Disturbi depressivi

Altri disturbi correlati al disturbo depressivo maggiore

Altri disturbi con cui si manifesta frequentemente il disturbo depressivo maggiore sono disturbi correlati alla sostanza, disturbo di panico, disturbo ossessivo-compulsivo, anoressia nervosa, bulimia nervosa e disturbo borderline di personalità.

Negli adulti, la depressione clinica presenta una comorbilità elevata con altre condizioni patologiche (ad es. disturbi d'ansia, coronaropatie e diabete).

Disturbi d'ansia correlati alla depressione

• Attacchi di panico (benzodiazepine)
• Disturbo d'ansia generalizzato (BZ a lunga vita, terapia cognitivo-comportamentale, antidepressivi)
• Disturbo da stress post-traumatico (terapia cognitivo-comportamentale, antidepressivi)
• Fobie singole
• Fobia sociale

Anomalie neuroanatomiche e funzionali nella depressione

Studi di RM strutturale hanno costantemente evidenziato, nel cervello di pazienti depressi, una riduzione nel volume di sostanza grigia a livello della corteccia prefrontale, dell'ippocampo,

Dell'amigdala e della corteccia del cingolo; sono state osservate anche riduzioni della sostanza bianca, più frequentemente a livello della corteccia frontale.

Analogamente, negli studi di RM funzionale, è stata riscontrata un'attività atipica in zone subcorticali implicate nel sistema di ricompensa, nella motivazione e nella paura.

Ciò riguarda:

• Corteccia prefrontale cingolata e insulare, l'ippocampo (aspetti cognitivi della depressione come i difetti della memoria, dell'attenzione e della concentrazione, sentimenti di inutilità, indegnità, impotenza, senso di colpa, mancanza di volontà, assenza di speranza, disperazione, pensieri suicidari)
• L'amigdala, il corpo striato, il nucleus accumbens, il talamo (memoria emozionale, anedonia, ansia, riduzione della motivazione)
• L'ipotalamo (disturbi alimentari e del sonno, perdita di interesse nel sesso).

Tre ipotesi sui meccanismi eziopatogenetici della depressione:

1. ...

Teoria monoaminergica della depressione (disregolazione dei circuiti dellagratificazione e rinforzo (sistema dopaminergico e mesolimbico) da eccessodi neurotrofine (BDNF) Questa teoria afferma che la depressione è associata a un'attività insufficiente al livello delle sinapsi serotoninergiche e noradrenergiche. Negli anni '50 venne introdotto un farmaco, la reserpina, utilizzato per controllare la pressione sanguigna, che però aveva ingenti effetti collaterali, tra cui l'insorgenza di una depressione nel 20% dei pazienti. Tale farmaco diminuiva la quantità di due neurotrasmettitori appartenenti alla famiglia delle monoamine: la noradrenalina e la serotonina. Fondamentale evidenza alla base di questa teoria è l'efficacia antidepressiva di farmaci agonisti della serotonina, della noradrenalina o di entrambe. Studi autoptici attestano che il cervello di individui depressi non farmacologicamente trattati presenta un numero di recettori dellanoreadrenalina e della serotoninasuperiore alla norma. Ciò avvalora la teoria in quanto risultato di un processo dicompensazione chiamato up-regulation, che dimostra un deficit di base nel rilascio dimonoamine.Dati a scapito di questa teoria sono la limitata efficacia degli agonisti monoaminergicie l'evidenza che oltre alle monoamine vi siano numerosi altri neurotrasmettitori chesvolgono un ruolo nello sviluppo della depressione (ad es. GABA, glutammato,acetilcolina).2. Teoria della neuroplasticità della depressione (disregolazione dellaneurogensesi ippocampale da deficit di neurotrofine (BDNF; VEGF)Gli effetti antidepressivi degli agonisti monoaminergici si manifestano tipicamentesolo dopo settimane dall'inizio della terapia farmacologica. La teoria in questioneafferma che l'effetto terapeutico sia dovuto non alle alterazioni recettoriali a livellosinaptico ma al conseguente aumento della neuroplasticità; essa definisce ladepressione comerisultato della riduzione dei processi neuroplastici in varie strutture cerebrali, responsabile a sua volta di una perdita di neuroni e dello sviluppo di altre patologie nervose. Ad avvalorare quest'idea si osserva che lo stress e la depressione sono associati alla perturbazione di vari processi neuroplastici (ad es., riduzione della sintesi di neurotrofine, riduzione della neurogenesi ippocampale); è inoltre dimostrato che i trattamenti depressivi sono associati al potenziamento dei processi neuroplastici (ad es., aumento della sintesi di neurotrofine, aumento della sinaptogenesi e aumento della neurogenesi ippocampale). Nell'ippocampo, gli antidepressivi producono un aumento dei livelli del fattore neurotrofico cerebrale (BDNF - Brain-Derived Neurotrophic Factor), che verosimilmente si considera dunque un biomarker della depressione, come anche un incremento del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF - vascular endothelial growth factor) e del

VGF (nerve growth factorinducible).3. Disregolazione dell'asse ippocampo/ipotalamo-ipofisi-surrene(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis, HPA)

Sistema nervoso autonomo e risposta allo stress:

• Il sistema nervoso sensoriale riceve e trasmette al cervello le informazioniprovenienti sia dal mondo esterno (tramite gli organi di senso) che dal corpo.
• Il sistema nervoso autonomo controlla funzioni non volontarie (ad es., contrazionedella muscolatura liscia, battito cardiaco, ecc.). È suddiviso in sistema simpatico(anche detto ortosimpatico) e sistema parasimpatico.

Sistema simpatico (ortosimpatico): tende ad essere attivo durante una situazione diemergenza o di stress forte e improvviso, che richiede l'attivazione dello stato diarousal, in previsione di una risposta associata alla paura, di tipo attacco, fuga,immobilità tonica, iper-vigilanza.

Sistema parasimpatico: tende ad essere attivo in situazioni di riposo; promuovefunzioni come digestione, crescita, difese immunitarie,

nell'attivazione del sistema HPA (ipotalamo-ipofisi-surrene). L'ipotalamo rilascia l'ormone CRH (corticotropin-releasing hormone), che stimola l'ipofisi a produrre l'ACTH (adrenocorticotropin hormone). L'ACTH, a sua volta, stimola le cellule della corteccia surrenale a produrre cortisolo. Il cortisolo agisce su vari organi e tessuti, promuovendo la mobilizzazione di energia, la soppressione del sistema immunitario e la regolazione del metabolismo. Inoltre, il cortisolo ha un effetto negativo sulle funzioni cognitive e sulla memoria a breve termine. La risposta lenta allo stress è importante per la sopravvivenza a lungo termine, ma può anche avere effetti negativi sulla salute se prolungata nel tempo. Il cortisolo, infatti, può causare danni ai tessuti e aumentare il rischio di malattie croniche come l'ipertensione, il diabete e le malattie cardiovascolari. In conclusione, il nostro corpo ha sviluppato meccanismi di risposta allo stress che ci permettono di affrontare situazioni di pericolo o di sfida. Tuttavia, è importante trovare un equilibrio tra la risposta veloce e quella lenta allo stress, al fine di preservare la nostra salute e il nostro benessere.

Nell'attivazione del sistema HPA. In questa risposta, le cellule neurosecretorie parvocellulari del nucleo paraventricolare ipotalamico (PVN) integrano l'informazione relativa ai fattori stressogeni e producono l'ormone di rilascio della corticotropina (Corticotropin-Releasing Hormone - CRH o Corticotropin-Releasing Factor - CRF o corticoliberina). Importanti input neurali del PVN includono afferenze eccitatorie dall'amigdala ed afferenze inibitorie dall'ippocampo. Rilasciato nel seno venoso che circonda l'ipofisi, il CRH raggiunge il plesso capillare secondario nell'adenoipofisi (ipofisi anteriore), dove stimola la produzione e il rilascio nel sistema circolatorio dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH o corticotropina). L'ACTH ha come bersaglio la zona corticale della ghiandola surrenale e stimola la sintesi e il rilascio nel sangue di mineralcorticoidi e glucocorticoidi. I corticoidi raggiungono i vari distretti del

corpo, incluso il cervello (ippocampo e amigdala), ove attivano processi di trascrizione genica, inibendo la sintesi e il rilascio di CRH e ACTH e quindi la loro stessa sintesi al livello del surrene.

Effetti dello stress cronico, iperticortisolemia e depressione

In condizione di stress cronico, la corticale del surrene è continuamente stimolata a iperprodurre glucocorticoidi, tra cui il cortisolo.

L'ipotalamo viene danneggiato dalla condizione di iperstimolazione da glucocorticoidi e risponde ad essa in modo paradossale, causando il mantenimento di alti livelli di glucocorticoidi circolanti.

L'ipercortisolemia si accompagna all'insorgenza e al mantenimento del quadro depressivo, manifestandosi a vari livelli, quali:

1. Difettoso feed-back negativo del recettore dei GC
2. Iperproduzione e ipersecrezione di CRH (CRF)
3. Iper-risposta della corticale del surrene all'ACTH circolante.

Così anche la Sindrome di Cushing, caratterizzata da alti livelli di cortisolo circolante,

èassociata a depressione e atrofia dell'ippocampo. Mentre gli episodi depressivi gravi si accompagnano a ipercortisolemia, la depressione atipica (iperfagia, ipersonnia) si accompagna a ipocortisolemia. Trattamento della depressione -Efficacia dei farmaci nel trattamento dei disturbi depressivi: È stato appurato che MAO-inibitori, antidepressivi triciclici ed inibitori selettivi dellaricaptazione delle monoamine risultano ugualmente efficaci per il trattamento delladepressione solo nel 25% dei casi. Si riscontra che, nel trattamento di pazienti affetti da depressione lieve o moderata, tutte le classi di antidepressivi non sono significativamente più efficaci del placebo; solo negli individui gravemente depressi si osserva un riscontro maggiore. -STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA RIPETITIVA (rTMS, repetitive Transcranial Magnetic Stimulation): Questa tecnica prevede l'applicazione non invasiva di impulsi magnetici ripetitivi ad alta o a bassa frequenza su

Specifiche aree corticali, rispettivamente in grado di stimolarne o inibirne l'attività nervosa. Localizzato sulla corteccia prefrontale, il trattamento rTMS ad alta frequenza o a bassa frequenza è correlato al costante miglioramento dei sintomi depressivi.

Stimolazione cerebrale profonda: Lozano e colleghi (2008) operarono una stimolazione cronica di un'area della sostanza bianca della circonvoluzione anteriore del cingolo, situata a livello della corteccia prefrontale mediale, impiantandovi la punta di un elettrodo collegato a un stimolatore sottocutaneo. Dei 20 pazienti depressi e refrattari ad altri trattamenti su cui venne condotto lo studio, il 60% mostrò un considerevole e persistente miglioramento, e nel 35% dei casi si osservò una remissione di gran parte dei sintomi.

Psicoterapia: Spesso somministrata in sinergia con i farmaci. Particolarmente efficaci per i pazienti con forme depressive lievi-moderate sono le terapie cognitivo-comportamentali.