Chimica organica - Diels-Alder

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H O OH+ 2 TiCl1 1 1+ MeO R RR 3 2 TiO + Cl + 5 HClN N + 22 2 2O+ HR NO R R3O2 anione nitronatoOH H1 1 1R RRTiCl NH OAc serve a tamponare HCl3 4N N O2 2 2R R RI nitroalcheni sono utili anche grazie al fatto che permettono un maggior controllo regio- e stereo-chimicoMeO C CO Me CO Me2 2 2T amb. base Sia la regioselettività che la+ diastereoselettività endo sonoNO NO2 controllate dal nitro gruppo e2NHBoc non dall'estere.NHBoc NHBocNO ma con il propiolato si2Grazie all'eliminazione: eq. sint. di CO Me otterrebe l'isomero di tipo2 "orto"MeO C2 Sintecspec_5_7CO Et2CO Et CO Et2 22A : B = 83:17NO2 A BNO 2 HCO Et baseMeO C 22 CO Et2unico prodotto nBu SnH, AIBN3Quest'ultima trasformazione mostra come i nitroalcheni possano essere considerati equivalenti sintetici di alchenimassimo OMeOMe coeffic. LUMO CHO CHOH O, H O50-100°C 2 3+ CHO Me SiO OMe SiO 33 massimocoeffic. HOMOIl diene di Danishefsky è un diene piuttosto reattivo. I suoi addotti

possono essere facilmente trasformati in chetoniα β,β-insaturi. Si noti la regioselettività. Entrambi i sostituenti del diene innalzano il coefficiente dell'HOMO dellostesso carbonio.

DIELS-ALDER CATALIZZATA DA ACIDI DI LEWIS CO Me2Acidi di Lewis quali AlCl , Et AlCl,3 2 +ZnCl , etc. accelerano la reazione di +2Diels-Alder, rendendo più elettrofilo CO Me CO Me2 2il dienofilo. Il meccanismo rimanecomunque concertato e la reazione temp. rapportorimane stereospecifica. Si nota però non cat. 120°C 70 : 30un aumento di regioselettività cat. da AlCl 20°C 95 : 53 Sintecspec_5_8DIELS-ALDER INTRAMOLECOLARELa Diels-Alder intramolecolare consente la trasformazione in un solo passaggio di un composto aciclico in uncomposto biciclico. Inoltre essa richiede condizioni più blande, sfruttando il vantaggio entropico e può avvenireanche con dienofili non attivati. Le IMDA procedono con elevata regioselettività.

diastereoselettività non è invece facilmente prevedibile con le regole endo-eso e dipende da una combinazione di effetti sterici ed elettronici. Vi sono due tipi di D.A. intramolecolare IMDA di tipo I portano a sistemi fusi ≥n deve essere 1. Le reazioni più frequenti hanno n = 1 o 2 e portano quindi a idrindani e decalinen nn giunzione transgiunzione cis. Per n = 1, 2 o 3 la reazione è sempre completamente regioselettiva indipendentemente dagli effetti elettronici dei sostituenti. Per esempio: ≥portano a sistemi a ponte IMDA di tipo II n deve essere 1. Le reazioni più frequenti hanno n = 1, 2 o 3 e sono completamente regioselettive. Anche per n = 3 il modo di attacco alternativo porterebbe ad un doppio legame anti-Bredt: n n Sintecspec_5_9 Diastereoselettività nelle IMDA di tipo I L'aspetto fondamentale è la formazione di addotti con giunzione cis o trans n nn giunzione transgiunzione cis. Il rapporto tra i due prodotti dipende da vari

fattori

• La configurazione del doppio legame "interno" del diene
• La presenza di un gruppo attivante sul dienofilo e la sua posizione (esterna E, esterna Z, interna)
• Le condizioni di reazione (reazione termica o catalizzata da acidi di Lewis)
• L'effetto sterico di eventuali sostituenti "interni" sul diene

Primo fattore: Quando la configurazione del doppio legame "interno" del diene è Z, la reazione è in generale più difficile e si possono formare solo gli addotti cis HHH H. Quando la configurazione è E, in assenza di altri effetti, la reazione sembra favorire la giunzione cis, anche se la diastereoselettività non è elevata: 160°C +76 : 24, 190°C +53 : 47 Sintecspec_5_10. La diastereoselettività dipende dal grado di formazione dei due nuovi legami nello S.d.T. (e quindi dal tipo di asincronicità della cicloaddizione): quando è più formato il legame rosso, in assenza.di altri effetti, è più stabile (anche se di poco) lo stato di transizione che porta alla giunzione cis quando è più formato il legame azzurro, in assenza di altri effetti, è più stabile lo stato di transizione che porta alla giunzione trans. I sostituenti aggiuntivi possono quindi incidere sul decorso in due modi: stabilizzando o destabilizzando i due S.d.T. con interazioni steriche o elettroniche spostando l'asincronicità della reazione verso l'uno o l'altro dei due casi limite. Secondo fattore: Quando è presente un sostituente attivante in posizione "esterna" ed E, aumenta la percentuale di isomero con giunzione trans. CHOCHOOHC 150°C La reazione è in generale più selettiva per gli idrindani che per le decaline. CHOCHOOHC 110°C +8 : 92 Sintecspec_5_11 Come è stata razionalizzata questa aumentata preferenza nei confronti della giunzione trans? a) L'aumentata elettrofilia deldienofilo aumenta ) La regola endo favorisce la giunzione transl'asincronicità della reazione questo legame il gruppo CHO è in endo
H H è più formato a livello di S.d.T.
OHC OHC
Quando invece il sostituente attivante è in posizione "esterna", ma in Z, l'effetto è trascurabile
NO NO2 2O N2 +47 : 53
In questo caso i due fattori sopra citati sono in conflitto e si annullano a vicenda
NO NO2 2NO in eso NO in endo
2NO 2 NO 2
Infine quando il sostituente attivante è in posizione "interna" si forma esclusivamente la giunzione cis
O O inoltre C=O è in endo
Questo legame cis : trans : 97:3 è più formato a livello di S.d.T. Sintecspec_5_12
Terzo fattore: Quando è presente un sostituente attivante in posizione "esterna" ed E, l'uso della catalisi (acido di Lewis) fa aumentare notevolmente la percentuale di isomero con giunzione trans.
Tale aumento non si verifica se il sostituente

attivante è in Z.OMe CHOZnCl , T amb.2OHC CH Cl L'acido di Lewis aumenta l'asincronicità della2 2 reazione ed aumenta anche l'effetto endoOO unico prodotto

Quarto fattore: un sostituente sul diene può destabilizzare lo S.d.T. che porta alla giunzione cis, incrementandola selettività a favore del trans nei casi problematici.

R cistrans H interazionedestabilizzanteRCO Me CO Me2 2HO HO > 95:5SiMe SiMe3 3Senza Me Si la diastereoselettività è molto scarsa. Il gruppo Me Si può poi essere rimosso e rappresenta quindi3 3un "removable steric directing group" Sintecspec_5_13DIELS-ALDER TRANSANNULARENella Diels-Alder transannulare il diene ed il dienofilo sono congiunti da catene di collegamento (tethers) suentrambi i lati. Si passa quindi da un sistema macrociclico ad un sistema triciclico. I fattori sterici ed entropicisono in questo caso decisivi nell'indirizzare la regiochimica e la stereochimica del processo.

OPh

OPhOH Py-BOPO N O NOH OEt N3O OOMe OMe T amb. conf. rel.decisa da conf. dieneconf. rel.Quando non ci sono tensioni steriche che impediscono la obbligatoriacicloaddizione, la Diels-Alder transannulare è fortemente per la strutturadel sistemaagevolata entropicamente ed ha luogo in condizioniestremamente blande. La corrispondente reazione OPhintramolecolare non avviene facilmente e a 180°C si *decompone tutto. O N O*Esistono due gradi di libertà: la diastereoselezione interna *(endo-eso) e la diastereoselezione relativa (rispetto *H Oal centro preesistente). Entrambe sono controllate al 100% conf. rel.grazie alla rigidità del sistema. decisa da conf. alcheneconf. rel.OMe obbligatoriaper la strutturadel sistema Sintecspec_5_14TRASPOSIZIONI SIGMATROPICHELe trasposizioni sigmatropiche coinvolgono una reorganizzazione concertata di elettroni, durante la quale un σ π πlegame migra su un sistema adiacente con contemporaneo spostamento di elettronitrasposizioni sigmatropiche principali sono di due tipi, dette [3,3] e [3,2]. La classificazione delle reazioni sigmatropiche segue questa regola: si contano (sui due lati) gli atomi interposti σ σ tra il legame che si rompe ed il legame che si forma. 2 2 3 1 1X XXX 3 YY YY Z Z 3 1 [3,3] [2,3] 2 2 Le reazioni del tipo [3,3] sono le più importanti. Sono reazioni permesse dalla regola di simmetria degli orbitali. Lo stato di transizione può essere visto come l'accoppiamento di due radicali allilici: orbitali di XX X un radicale allilico YY Y Nell'interazione di due radicali allilici il LUMO e l'HOMO sono lo stesso orbitale. L'interazione è permessa. Lo stato di transizione può essere in questo caso sia a barca che a sedia. Normalmente prevale lo S.d.T. a sedia. Sintecspec_5_152 3 1 Quando X è un atomo di ossigeno e Y un carbonio, le trasposizioni [3,3] X trasposizioni di Claisen X vengono chiamate YY. I substrati più classici delle

Le trasposizioni di Claisen sono 31 gli allil vinil eteri, di solito preparati in situ dagli alcoli allilici [3,3]2 CHO 195°C+ OOH O.

In principio le trasposizioni sigmatropiche [3,3] sono reazioni di equilibrio. Le Claisen sono però generalmente spostate verso destra (ed irreversibili) grazie all'alta energia del legame C=O.

Altri tipici substrati sono i fenil allil eteri O O OH. L'ultima tautomeria sposta a destra l'equilibrio.

Un'utile variante è la trasposizione di Claisen degli ortoesteri OEt - EtOH+OH OEt O O OEt EtOtrietil OEt OEt ortoacetato.

In pratica si aggiunge un'unità di acetato O anziché un'unità di acetaldeide OEt Sintecspec_5_16.

Aspetti stereochimici

Le trasposizioni [3,3] di substrati chirali sono stereospecifiche (solo 2 dei 4 possibili prodotti si formano) estereoselettive (uno dei due prodotti prevale). (Z)HHO H (E) CO Et(S)+CO Et 22(R) H.