Embriologia

Embriologia

Università degli studi del Piemonte orientale - Amedeo Avogadro

Laurea magistrale a ciclo unico - Medicina e chirurgia – Anno 2018-2019

Beatrice Bracci

Ciclo vitale

Il ciclo vitale comprende le seguenti fasi: crescita, maturità sessuale, gametogenesi, fecondazione, segmentazione, annidamento, gastrulazione, organogenesi, crescita, nascita.

Differenziamento del sesso

Il differenziamento del sesso è il processo che porta alla formazione di caratteristiche maschili o femminili nei componenti dell’apparato genitale (gonadi, vie genitali, genitali esterni e cellule germinali):

• Sesso gonadico: differenziamento delle gonadi
• Sesso genitale: differenziamento delle vie genitali e dei genitali esterni
• Sesso fenotipico: differenziamento dei genitali esterni e dei caratteri sessuali secondari
• Sesso gametico: differenziamento delle cellule germinali in gameti maschili o femminili
• Sesso cerebrale
• Sesso psicologico

Abbozzi dell'apparato genitale

Il processo dura circa 4 settimane, nelle quali l'apparato genitale si trova in uno stadio indifferente uguale in maschi e femmine, solo alla fine del secondo mese cominciano ad apparire i primi segni di differenziamento.

Abbozzi delle vie genitali

Durante la terza settimana di sviluppo, il mesoderma dell’embrione si suddivide in:

• Corda dorsale
• Mesoderma parassiale
• Mesoderma intermedio: formazione dell’apparato escretore con tre tentativi:
  • Formazione del pronefro (rene primitivo)
  • Formazione del mesonefro (rene più avanzato che si sviluppa come struttura escretrice, poiché in esso compaiono gli abbozzi tipici di queste strutture: tubuli mesonefrici e dotto mesonefrico / dotto di Wolff)
  • Formazione del metanefro (rene definitivo)
• Mesoderma laterale

Abbozzi delle gonadi

Di origine mesodermica, più precisamente a partire dal mesoderma laterale che si divide in due lamine alla fine della quarta settimana, dando origine alle creste genitali.

Abbozzi dei genitali esterni

Si formano sulla membrana che ricopre la coclea dell’embrione a partire dalla quarta settimana di sviluppo. Nel secondo mese, la coclea viene divisa dal setto urorettale in due parti:

• Seno urogenitale
• Retto

Durante la settima settimana, la membrana cocleare viene suddivisa, dall’interposizione del perineo, rispettivamente in:

• Membrana urogenitale: gli inspessimenti che la circondano esternamente sono i tre abbozzi dei genitali esterni:
  • Tubercolo genitale
  • Pieghe urogenitali
  • Rigonfiamenti genitali
• Membrana anale

Cellule germinali primordiali

• Si formano nell’epiblasto del disco embrionale
• Poi migrano al di fuori dell’embrione e vanno a localizzarsi, temporaneamente, nella parte interna del sacco vitellino
• Dalla quarta alla sesta settimana di sviluppo, le cellule germinali primordiali vanno verso le gonadi, e le colonizzano nel corso della sesta settimana.

Sviluppo delle gonadi

Quando le cellule germinali primordiali arrivano nelle creste genitali, l’epitelio celomatico e la medulla proliferano attivamente a formare i cordoni sessuali primitivi. Le cellule dei cordoni primitivi circondano così le cellule germinali. Nel frattempo si forma la rete blastema, un sistema di cordoni e tubuli, lo stato indifferente della gonade è caratterizzato dal fatto che i cordoni sessuali primitivi sono in diretta continuità con l’epitelio celomatico.

Differenziamento delle gonadi maschili

A partire dalla settima settimana, caratterizzato da 4 eventi principali:

• Formazione dei cordoni seminiferi: le cellule dei cordoni sessuali primitivi si differenziano in cellule sostentacolari o cellule pre-Sertoli. Il differenziamento delle cellule sostentacolari trasforma i cordoni sessuali primitivi in cordoni seminiferi che proliferano attivamente e si spingono all’interno della medulla in direzione della rete blastema. I cordoni seminiferi rimarranno pieni fino alla pubertà, e solo allora svilupperanno un lume centrale, trasformandosi nei tubuli seminiferi dei testicoli. Nei cordoni seminiferi dell’embrione, le cellule germinali primordiali si differenziano in spermatogoni.
• Formazione delle cellule interstiziali: il fattore TDF con il fattore antimulleriano (prodotto dalle cellule sostentacolari) inducono alcune cellule della medulla a differenziarsi in cellule interstiziali, i precursori delle cellule di Leyding cominciano subito a produrre testosterone.
• Formazione della rete testis: il meandro dei cordoni e dei tubuli della rete blastema viene salvato dal testosterone e continua a crescere e svilupparsi fino a formare la rete testis. I cordoni seminiferi entrano in contatto con la rete testis per mezzo di prolungamenti che formano i tubuli retti del testicolo. A sua volta, la rete testis entra in contatto con i dotti efferenti del testicolo.
• Formazione della tunica albuginea: poco dopo l’inizio del differenziamento del testicolo si forma una capsula connettivale densa, la tunica albuginea, che va a circondare tutta la medulla e interrompe la continuità tra i cordoni seminiferi e l’epitelio celomatico interponendosi fra di loro. L’epitelio celomatico perde la capacità di proliferare e si atrofizza.

Differenziamento delle gonadi femminili

Le differenze rispetto al differenziamento delle gonadi maschili includono:

• Dura circa due settimane di più rispetto ai maschi
• Notevole aumento del cortex a causa di una forte proliferazione dell’epitelio celomatico
• Non si forma la tunica albuginea a causa dell’assenza del TDF; l’epitelio celomatico resta in contatto con i cordoni sessuali e mantiene un elevato potere proliferativo
• Non si differenziano le cellule che secernono testosterone; fenomeni di degenerazione spontanea: i cordoni primitivi si frammentano in gruppi isolati di cellule e la rete blastema si trasforma in una rete ovarii che comincia poco dopo a degenerare

Allo stesso tempo il cortex continua a proliferare e da origine ad una seconda ondata di cordoni sessuali/cordoni corticali che restano localizzati nella regione sotto-corticale. Il differenziamento delle gonadi femminili è associato a due fenomeni:

• Attiva proliferazione della cortex
• Progressiva degenerazione della medulla

Lo sviluppo delle vie genitali

Unipotenziali al contrario dello sviluppo delle gonadi che sono bipotenziali:

• Dotto di Muller può differenziarsi soltanto nelle vie genitali femminili
• Dotto di Wolff può differenziarsi solo nelle vie genitali maschili

Differenziamento delle vie genitali maschili

Degenerazione del dotto di Muller per effetto del fattore antimulleriano attraverso due processi:

• I dotti efferenti, i tubicini che mettono in comunicazione la rete testis con il dotto di Wolff, si sviluppano dai tubuli del mesonefro che si trovano direttamente davanti ai testicoli. Quelli sopra e sotto degenerano, lasciando un piccolo residuo, il paradidimo.
• La parte centrale si differenzia dal dotto di Wolff, che forma il canale dell’epididimo, il dotto deferente, le vescichette seminali e il dotto eiaculatore. Solo l’estremità del dotto di Wolff degenera e dà origine all’appendice dell’epididimo.
• La parte inferiore delle vie genitali si differenzia nel seno urogenitale. La zona di quest’ultimo dove sboccano i dotti di Wolff prolifera attorno a questi e dà origine alla prostata, la ghiandola dove il sistema urinario e quello genitale sboccano nel canale comune dell’uretra. Il seno urogenitale dà inoltre origine alle ghiandole bulbouretrali.
• Il fattore antimulleriano provoca la quasi totale degenerazione del dotto di Muller del quale permangono solo alla fine del dotto: l’appendice del testicolo e l’utricolo prostatico.

Differenziamento delle vie genitali femminili

La parte superiore si sviluppa dal dotto di Muller e la parte inferiore si sviluppa dal seno urogenitale. I due dotti di Muller sono situati alle estremità dell’embrione, ma convergono uno verso l’altro e fondono sulla linea mediana:

• Le due parti libere si differenziano negli ovidotti o tube uterine
• Le parti che si formano dalla linea mediana danno origine all’utero, al collo dell’utero e alla parte superiore della vagina
• La zona in cui l’unione dei tubi entra in contatto con il seno urogenitale prolifera e si allunga, dando origine a un cordone che diventa la cavità della vagina. In alto questa cavità si apre nel canale cervicale mentre la parte inferiore resta chiusa dall’imene.
• I tubuli del mesonefro degenerano quasi completamente.
• I dotti di Wolff degenerano lasciando nella donna adulta il dotto di Gartner e la cisti di Gartner.

Lo sviluppo dei genitali esterni

Tre strutture che si sviluppano dalla quarta alla decima settimana:

• Tubercolo genitale
• Pieghe urogenitali
• Rigonfiamenti genitali

Differenziamento dei genitali esterni maschili

• Il tubercolo genitale comincia ad allungarsi formando l’asta del pene
• Il tubercolo stira le pieghe urogenitali che vanno così a formare i bordi del solco o doccia urogenitale. Alla fine del terzo mese i bordi si chiudono formando l’uretra peniena.
• I rigonfiamenti genitali fondono anch’essi lungo la linea mediana e danno origine allo scroto che accoglierà i testicoli
• Formazione dell’uretra balanica che continua con l’uretra peniena e la mette in comunicazione con l’esterno
• Un altro gruppo di cellule da origine ad una lamina che riveste il glande e da origine al prepuzio
• La proliferazione della mesenchima che circonda l’uretra peniena dà origine al corpo spugnoso del pene
• La proliferazione della mesenchima che circonda l’asta del pene dà origine ai corpi cavernosi

La presenza del testosterone crea un rapido allungamento del tubercolo genitale e fusione sia delle pieghe urogenitali che dei rigonfiamenti genitali.

Differenziamento dei genitali esterni femminili

• Tubercolo genitale cresce molto poco e diventa clitoride
• Le pieghe urogenitali non si fondono e diventano le piccole labbra
• I rigonfiamenti genitali restano anch’essi in gran parte separati e danno origine al monte del pube e a quella inferiore dove formano la commissione labiale

La migrazione delle gonadi

Le gonadi si sviluppano nella regione lombare superiore dell’embrione. Alla fine del terzo mese inizia un lento processo di migrazione:

La migrazione dei testicoli

I testicoli scendono attraverso la cavità addominale oltrepassando il foro pelvico e infine vanno a localizzarsi nello scroto. Sono attaccati alla parete inferiore del corpo da un legamento fibroso, il gubernaculum. Il criptorchidismo è la mancata migrazione dei testicoli.

La migrazione delle ovaie

Le ovaie migrano lungo i canali inguinali solo fino al livello della piccola pelvi. Sono anch’esse collegate alla parete inferiore del corpo tramite il gubernaculum, che aumenta le sue dimensioni dando origine, nella sua parte superiore, al legamento sospensorio dell’ovaio, mentre nella sua parte inferiore, al legamento proprio dell’ovaio e al legamento rotondo dell’ovaio.

Gametogenesi

La gametogenesi è il processo che porta al differenziamento completo delle cellule germinali in gameti:

• Ovogenesi: trasformazione delle cellule germinali in uova
• Spermatogenesi: trasformazione delle cellule germinali in spermatozoi

Una delle differenze più importanti è che la spermatogenesi comincia solo alla pubertà, mentre l’ovogenesi comincia durante la vita fetale per poi essere arrestata prima della nascita fino alla pubertà.

Ovogenesi

L’ovogenesi comincia durante la vita fetale e si arresta fino alla pubertà, processo regolato da fattori specifici: l’entrata in meiosi degli ovogoni, che perdono la capacità di dividersi, diventando ovociti primari, è indotta dal fattore di introduzione alla meiosi (MIF). Tutti gli ovogoni sono indotti ad andare incontro alla meiosi o degenerare; alla nascita, la femmina ha già tutti gli ovociti.

Inizio meiosi

Mentre si svolgono le prime fasi della meiosi, gli ovociti vengono circondati dalle cellule follicolari, cellule piatte dei cordoni corticali che secernono all’esterno la membrana propria.

• Follicolo primordiale = Ovocita primario + Strato di cellule follicolari + Lamina propria.

Arresto

Poco dopo la formazione del follicolo primario, gli ovociti sono arrestati per la prima volta in diplotene della prima profase, fase caratterizzata dalla formazione di chiasmi fra i cromosomi omologhi.

• Stato di diplotene sospeso = Dictiotene
• Arresto provocato dalla sostanza di inibizione della meiosi ovocitaria (OMI) che è prodotta dalle cellule follicolari
• Dal quinto mese in poi ovogoni, ovociti primari e follicoli primordiali cominciano a degenerare, formando nell’ovaio i corpi atresici

Ripresa

Durante la follicologenesi avviene l’aumento delle dimensioni del follicolo. Da questo periodo in poi, ogni giorno un piccolo numero di follicoli primordiali entra nella fase di accrescimento, ma in genere solo uno di essi riesce a completare l’ovogenesi e a essere espulso dall’ovaio al momento dell’ovulazione, fenomeno continuo.

Ciclo ovarico

Il completamento della follicologenesi è un processo ciclico, la cui ripetizione ciclica viene chiamata ciclo ovarico, periodo che intercorre fra due ovulazioni successive. Si divide in due fasi:

• Pre-ovulazione (fase follicolare): estrogeni sono gli ormoni dominanti emessi dal follicolo
• Post-ovulazione (fase luteinica): progestinici sono gli ormoni dominanti emessi dal corpo luteo

Fase follicolare

La fase follicolare è divisa in:

• Fase preantrale: un piccolo numero di follicoli primordiali sono stimolati a riprendere l’ovogenesi ed entrare nella prima fase di accrescimento del follicolo.
  • Indipendente dagli ormoni
  • Ovocita primario aumenta le sue dimensioni
  • Le cellule follicolari piatte cambiano forma, diventano cubiche e proliferano attivamente, trasformandosi in follicolo primario
  • Le cellule follicolari in proliferazione, le cellule della granulosa, si dispongono su più strati e formano la granulosa. Fra le cellule della granulosa si forma una fitta rete di giunzioni comunicanti che permette lo scambio di metaboliti
  • Le cellule della granulosa e l’ovocita iniziano a secernere grandi quantità di glicoproteine (ZP1, ZP2, ZP3) che formano una barriera acellulare, la zona pellucida
  • Formazione di un nuovo strato di cellule alla superficie del follicolo: le cellule dello stroma si condensano e formano la teca, riccamente vascolarizzata, formata da due strati: la teca interna e la teca esterna
  • Comparsa di recettori delle gonadotropine sulla membrana di entrambi i tipi di cellule follicolari:
    • Le cellule della granulosa acquistano il recettore per l’ormone follicolo-stimolante (FSH)
    • Le cellule tecali interne acquistano il recettore dell’ormone luteinizzante (LH)
  • Durata: da 3 a 5 giorni
• Fase antrale: le cellule che entrano in questa fase sono caratterizzate dalla presenza di recettori per le gonadotropine, che impediscono al follicolo di andare incontro ad atresia.
  • Proliferazione delle cellule tecali e delle cellule della granulosa, crescita del follicolo, ma non dell’ovocita
  • Secrezione di liquido che forma diverse cavità, che si uniscono a formare un unico grande antro
  • Follicolo primario si trasforma in follicolo secondario
  • Alcune cellule della granulosa che circondano l’ovocita formano il cumulo ooforo, una struttura che sporge nel liquido follicolare
  • Il follicolo diventa una vera e propria ghiandola endocrina che produce:
    • Androgeni (androstenedione e testosterone) prodotti dalle cellule della teca interna che hanno recettori solo per LH
    • Estrogeni (estradiolo) prodotti dalle cellule della granulosa capaci di trasformare gli androgeni in estrogeni, grazie alla presenza del recettore per FSH
    • L’ormone FSH attaccato ai suoi recettori induce le cellule della granulosa a proliferare e a produrre un maggior numero di recettori per l’FSH
    • L’estradiolo spinge le cellule a proliferare e a produrre un maggior numero di recettori per l’estradiolo
  • Se un follicolo acquista un numero di recettori maggiore rispetto a quello delle cellule adiacenti, esso tende a proliferare e crescere più rapidamente, sottraendo ormoni FSH ed estradiolo alle altre cellule. Un solo follicolo riesce a raggiungere le dimensioni adeguate per terminare la fase antrale
  • Verso la fine, le cellule della granulosa acquistano i recettori per LH. L’attacco di LH causa una diminuzione della produzione dei recettori per FSH ed estrogeni, diventando capace di produrre progesterone
  • Durata:...