Chimica organica III

Alchilazione e attacco dell'elettrofilo

In genere, quando si parla di alchilazione, si fa riferimento all'alchilazione al C. Tuttavia, l'enolato è un "nucleofilo bidentato", cioè ha due possibili siti di attacco per un eventuale elettrofilo: il C e l'O. Ma dove andrà ad attaccare l'elettrofilo?

L'esperienza acquisita fino a questo momento ci dice che l'elettrofilo va sul C, ma in realtà non è sempre così. Dipende dall'elettrofilo. Ad esempio, il cloro trimetil silano reagisce con l'enolato all'O formando quello che si chiama un silil-enoletere.

Partendo da un estere si ottiene il silil-chetene acetale. Sono tutti prodotti di reazione tra enolati e cloro trimetil silano all'O. La reazione va in questo senso perché il legame Si-O è molto più forte del legame C-O.

La formazione del silil-enoletere è utile anche per stabilire la proporzione tra i due enolati (cinetico e termodinamico) che in questo modo...

Vengono bloccati e possono essere così analizzati ad esempio per gas-cromatografia dove il rapporto tra le aree dei due silil-enoleteri corrisponde al rapporto tra i due enolati. Questo non è l'unico caso in cui possiamo avere O-alchilazione invece che C-alchilazione perché la O-alchilazione può essere ottenuta anche con elettrofili al carbonio. Per capire come farla avve-considerazione: il sito all'O è molto elettronegativo e con una caricanire dobbiamo prima fare unanegativa concentrata mentre il carbonio è un atomo molto meno elettronegativo e più polarizzabi-le. Se la reazione viene condotta in un solvente polare aprotico come DMF, DMSO o esametilfo-sforammide (HMPA) questo solvata preferenzialmente i cationi lasciando liberi gli anioni. Si ha quindi un anione quasi nudo, poco solvatato, con una carica molto concentrata quindi prevale la O-alchilazione. Anche adoperando i cosiddetti "eteri corona": eteri ciclici

capaci di accogliere degli specifici ca-tioni sulla base delle loro dimensioni, si agevola la O-alchilazione. Ad esempio: il 18-corona-6 ha18 atomi nel ciclo e 6 atomi di O ed ha una dimensione specifica per il K. Se, in soluzione, abbia-+mo l'enolato di potassio del cicloesanone e vi si aggiunge il 18-corona-6, il K viene presodall'etere ciclico e lascia l'anione nudo e si ottiene O-alchilazione.Al contrario, preparando l'enolato di litio, un po' per il carattere covalente del legame Li-O, unpo' per la tendenza degli enolati di litio ad aggregarsi in cluster in alcuni solventi, l'O si trovaschermato e l'alchilazione avviene preferenzialmente sul C. - -Conta molto anche la natura dell'elettrofilo cioè il gruppo uscente: Br e I danno C-alchilazione,tosilati, solfonati, solfati danno O-alchilazione in solventi polari aprotici. Perchè? La spiegazionepiù diretta è quella che si basa sulla "Teoria

dell'acidità hard e soft" secondo la quale un sito "hard" preferisce un sito "hard" e un sito "soft" preferisce un sito "soft". Tra O e C c'è differenza di "hardness": l'O è hard mentre il C (carbanione) è soft. Questo perché il C è poco elettronegativo e quindi risulta polarizzabile mentre l'O è più elettronegativo e la sua carica è concentrata (sono le tipiche caratteristiche dell'hardness).

Bromuri e ioduri sono gruppi uscenti soft perché hanno grandi dimensioni e quindi, a parità di carica sono più polarizzabili. Solfonati e solfati hanno carica negativa concentrata sull'O e quindi sono gruppi uscenti hard. Solfati e solfonati danno la O-alchilazione (anche aiutati da un solvente polare aprotico) mentre la C-alchilazione è favorita dagli alogenuri.

103.2 Fattori stereoelettronici Schema

3.10 I due chetoni differiscono di un solo atomo di carbonio ed hanno un solo sito enolizzabile. Trattandoli con LDA si forma l'enolato che si trova direttamente nella condizione di ciclizzare. Il primo enolato ciclizza attraverso l'O formando un ciclo a 5, l'altro enolato ciclizza attraverso il C formando un ciclo a 6 termini. La ragione di questo comportamento è stereoelettronica: affinché l'orbitale p dell'enolato possa formare un legame C-C deve essere allineato in S 2 fashion (dalla parte opposta rispetto alla quale si trova il Br) e ciò è possibile solo se si forma un ciclo a 6 termini, altrimenti, l'allineamento orbitalico per un ciclo a 5 prevede un'elevata tensione d'anello che non favorisce la chiusura con il legame C-C. Al contrario, la simmetria degli orbitali sull'O, è tale che consente la ciclizzazione senza tensione angolare e quindi, se si deve formare un ciclo a 5, si forma attraverso l'O.

Enolati estesi

Prendiamo in considerazione due esteri: uno con doppio legame coniugato e l'altro non coniugato:

Schema 3.12

Trattando gli esteri con una base opportuna (Schema 14) si ottiene, in entrambi i casi, il medesimo γ α,β-insaturoenolato. Sappiamo che gli idrogeni in posizione a un estere sono acidi tanto quanto α β,γ-insaturoi protoni in ad un estere in quanto il doppio legame è in grado di trasferire (per vini-logia) l'effetto elettronattrattore del gruppo estereo.

L'enolato che si ottiene si chiama "enolato esteso" perché il gruppo enolato estende la coniugazione per effetto del doppio legame. Sono in grado di reagire in modo particolare a seconda delle αcondizioni di reazione perché non possiedono solamente il sito di reazione all'O e al C in comeγun enolato semplice ma anche il C in posizione al gruppo elettronattrattore, per effetto della coniugazione, è un sito di reazione. α è quello

più ricco di densità di carica negativa e quindi anche il più reattivo (sitoIl C in all’Ocinetico). Nelle condizioni di ottenere velocemente un enolato in modo quantitativo, per reazionecon l’elettrofilo, si ottiene il prodotto cinetico. Schema 3.13Se invece siamo nelle condizioni in cui è favorita la formazione dei prodotti termodinamicila reazione con l’elettrofilo avverrà sulla posizione termodinamica che è quella in(Schema 3.13)all’EWG. Il prodotto che si forma ha un doppio legame coniugato quindi è termodinamicamente,-insaturo.più stabile del prodotto Schema 3.14Può però accadere di avere condizioni di equilibrio (Schema 3.14) per esempio nel caso in cui lareazione con l’elettrofilo non è completa e rimane enolato nell’ambiente di reazione oppure utiliz-zando una base in eccesso o un solvente protico come un alcossido in alcool. Allora, in questo ca-so, se

Sono ancora presenti idrogeni acidi sul prodotto cinetico, si può ottenere nuovamente l'enolato con conseguente riprotonazione in modo da ottenere il prodotto termodinamicamente più stabile, cioè quello con il doppio legame coniugato. Da un singolo enolato è quindi possibile ottenere tre diversi prodotti. Vedremo più avanti come si può dirigere la reazione in modo che sia selettiva per uno specifico prodotto.

Trattare enolati di aldeidi è molto complicato perché, essendo l'aldeide fortemente elettrofila, reagisce velocemente con l'enolato portando al prodotto di autocondensazione. Gli enolati estesi delle aldeidi, invece, sono molto più stabili e possono essere preparati e fatti reagire con elettrofili anche diversi dall'aldeide stessa.

Enolati di esteri e aldeidi sono strutturalmente più semplici di enolati estesi di chetoni. Se prendiamo, ad esempio il cicloesenone (Schema 3.16),

Osserviamo che è possibile estrarre i-γ al carbonile. L'enolato cinetico deriva sia dal carbonio adiacente al carbonile, sia dalla posizione γ. Sarà quello derivante dall'estrazione dell'idrogeno adiacente al carbonile. Mentre l'enolato termodinamico sarà quello derivante dall'estrazione di un idrogeno in al carbonile.

L'enolato termodinamico, mentre quello cinetico è detto "cross-coniugato" perché si ha la coniugazione tra i due doppi legami e tra l'O e il doppio legame. Con LDA si ottiene l'enolato cinetico, in condizioni più equilibrate si ottiene l'enolato termodinamico.

Dall'enolato cinetico, per trattamento con l'elettrofilo, si ottiene il prodotto desiderato. Dall'enolato termodinamico, per reazione con l'elettrofilo, si ottiene inizialmente il prodotto di α-addizione in posizione al carbonile ma, se siamo...

In condizioni equilibranti, si forma nuovamente l'enolato e, dalla riprotonazione, si ottiene il prodotto con il doppio legame coniugato. Inoltre, l'enolato termodinamico possiede anche il sito di reazione in al carbonile e, da esso, è possibile ottenere direttamente il prodotto di addizione. Ognuno di questi prodotti può essere ottenuto selettivamente variando le condizioni di reazione, ma, in generale, i prodotti con doppio legame coniugato, quindi quelli termodinamicamente più stabili, sono ottenuti da condizioni di reazione equilibranti.

Finora abbiamo visto come gli enolati possano essere ottenuti per reazione di un composto carbonilico, di un estere, di un'ammina o di un composto genericamente enolizzabile per reazione con una base. Questo però non è sempre necessario. Esistono anche metodi differenti (Schema 3.17) per ottenere degli enolati, ad esempio: trattando un sistema carbonilico coniugato con un organocuprato.