Chimica organica - chimica eterociclica

Con sistemi artificiali l ’ addizione avviene generalmente in posizione 2

La riduzione pi

ù proseguire portando alla tetraidropiridina neutra

Deprotonazione di alchil piridine

Alcune alchil piridine possono essere deprotonate in presenza di basi forti

(pKa=20). Si genera un carbanione analogo ad uno ione enolato .

Possono fornire reazioni di sostituzione o addizione a carbonili

I derivati delle 2 - alchil piridine sono ancor pi

ù acidi. La reazioni con

aldeidi fornisce il prodotto insaturo, analogamente a quanto avv

iene nella

condensazione aldolica mista.

Le diazine manifestano reattivit à simili alla piridina

NH O O

2 La pirimidina è il pi

ù importante eterociclo di

N NH NH questo gruppo poich

é questo sistema è alla

base di tre delle basi degli acidi nucleici.

O O O

N N N

H H H

Timina Uracile

Citosina

Questi derivati sono basi pi ù deboli della piridina e praticamente

inerti nei confronti delle sostituzioni elettrofile aromatiche.

Al contrario sono molto pi

ù reattive nei confronti di basi e nucleofili ,

in particolar modo la pirimidina nella quale una posizione a in α a due

atomi di idrogeno.

Le reazioni di sostituzioni avvengono fino ad un milione di volt e pi

ù

velocemente rispetto all

’ analoga piridina

.

Anche altre trasformazioni sono facilitate alla posizione 2 (per

esempio la condensazione aldolica catalizzata da acidi di Lewis )

Esercizio: Proporre un meccanismo ragionevole per la seguente

reazione di addizione - eliminazione

Le chinoline e isochinoline sono piridine con anelli benzenici fusi che

sono correlati strutturalmente con il naftalene

Hanno sistemi Π estesi simili al naftalene e condividono le propriet

à

del sistema benzenico e piridinico.

I sistemi policiclici aromatici hanno una energia di stabilizzazione

inferiore rispetto a quella attesa (4n+2 elettroni)

Gli elettroni Π sono delocalizzati tra gli

orbitali del naftalene (molecola planare),

ma l ’ energia di stabilizzazione del

naftalene non è cos

ì elevata come atteso.

Questo è ancora pi

ù marcato

nell ’ antracene.

Da questo deriva che il naftalene e l

’ antracene possono subire pi

ù

facilmente reazioni che compromettono l

’ aromaticit

à del sistema

Nei sistemi policiclici gli elettroni non sono dispersi equamente in tutte

le posizioni come accade nel benzene.

La posizione 1, anche chiamata

α , è molto pi

ù reattiva che la

posizione 2, detta anche β

,

poich

é l

’ intermedio che si forma

è molto pi ù stabilizzato per

risonanza

Infatti, nel primo caso possono

essere scritte sette forme di

risonanza e quattro di queste hanno

un anello benzenico intatto. Per il

secondo addotto le strutture sono

molte meno.

Per cui naftaleni 1 -

sostituiti possono essere preparati agevolmente

via sostituzione elettrofila aromatica

Se l

’ elettrofilo è ingombrato la sostituzione in posizione 2 diventa

importante (interazioni 1 - 8)

Durante la solfonazione , che è un processo reversibile, l ’ effetto di

ingombro sterico è anche pi

ù marcato. Infatti il 2

- isomero pu ò essere

ottenuto come prodotto principale se la reazione viene condotta ad

elevata temperatura

Le sostituzioni successive dipendono dalla natura del sostituent e

attaccato all

’ anello.

Per esempio l

’ 1 - nitro naftanele fornisce l ’ 1,5 e l

’ 1,8 - dinitro naftalene .

Il primo sostituente disattiva il primo anello e la sostituzione avviene

all

’ altro.

I sistemi aromatici policondensati sono pi ù reattivi del benzene nei

confronti dell ’ addizione e ossidazione

L

’ ossidazione dei derivati aromatici policondensati avviene facilmente e

spesso i prodotto è un derivato chinonico . Il benzene non fornisce

questa reattivit

à e per avere un chinone dobbiamo ossidare il

corrispondente idrochinone

Un arene pu

ò essere epossidato per dare sostanze che hanno propriet

à

carcinogeniche e mutagene.

Molti areni, anche il benzene, in ambiente biologico possono sub

ire

epossidazione . Nell

’ uomo questo processo avviene prevalentemente nel

fegato ad opera di enzimi che appartengono alla classe del citoc

romo

P450. Uno dei sistemi pi

ù studiati è il benzopirene, un prodotto che si

ottiene dalla combustione di materiali organici, in particolar m odo il

tabacco, e che viene ossidato facilmente.

Idrolisi enzimatica dell

’ epossido seguita da una seconda ossidazione al

doppio legame isolato porta alla formazione di un epossido ancor pi

ù

reattivo

Questo prodotto pu ò successivamente alchilare gruppi nucleofili del

DNA. Apparentemente questi addotti interferiscono con la duplic azione

del DNA portando a mutanogenesi e carcinogenesi

.

Il C o Buckminsterfullerene dovrebbe essere un

60

derivato aromatico. Invece, a causa della sua struttura

sferica, il C reagisce pi

ù come un alchene che come un

60

sistema policondensato . Per esempio in presenza di

fornisce il corrispondente diolo

OsO 4

Grazie alla presenza dell

’ anello benzenico la chinolina e la isochinolina

subiscono facilmente sostituzione elettrofila alla porzione carbociclica

Reazioni nucleofile invece avvengono all

’ anello piridinico

Per le isochinoline l

’ atomo di carbonio tra l

’ azoto e l

’ anello benzenico

è pi

ù attivata e quindi la reazione nucleofila avviene prevalente in

questa posizione. Sintesi di chinoline

Mentre le piridine vengono preparate da precursori adatti che si ottengono

dal carbone o derivati del petrolio, le chinoline vengono generalmente

ottenute a partire da derivati dell ’ anilina.

Sintesi di Skraup

: in questa sintesi si parte dall

’ addizione coniugata

dell ’ anilina all

’ acroleina

.

Nelle condizioni fortemente acide richiesta dalla reazione, si g enera

un intermedio carbocationico .

L

’ intermedio carbocationico subisce un

’ alchilazione elettrofila all

’ anello

benzenico seguita da una deidratazione che fornisce una diidrochinolina

.

La chinolina viene ottenuta in seguito a ossidazione

Sintesi di Friedlander : inizialmente si ottiene un ammino chetone via

condensazione aldolica mista. L

’ ammino chetone

autocondensa generando

l

’ anello con la concomitante

formazione di un doppio

legame C=N (legami

imminico )

Esercuzio

: proporre un meccanismo per la seguente reazione di

Friedlander .

Il pirrolo è un eterociclo pentaatomico contenente un atomo di azoto.

Ha una struttura simile all

’ anione ciclopentadienile

Il doppietto elettronico è coinvolto nel sistema aromatico: il pirrolo è un

derivato aromatico ed è una base debole. Viene protonato difficilmente

( protonazione al carbonio è favorita). pKa pirrolo protonato = - 4

Analizzando le strutture di risonanza del pirrolo si vede che tutti i

carboni hanno parziale carica negativa. Questo lo rende reattiv o nei

confronti degli elettrofili

.

Il pirrolo gioca un ruolo fondamentale nei sistemi biologici che sono in

grado di chelare i metalli quali le porfirine e le clorine : il sistema a base

di queste strutture è la porfina , un sistema coniugato planare a 18

elettroni

Il complesso di ferro della protoporfirina IX, comunemente chiamata

eme , è il sistema funzionale presente nell

’ emoglobina e nella mioglobina

,

usata dai mammiferi per il trasporto e accumulo di O .

2

La clorofilla ha un macrociclo dello stesso tipo chiamato clorina

, nel quale

un doppio legame di uno dei pirroli è stato ridotto. Il sistema rimane

comunque aromatico.

Il pirrolo pu

ò essere preparato in molti modi, ma il pi ù semplice è quello

di far reagire un dichetone con un

’ ammina. Nel processo si ha la

formazione di un ’ immina

, un

’ addizione nucleofila dell ’ azoto al secondo

composto carbonilico , eliminazione d ’ acqua e deprotonazione

Furano e tiofene hanno strutture simili al pirrolo

L

’ eteroatomo contribuisce all

’ aromaticit

à del sistema con uno dei doppietti

di elettroni non condivisi. Il secondo doppietto è perpendicolare al

sistema Π

.

L

’ energia di stabilizzazione del sistema aromatico per il furano è di 11

kcal/ mol (benzene: 36 kcal/ mol

). Per cui il furano subisce reazioni di

addizione piuttosto che sostituzione.

Il furano viene facilmente idrolizzato in condizioni acide. La protonazione

dell ’ ossigeno, seguita da attacco nucleofilo dell ’ acqua porta alla fomazione

di due funzioni carboniliche (1,4 dichetone ).

Il furano subisce reazioni tipiche dei dieni : addizione a bromo in 1,4 e

reazioni di cicloaddizione (reazione di Diels

-

Alder )

Un diene pu

ò dare addizioni 1,2 e 1,4. I due doppi legami di un diene

sono coplanari e vi è un certo overlap tra gli orbitali p (evidenziato dalle

formule di risonanza minori). Vengono quindi definiti dieni coniugati.

Addizione di HBr .

Lo ione bromuro pu ò reagire sia in posizione 2 che 4 del catione allilico

.

Se si effettua la reazione a

0 ° C si ottengono i due

prodotti, 3 - bromo - 1 - butene e

1 - bromo - 2 - butene, in un

rapporto 70:30.

A temperature pi ù elevate,

40 ° C, il rapporto si inverte e

diventa 15:85.

Controllo cinetico verso controllo termodinamico della reazione

Mentre il furano reagisce generalmente come un diene , il pirrolo lo fa

raramente. L

’ anello del pirrolo è elettron ricco e facilmente subisce

reazioni di sostituzione elettrofila (a differenza della piridina ).

Per esempio reagisce con anidride acetica per dare il 2 - acetil pirrolo

senza bisogno di catalizzatore (

acilazioni di Friedel - Craft

)

Perch è la reazione avviene in 2?

Sistema pi ù stabilizzato per risonanza

Le reazioni del pirrolo con reagenti elettrofili vengono complicate dalla sua

instabilit

à in presenza di acidi minerali, che spesso portano a

polimerizzazione. La nitrazione, ad esempio, viene effettuata i

n

condizioni pi ù blande utilizzando acetil nitrato.

Una delle applicazioni pi ù interessanti delle addizioni elettrofile al pirrolo

è la sintesi del nucleo porfirinico .

I passaggi fondamentali sono i seguenti: Formazione dell ’

elettrofilo

Sostituzione al pirrolo in 2

Protonazione all

’ alcol e uscita di acqua genera un nuovo carbocatione

Sustituzione al pirrolo in 2

dipirrilmetano

Incorporazione di un altro pirrolo via sostituzione elettrofila

Con sequenze di reazioni analoghe si ottiene un tetrapirrolo lineare che

ciclizza per portare ad un precursore della porfirina

Un ’ ossidazione converte il tetrapirrolo nella tetrafenil porfirina aromatica

Il furano e il tiofene anche subiscono facilmente sostituzioni

elettrofile . Il furano reagisce con l ’ anidride acetica ma in presenza

di un acido di Lewis

L

’ acetil nitrato reagisce con il furano via addizione 1,4. In

presenza di una base, si pu

ò rimuovere il protone in α al gruppo

nitro rigenerando il sistema aromato mediante eliminazione di uno

ione acetato.

Il tiofene è un po ’ meno sensibile all

’ ambiente acido. E

’ comunque pi

ù

reattivo del benzene.

Appunti di Chimica organica del professor Romeo sulla chimica eterociclica e i seguenti argomenti: composti eterociclici, cicli con gli atomi, aziridine, reazioni di cicloaddizione, piridina, addizione nucleofila, sintesi di chinoline, sintesi di Friedlander, azoli, reazione di Mannich.