Chimica organica - chimica eterociclica

La chimica dei composti eterociclici

Gli eterocicli sono composti ciclici nei quali

almeno un atomo del ciclo non è carbonio

Gli eterocicli pi

ù comuni contengono azoto, ossigeno o zolfo

ma anche derivati contenenti boro, silicio, forsforo o

arsenico stanno assumendo una certa importanza.

Gli eterocicli vengono classificati come aliciclici o

aromatici.

Negli eterocicli aromatici un doppietto elettronico

dell ’

eterociclo pu

ò pratecipare al sistema aromatico o

essere ortogonale.

Eterocicli contenenti azoto sono molto importanti nei

sistemi biologici.

Cicli a tre atomi: ossirani

, aziridine e tiirani

Ossirano Aziridina Tiirano

Gli eterocicli a tre atomi, a causa della tensione di anello,

reagiscono facilmente con nucleofili .

Epossidi o ossirani (eteri ciclici)

Controllo regiochimico della reazione

Sostituzione alla posizione meno sostituita -

meno ingombrata

Apertura di anello nucleofila , acido catalizzata

opposta regiochimica

Controllo della regiochimica della sostituzione

pH 7

pH 3.8 Aziridine (ammine cicliche)

Sintesi

L

’

addizione ad aziridine avviene in maniera analoga a

quanto avviene con gli epossidi

Racemizzazione delle Aziridine

(processo molto pi ù lento rispetto alle ammine lineari)

Le aziridine possono essere a loro volta dei nucleofili

La reattività dei tiirani è molto simile a quella degli ossirani

Nel caso di attacco nucleofilo da parte di ammine primarie la

multialchilazione può costituire un problema (come nel caso

degli alogenuri alchilici)

Cicli a quattro atomi: ossetani

, azetidine e tietani

Gli eterocicli a quattro atomi sono anch ’

essi in grado di reagire

con nucleofili anche se la reattivit à è molto inferiore.

Cicli a cinque atomi:

tetraidrofurano , pirrolidina e tetraidrotiofene

Gli anelli a 5 atomi sono essenzialmente inerti alla sostituzion

e

nucleofila

.

Questi derivati si comportano esattamente come gli analoghi

derivati lineari.

Si ottengono molto facilmente per sostituzione nucleofila

intramolecolare (S I) a partire dai corrispondenti 4 - alogeno

N

derivati

Le reazioni di cicloaddizione 1,3 dipolari sono importanti

metodi di sintesi di eterocicli a 5 membri.

L’andamento delle reazioni di

cicloaddizione può essere anticipato

sulla base della simmetria degli

orbitali di frontiera di diene e

dienofilo

Gli orbitali di frontiera danno

il contributo maggiore al guadagno

energetico dovuto al mescolamento

degli orbitali dei reagenti

LUMO

HOMO

Gli orbitali di etilene e butadiene

si ottengono dal mescolamento,

rispettivamente, di due orbitali

atomici p e da due molecole di

etilene

Interazioni tra gli orbitali di frontiera di etilene e butadiene

Interazione tra gli orbitali di frontiera di due molecole di etilene

possibile geometria di avvicinamento

Reazioni di cicloaddizione permesse e vietate dalla geometria

degli orbitali frontiera

Effetti secondari nelle reazioni di cicloaddizione: controllo della

stereochimica dei prodotti

La velocità delle reazioni di cicloaddizione è controllata

dalla differenza di energia degli orbitali di frontiera

il sostituente influenza

sia l’energia degli orbitali

di frontiera dell’alchene..

..che del diene

modificando la

coppia di orbiatali

di frontiera che

controllano la velocità

della reazione

Un 1,3-dipolo è, dal punto di vista degli elettroni, equivalente

ad un anione allilico (al posto dei C ci sono eteroatomi nella

sintesi di eterocicli) LUMO Anche la simmetria degli

orbitali di frontiera

è identica a quella

di un diene

HOMO

La regiochimica della cicloaddizione dipende dalla dimensione degli

orbitali coinvolti nella formazione dei nuovi legami: massima interazione

per orbitali con la stessa dimensione.

Una cicloaddizione 1,3-dipolare

Possibili 1,3 dipoli (dieni equivalenti)

Esempi di reazioni di cicloaddizioni 1,3-dipolari

Piridina : eterociclo analogo al benzene che pu

ò comportarsi da

base e da nucleofilo Il doppietto elettronico

non condiviso della piridina

giace nel piano dell

’ anello,

lo stesso su cui giacciono i

legami C - H

Il fatto che il doppietto elettronico non condiviso dell ’ azoto giaccia

sul piano dei legami CH ha un importante ricaduta sulla sua reat tivit à :

la piridina pu

ò agire da base o nucleofilo senza che questo rompa il

sistema aromatico

La piridina pu

ò essere usato come un solvente. Oltre a solubilizzare i

composti, la piridina pu

ò anche agire da base (ione piridinio , pKa =

5.2).

La piridina pu

ò anche agire da nucleofilo con alchil alogenuru primari e

secondari (meglio con MeI e PhCH X)

2

La piridina agisce anche da legante per metalli di transizione.

/Py che viene usato per

per esempio il complesso di Collins CrO 3 2

l

’ ossidazione selettiva di alcoli primari ad aldeidi

Sintesi di Piridine

1,5-dicarbonyl

A) X=N: NH 3

X

X H

NH

H 3 - 2 H O

N N

OO 2

HO OH

H

B) X

X

Enammina

(or anilina) OH

OH

H OH

H H

H

H H

O - 2 H O

H N 2

±H

2 ±H

O

O

O NH NH N

N

2 HO H

In condizioni fortemente ossidanti non si ha ossidazione all ’ anello

piridinico ma ai sostituenti in anello analogamente a quanto avviene con

il benzene.

L

’ zoto piridinico è per

ò suscettibile

di ossidazione fornendo il

corrispondente N - ossido

La principale differenza nella reattivit

à della piridina rispetto al benzene

è che non subisce sostituzione aromatica elettrofila facilmente

Se si analizzano le formule di risonanza della piridina si vede come in

diverse di esse vi sia una carica negativa sull ’ azoto.

La piridina non reagisce nei confronti delle sostituzioni aromat

iche

elettrofile per due ragioni principali:

1. L

’ anello è elettron deficiente a causa della presenza dell ’ azoto (EWG)

2. Il centro pi

ù nucleofilo della piridina è l

’ atomo di azoto. Se un

elettrofilo reagisce con l ’ azoto l

’ anello diventa ancor pi ù elettron - povero

e quindi ancor meno reattivo.

Si ha reazione solo in condizioni molto drastiche

La sostituzione avviene solitamente in posizione 3, che è la meno

povera di elettroni.

La presenza di gruppi elettron donatori attiva la molecola nei confronti degli

elettrofili e le reazioni possono avvenire in condizioni pi

ù blande

Se in 3 vi è un sostituente la posizione che viene attivata dipende dalla

natura del sostituente: se è un forte gruppo attivante questo prevale

(primo caso) se invece è poco attivante si ha la sostituzione in posizione

meta (secondo caso).

Esercizio: quale è il prodotto maggioritario atteso nelle seguenti

reazioni?

Le piridine non sono buoni substrati per le sostituzioni elettrofile per

cui non sono inerti nei confronti dei nucleofili

. Vi è una certa analogia

tra la reattivit à delle piridine e quella dei composti carbonilici

.

Addizione nucleofila di composti organometallici e/o basi forti

Un nucleofilo carico reagir

à con una

2 - alopiridina portando al prodotto di

sostituzione.

Questo processo è assimilabile alla reazione di un acil cloruro con un

nucleofilo

Come qualsiasi reazione di addizione

-

eliminazione di derivati degli acidi

carbossilici, si ha la formazione di un

intermedio tetraedrico stabilizzato

per risonanza, seguito dall

’

che

eliminazione dello ione Br -

ripristina il sistema aromatico.

Esercizio: 4 - alopiridine reagiscono facilmente con nucleofili . Proporre

un meccanismo per la reazione seguente e spiegare perch è la

trasformazione avviene cos

ì facilmente.

Un esempio pi

ù sorprendente dell

’ addizione - eliminazione nucleofila è la

sintesi delle 2 - amino piridine , ottenute per trattamento della piridina

con sodio ammide.

La reazione avviene in maniera analoga alle 2

- alopiridine, solo che in

questo caso il gruppo uscente è uno ione idruro.

In questo caso la driving force

che permette di eliminare un

idruro è il ripristino della

aromaticit

à del sistema

Lo ione idruro che viene

eliminato reagisce con il nuovo

gruppo amminico (pKa=35)

e spostando a

generando H 2

destra l

’ equilibrio

Gli alchil litio reagiscono nello

stesso modo. In questo caso gli

ioni idruro vengono eliminati con il

work - up acquoso

Non tutti i nucleofili reagiscono in posizione 2 alla piridina

. In particolare

nucleofili meno forti di un ’ ammide o un reagente organo litio non ragiscono

con la piridina stessa ma con suoi derivati carichi positivamente quali un N

-

ossido e un sale di N - alchil piridinio

. Di fatto si ha competizione tra la

reattivit à in posizione 2 e l ’ addizione coniugata, analogamente a quanto

avviene con gli enoni

. L

’ addizione coniugata pu

ò anche

avvenire su gruppi insaturi

esociclici

Con sistemi artificiali l ’ addizione avviene generalmente in posizione 2

La riduzione pi

ù proseguire portando alla tetraidropiridina neutra

Deprotonazione di alchil piridine

Alcune alchil piridine possono essere deprotonate in presenza di basi forti

(pKa=20). Si genera un carbanione analogo ad uno ione enolato .

Possono fornire reazioni di sostituzione o addizione a carbonili

I derivati delle 2 - alchil piridine sono ancor pi

ù acidi. La reazioni con

aldeidi fornisce il prodotto insaturo, analogamente a quanto avv

iene nella

condensazione aldolica mista.

Appunti di Chimica organica del professor Romeo sulla chimica eterociclica e i seguenti argomenti: composti eterociclici, cicli con gli atomi, aziridine, reazioni di cicloaddizione, piridina, addizione nucleofila, sintesi di chinoline, sintesi di Friedlander, azoli, reazione di Mannich.