Fisiologia cellulare (omeostasi, trasduzione segnale, canali ionici, recettori)

Fisiologia cellulare

Omeostasi

P er capire il concetto di omeostasi bisogna tornare ai primi studi iniziati da Claude Bernard (fisiologo

francese dell´800) che è definito il padre della fisiologia moderna. Fu il primo a definire il concetto di

ambiente interno o “milieu interieur” e a porre l´accento sull’importanza per gli esseri viventi di aver

sviluppato nel corso dell´evoluzione dei meccanismi per preservare l´ambiente interno, quindi interno a

una cellula negli organismi unicellulari o interno a un organismo nel caso di quelli pluricellulari come

l´uomo. Questo equilibrio consiste nella costanza dei fattori chimico-fisici rispetto all´ambiente esterno.

Basti pensare agli animali omeotermi rispetto agli eterotermi e il vantaggio che i primi hanno avuto. Quindi

é il confronto con l´ambiente esterno e la capacità di non variare più di tanto le condizioni interne rispetto

alle variazioni che possono avvenire all´esterno che conferisce un vantaggio evolutivo secondo Bernard.

Questo concetto fu preso e poi sviluppato da un fisiologo americano Walter Cannon (vissuto a cavallo tra

´800 e ´900) che introdusse il concetto di omeostasi dell´ambiente interno più che di costanza. L´ambiente

interno non deve essere rigidamente fissato a dei parametri ben definiti ma deve mantenersi entro un

intervallo che non si discosti troppo da dei valori di riferimento. Questo é raggiunto tramite dei meccanismi

attivi che fanno sì che l´ambiente interno non sia costante ma sia in uno stato di equilibrio dinamico.

Quindi esiste un valore di riferimento o un set up intorno al quale una serie di variabili fisico-chimiche di

una cellula, di un tessuto o di un organismo tendono nel corso del tempo. Queste variabili possono essere

ad esempio il pH plasmatico, la pressione parziale di ossigeno, la [Ca], la temperatura corporea, la glicemia

etc. Nel caso della glicemia ad esempio i valori di riferimento sono intorno ai 100 mg/dl ma il valore di

glucosio del sangue non é sempre fisso a quel livello, dopo un pasto ci sono delle oscillazioni verso l´alto e

la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas abbassa i valori di glicemia anche al di sotto

di quelli normali, poi con una serie di meccanismi compensatori di stimoli positivi e negativi si raggiunge di

nuovo il valore di riferimento. Questo vale per tutti i parametri. Ci sono dei parametri che possono oscillare

di più come la glicemia e altri che non possono oscillare molto come la [Ca²⁺] plasmatico perché ha delle

conseguenze importanti. I sistemi biologici sono dei sistemi stabili ma lontani dall’equilibrio

termodinamico.

Un altro concetto molto utilizzato per descrivere il concetto di omeostasi é il concetto di stato stazionario.

In biochimica si parla di reazioni allo stato stazionario quando c´é un equilibrio tra la formazione dei

prodotti e la riformazione dei reagenti a partire dai prodotti stessi. Quindi é un equilibrio dinamico. La

stessa cosa si può applicare a sistemi complessi.

Nel caso di una cellula all´interno della quale c´é una certa concentrazione idrogenionica, elettrolitica, di

nutrienti etc. un approccio é quello di far sì che questa cellula abbia una membrana talmente

impermeabile, talmente spessa che i contatti con l´esterno siano praticamente nulli. Quindi un modo di

mantenere la costanza é quello di isolarsi completamente dall’ambiente esterno e di non accettare scambi

di materiale con l´esterno né in un senso né nell´altro. Una seconda ipotesi invece é quella di aprirsi

all´esterno quindi di massimizzare gli scambi con l’ambiente esterno.

Questo secondo approccio é quello che avviene negli organismi viventi: cioè prendono energia

dall’ambiente e in continuazione producono delle attività e quindi agiscono sul mondo esterno. Sono dei

sistemi che comunicano ampiamente con l´esterno, sistemi aperti. É comunque presente una barriera che

però non é impermeabile ma fa passare in maniera selettiva diversi tipi di informazioni e di energie.

Tutto ciò vale per le cellule, che ricevono nutrienti e che comunicano con l´esterno tramite canali e

recettori e tramite la matrice extracellulare che spesso é collegata a proteine citoscheletriche interne, ma é



vero anche per organismi complessi come siamo noi L´uomo riceve informazioni sensoriali, termiche,

elettriche, visive, meccaniche dall’esterno, le elabora e le trasforma in segnali che escono. Ovviamente noi

siamo un sistema molto complesso perché sono presenti molte vie di ingresso, sono presenti vari sistemi

che elaborano le informazioni e comunicano tra loro. Infatti ciò che succede in un punto dell´organismo

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non é mai ignorato dal resto dell´organismo.

Se si inizia un’attività fisica intensa i muscoli richiedono una quantità maggiore di ossigeno e di nutrienti.

Questo é possibile perché il cuore inizia ad aumentare la gittata cardiaca, avviene una vasodilatazione delle

arteriole che irrorano il muscolo scheletrico a discapito delle arteriole che portano sangue al sistema

splancnico (stomaco, intestino, fegato). I polmoni ricevono dai chemiocettori il segnale che si sta

abbassando la pressione parziale di ossigeno e sta aumentando la concentrazione di CO2 e di H+ prodotti

dall’aumentato catabolismo delle cellule muscolari.

Tutto ciò é regolato dal sistema nervoso autonomo (per i meccanismi di riflesso) e centrale (per i

meccanismi predittivi o di feedforward). Non siamo un sistema lineare quindi non c´é proporzionalità tra gli

input in entrata e gli output in uscita, ma un´elaborazione delle informazioni per un´ottimizzazione del

funzionamento dell´organismo.

Perché questo avvenga devono esserci dei sistemi di controllo dei valori rispetto a dei parametri di

riferimento. Nel corpo umano ci sono strutture specializzate a controllare i valori come la pressione

arteriosa tra 80 e 120, la pressione parziale di ossigeno attorno a 95 mmHg, il ph a 7,4 e dei sistemi che

aggiustino questi valori quando sono alterati.

Quindi é presente un segnale comando che stabilisce il set point. Nel caso della temperatura corporea

questo si trova a livello ipotalamico dove é stabilita dal set point la temperatura di 37°. Poi sono presenti

sistemi che controllano che la temperatura sia mantenuta a questo valore e se si discosta da 37° vengono

attivati meccanismi forzati che riportano la temperatura al valore stabilito dal set point.

Poiché il corpo é un sistema aperto questo valore va incontro a perturbazioni al variare della temperatura

esterna. Quindi per mantenere l’omeostasi rispetto a questa variabile sono presenti diversi meccanismi.

Questi sono sistemi di controllo retroattivi o a FEEDBACK e sistemi di controllo predittivi o a

FEEDFORWARD.

Per i sistemi a feedback la perturbazione porta alla variazione del valore nell´organismo rilevata dai sistemi

di controllo che porta all´attivazione di meccanismi per riportare il valore entro i parametri stabiliti. Questa

risposta viene definita a feedback perché una volta che la variabile é ritornata nei valori normali il segnale si

spegne. Quindi la risposta rimane attiva finché é attivo il segnale che viene dal sistema di controllo, quando

il segnale si spegne perché é stato raggiunto di nuovo il valore normale anche la risposta si spegne.

Il sistema di controllo predittivo o a feedforward si basa sul fatto che la perturbazione che sta per arrivare

al sistema, contemporaneamente arriva anche al sensore. Quindi c´é un guadagno di tempo in quanto il

sensore é avvisato prima che arrivi la perturbazione e potrà mettere in atto dei meccanismi per evitare che

la variabile venga modificata. Quindi é un meccanismo più efficiente con un minore dispendio di energia ma

é più complesso e meno diffuso. É molto presente nel sistema nervoso centrale e nei meccanismi collegati

all´apprendimento in quanto si basa su esperienze pregresse dalle quali il SNC ha “appreso” che un

determinato stimolo porterà alla variazione di un determinato valore nell´organismo e quindi “predice” che

ci sarà quella variazione e mette in atto preventivamente meccanismi per contrastarla.

Controllo della temperatura corporea

La capacità di saper controllare la temperatura corporea ha fornito agli animali omeotermi un enorme

vantaggio evolutivo in quanto anche a grandi variazioni della temperatura esterna la temperatura interna

può essere mantenuta pressoché costante e quindi sono mantenute attive le funzioni vitali a differenza degli

eterotermi per i quali la temperatura interna é invece direttamente proporzionale a quella esterna.

Per quanto riguarda l´uomo innanzitutto la temperatura corporea non é uguale in ogni distretto. Quando

diciamo che la temperatura corporea é di 37° ci riferiamo al “core” o nucleo centrale. Mano a mano che ci

si allontana dal nucleo centrale c´é un abbassamento della temperatura. Alle estremità la temperatura é

più bassa e la sua variazione é regolata dal sistema circolatorio.

Quindi quando la temperatura esterna é molto bassa la circolazione a livello periferico diminuisce per

mantenere costante la temperatura del “core” in quanto si disperde meno calore. Nella situazione opposta

si ha vasodilatazione delle arteriole delle estremità e c´é un maggiore scambio di calore con l´esterno.

A livello ipotalamico é presente il set point e nell´ipotalamo anteriore sono presenti i sensori che rilevano

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la temperatura a livello locale, all´ipotalamo posteriore giungono le afferenze periferiche, quindi

informazioni che provengono dalla cute. Nell´ipotalamo vengono integrate le informazioni provenienti dai

sensori locali (ipotalamo anteriore) e quelli periferici (ipotalamo posteriore).

L´ipotalamo rielabora queste informazioni e a seconda della variazione della temperatura mette in atto

meccanismi di termogenesi o di termodispersione.

La termogenesi basale é a spese principalmente delle cellule del fegato. Queste hanno infatti un’intensa

attività metabolica e tutte le reazioni chimiche che avvengono in una cellula disperdono energia sotto

forma di calore. La stessa cosa avviene nel tessuto muscolare dove solo ¼ dell´energia fornita dai

combustibili (glucosio a. grassi) viene trasformata in energia meccanica il resto si disperde come energia

termica. Quindi anche l’attività muscolare é un´importantissima fonte di calore.

La risposta ad un abbassamento della temperatura si può definire come una termogenesi con brivido e una

termogenesi senza brivido. La prima prevede il coinvolgimento dei muscoli scheletrici tramite la

contrazione dei muscoli agonisti e antagonisti che non producono movimento ma producono calore.

La termogenesi senza brivido é più articolata. Ad esempio la piloerezione (pelle d´oca) pur non producendo

calore, ne riduce però la dispersione perché sollevando i peli forma una camera d´aria tra la cute e i peli

che isola parzialmente il corpo dall’esterno. Un altro meccanismo é legato all’aumento del metabolismo

quindi l´attivazione del sistema nervoso autonomo con il rilascio di adrenalina e noradrenalina, ormoni

coinvolti nell´aumento del metabolismo di tutto il corpo e un’aumentata produzione di ormoni tiroidei che

ugualmente determina un aumento del metabolismo (uno degli effetti dell´ipertiroidismo é infatti la

sensazione di elevata temperatura). Un altro esempio ancora é la lipolisi del grasso bruno soprattutto nel

neonato nella quale vengono bruciati grassi per produrre calore.

La termodispersione può avvenire in vari modi: irraggiamento, conduzione, convezione evaporazione.

 L´irraggiamento é la perdita di calore attraverso raggi termici.

 La conduzione é la dispersione di calore attraverso aria o acqua.

 La convezione é la capacità di cambiare frequentemente l´aria che é a contatto con il nostro corpo.

 L´evaporazione avviene attraverso le mucose, quando respiriamo e l´aria viene saturata in un

processo in cui l´acqua passa dallo stato liquido a quello gassoso di vapore acqueo che richiede

energia termica che viene così rilasciata dal corpo. Stessa cosa avviene sulla superficie cutanea con

il sudore prodotto dalle ghiandole sudoripare.

 Altri meccanismi importanti sono quelli circolatori controllati dal sistema nervoso autonomo. Il

sistema circolatorio predilige l´apertura o la chiusura di certi vasi. Nel caso di esposizione a basse

temperature viene prediletto il ritorno venoso di vene adiacenti alle arterie per evitare

un´eccessiva dispersione di calore (scambio controcorrente). Quando la temperatura esterna é

elevata viene privilegiata la circolazione a livello dei vasi periferici per favorire invece la dispersione.

Oltre alla capacità di mantenere costanti certi valori, il vantaggio evolutivo degli omeotermi é anche quello

di saper variare il set point. Un esempio é la febbre. Quando abbiamo un ´infezione batterica sia il

lipopolisaccaride della parete batterica sia l’interleuchina-1 prodotta in risposta ad un infezione esterna

possono agire a livello ipotalamico e variare il set point attivando tutti i meccanismi descritti di termogenesi

per adattare la temperatura al nuovo set point. L´innalzamento della temperatura anche solo di alcuni gradi

ostacola fortemente la proliferazione batterica. Quindi la febbre é un importantissimo meccanismo di

difesa.

In conclusione questo é un sistema plastico che si adatta alle esigenze contingenti del corpo variando i set

point per fornire risposte adeguate alle varie situazioni che l´organismo si trova a fronteggiare.

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Meccanismi di trasduzione del segnale

P er gli organismi multicellulari è necessario coordinare il movimento cellulare, le azioni cellulari e la

risposta intracellulare in modo tale che ci sia un risultato coerente con un dato stimolo. Per fare

questo dobbiamo trasmettere e ricevere delle informazioni attraverso sistemi che sono perlopiù

sistemi chiusi. La membrana deve avere una serie di molecole (di natura proteica) che le consentono di

intercettare i segnali. Una grandissima parte di patologie ha a che fare con malfunzionamenti di

meccanismi di trasporto, motivo per cui moltissimi farmaci vanno ad interagire con questi sistemi di

trasporto.

Si ricordi che la membrana è costituita da un doppio strato fosfolipidico in cui le molecole

anfipatiche si dispongono in maniera tale che la parte non polare si trovi all'interno, mentre la

parte polare sia nell'interfaccia tra la membrana e il liquido.

Nella membrana albergano molecole, soprattutto molecole proteiche che possono anche

presentare una porzione glicosilata o lipidica, che possono avere diversi tipi di allocazione:

a. proteine integrali: sporgono su entrambi i lati della membrana, tutti i canali ionici sono

proteine integrali;

b. proteine estrinseche/intrinseche: proteine che non attraversano completamente la

membrana, ma che sporgono solo su uno dei due lati.

Le cellule sono delle vere e proprie macchine chimiche che funzionano sulla base di una corretta

sequenza di reazioni chimiche. Un gradiente di concentrazione è qualcosa di necessario affinché ci

sia una diffusione netta in una direzione finché non si raggiunge un equilibrio; quando il processo

diffusivo continua imperterrito, in questo caso però il flusso netto di molecole è equivalente in

entrambe le direzioni, si parla quindi di equilibrio dinamico.

Esistono molecole che possono attraversare la membrana solo seguendo il gradiente di

concentrazione, come per esempio la CO , mentre altre molecole non possono passare

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spontaneamente, o comunque ne passa una percentuale irrilevante: perlopiù si tratta di molecole

idrosolubili e di ioni e oltrepassano la barriera grazie a proteine (di trasporto).

Bisogna distinguere i processi di scambio in attivi (primario e secondario) e passivi attraverso le

membrane cellulari. 

Il tipo più semplice di trasporto passivo è la diffusione quanto più facilmente la molecola si

muove nella barriera tanto più rapida sarà la diffusione; per ogni tipo di barriera e ogni molecola di

interesse è possibile definire un coefficiente di diffusione, che dipende dalle proprietà chimico-

fisiche della barriera (viscosità) e della molecola (dimensione molecolare e mobilità nella matrice

della barriera).

a. Il flusso diffusivo da un compartimento all’altro è ovviamente proporzionale alla

concentrazione della molecola nel compartimento di partenza. Ne consegue che il flusso

netto tra due compartimenti è proporzionale alla differenza di concentrazione.

b. Queste osservazioni si riassumono nella legge di Fick:

A

= ∗ D ∗ (C − C )

1 2

s

→ 1 2

→ →

→

→

1 2

Questa legge è applicabile anche allo scambio di gas a livello alveolare, in caso di fibrosi o di

edema polmonare si ha un ispessimento della parete alveolare che determina una minore

diffusione dell'ossigeno.

La diffusione di una sostanza da un compartimento all’altro può avvenire anche attraverso i pori,<