotto da questo aumento di riassorbimento.

Funzioni dell'angiotensina II

• Aumento delle resistenze vascolari:
  • + attivazione noradrenergica stimola il rilascio di noradrenalina e inibisce il suo reuptake.
  • + attivazione del simpatico.
  • Liberazione di catecolammine nella midollare del surrene.
  Tutto ciò stimola il rialzo di pressione arteriosa in modo rapido.
• Alterazione delle funzioni renali:
  • Stimola il richiamo di Na+ e quindi di H2O per far aumentare la pressione arteriosa.
  • Stimola la produzione di aldosterone che causa aumento del riassorbimento di Na+.
  • Determina vasocostrizione renale diretta tramite angiotensina II, sia tramite attivazione del simpatico e produzione di sostanze adrenenrgiche.
  • Risposte che richiedono sicuramente più tempo.
• Altera nel tempo le strutture del sistema cardiovascolare:
  • Aumenta l'espressione dei protoncogeni.
  • Aumenta la produzione di fattori di crescita e sintesi proteica.
  • Aumenta il post carico (aumenta tensione di parete e cross-reattività?).

Clearance renale

È l'efficacia con cui il rene rimuove determinate sostanze dal plasma. Il volume ipotetico di plasma completamente depurato da quella sostanza nell'unità di tempo.

La quantità di una sostanza eliminata dal plasma (Qs) deve essere uguale alla quantità presente nelle urine (Qu). Quindi siccome sappiamo che la Q di una sostanza è data dalla sua concentrazione per il volume avremo che: V plasma depurato * Concentrazione plasmatica = Volume urine escrete * Concentrazione urinaria.

Il volume di plasma depurato dalla sostanza quindi corrisponde alla clearance della sostanza quindi avremo che Cs (clearance sostanza)= U (concentrazione urinaria della sostanza) * V (volume urinario) / P (concentrazione plasmatica della sostanza). Il valore della clearance ovviamente dipende dal grado di riassorbimento o di secrezione che si ha a livello tubulare.

Clearance di una sostanza né riassorbita né secreta

Liberamente filtrata e non metabolizzata o prodotta dal rene (da cui posso ricavare quindi la VFG perché tutto ciò che viene filtrato viene eliminato). La funzione di filtrazione renale. Valuto inulina, ad esempio, ha queste caratteristiche ma è una sostanza esogena, diverso è per la creatinina che deriva dal metabolismo muscolare del creatininfosfato. Viene minimamente secreta a livello tubulare e ciò quindi causa una sovrastima della VFG ma parallelamente viene anche sovrastimata la concentrazione plasmatica per cui l'effetto netto dei due errori porta ad un valore di clearance della creatinina molto simile a quello ideale dell'inulina.

Normalmente la concentrazione plasmatica della creatinina (e di tutte le sostanze più piccole delle proteine) è di 1 mg/100ml, la VFG è 100 ml/min. VFG * concentrazione plasmatica = 1 mg/min (di produzione ed escrezione di creatinina).

Il rapporto VFG * concentrazione plasmatica deve rimanere costante (perché deve rimanere costante la quantità escreta) per cui un aumento di una causa una riduzione dell'altra e viceversa.

Clearance di una sostanza in parte riassorbita

La clearance è diminuita rispetto alla VFG perché alcune molecole filtrate tornano nel plasma e non vengono quindi secrete (grazie ad un trasportatore). È ciò che avviene per praticamente tutte le sostanze.

Urea: ha una clearance di 50 ml/min. 50 ml sono escreti.