Chimica generale - la glicogenosi

GLICOGENOSI

Tessuti dove costituisce una fonte disponibile di energia attraverso la liberazione di glucosio-1-fosfato, catalizzata dall'enzima fosforilasi che scinde i legami α(1-4). Sotto l'azione di questo enzima il glicogeno si trasforma in destrina limite, con catene laterali formate da 4 residui di glucosio. Queste vengono mobilizzate dall'enzima deramificante (α 1-6 glicosidasi), che rimuove i tre residui e catalizza l'idrolisi del residuo legato a (1,6), liberando così glucosio libero. Altro enzima che prende parte alla degradazione e mobilizzazione del glicogeno è la maltasi acida (α1-4 glicosidasi) che, localizzato nei lisosomi ed ubiquitario, idrolizza le catene esterne lineari (anche maltoso e altri oligosaccaridi lineari). Le malattie causate dall'accumulo di glicogeno prendono il nome di glicogenosi, malattie del metabolismo. Esse sono caratterizzate da accumulo patologico del glicogeno, strutturalmente normale o abnorme, in alcuni organi.

In cui il metabolismo di questo polimero è particolarmente attivo. Questo accumulo è dovuto alla deficienza, geneticamente determinata, di un enzima del metabolismo del glicogeno. Si tratta di malattie ereditarie trasmette con modalità autosomica recessiva o legata all'X, che colpiscono il fegato, il rene, il muscolo ed il miocardio. All'esame istologico, le cellule colpite sono generalmente ingrandite e contengono glicogeno che, con l'importante eccezione della glicogenosi di tipo II, è uniformemente distribuito in forma di rosette nel citoplasma delle cellule del fegato e del rene; nei tessuti muscolari la deposizione avviene tra le miofibrille.

La classificazione delle glicogenosi si fonda sulla natura dei rispettivi deficit enzimatici.

Glicogenosi di tipo I (malattia di von Gierke): il deficit è dell'enzima glucosio 6-fosfatasi che, presente nel fegato, nel rene ed in misura minore nelle piastrine, scinde il glucosio 6 fosfato in...

glucosio e fosfatoinorganico e che catalizza la tappa finale dalla gluconeogenesi. La glucosio 6-fosfatasi, dunque, catalizzala reazione inversa a quella catalizzata dall'enzima esochinasi o glucochinasi che converte il glucosio1metabolicamente inerte in glucosio 6-fosfato. Questa forma labile può essere metabolizzataulteriormente ed è trattenuta all'interno della cellula, che infatti non possiede un sistema di trasportoper il glucosio fosforilato. Nonostante nella glicogenosi di tipo I si abbia il blocco della fosfatasi, ilcontenuto di glucosio 6-fosfato non aumenta apprezzabilmente per la contemporanea attivazione delflusso metabolico lungo la via dei pentoso fosfati e della glicolisi.La glucosio 6-fosfatasi costituisce un complesso sistema enzimatico situato nella membrana del reticoloendoplasmatico; per la sua normale attività enzimatica, oltre all'attività catalitica è richiesta anche laproteina regolatoria e stabilizzante.

(SP)- Necessarie poi sono le tre proteine di trasporto localizzate sulla membrana del RE per il G-6-P (T1), per il Pi (T2) e per il glucosio (GLUT 7).

- Nella sindrome di tipo 1° la deficienza è a carico dell'attività catalitica della G-6-Pasi.

- Nella sindrome di tipo 1° SP, il deficit è di SP.

- Nella sindrome di tipo 1b, la deficienza è a carico di T1.

- Nella sindrome di tipo 1c, la deficienza è di T2.

- Nella sindrome di tipo 1d, infine, la deficienza è di GLUT7.

Clinicamente nella glicogenosi di tipo 1, si ha accumulo di glicogeno strutturalmente normale nel fegato e nei reni. La malattia si manifesta durante il primo anno di vita con:

Ipoglicemia, particolarmente a distanza dai pasti. In particolare, nella glicogenosi di tipo 1°, nei primi anni di vita si osservano gravi crisi ipoglicemiche, in seguito invece i livelli molto bassi di glicemia sono ben tollerati. Il cervello si adatta ad utilizzare corpi chetonici.

Iperlipidemia.

L'ipoglicemia inibisce la secrezione di insulina e stimola quella del glucagone che ha azione epatoproliferativa. È dunque stimolata la lipolisi nel tessuto adiposo, steatosi epatica e chetosi per β-ossidazione degli acidi grassi metabolizzati dal tessuto adiposo. Iperpiruvicemia (aumento di acido piruvico) e iper-lattacidemia (accumulo di acido lattico), per accumulo di glucosio 6-fosfato che forza la glicolisi, con conseguente acidosi metabolica. Epatomegalia per accumulo di glicogeno e di acidi grassi. Difetti di crescita. Osteoporosi. Tendenza alle emorragie da abnorme funzionalità piastrinica. Adiposità localizzata al viso e alle natiche. Xantomi cutanei. Prognosi grave anche se la malattia si attenua se si superano i 4 anni.

Glicogenosi di tipo II (malattia di Pompe): la deficienza questa volta è dell'enzima lisosomiale maltasiacida. Ciò causa l'accumulo di glicogeno di struttura normale in tutti gli organi.

segregato in vacuoli delimitati da una membrana semplice. La segregazione del glicogeno in questi vacuoli autofagici, dove le altre molecole vengono digerite, ne impedisce l'attacco da parte degli enzimi glicogenolitici presenti nel citoplasma. La degradazione del glicogeno lisosomiale a glucosio è essenziale per la mobilizzazione del glicogeno nel fegato neonatale. Il fenotipo infantile si manifesta nei primi tre mesi di vita e porta a morte in breve tempo per scompenso cardiaco, polmoniti,.. Si ha ipotonia muscolare marcata, cardiomegalia e glicemia normale. Il fenotipo giovanile si manifesta entro la prima decade di vita e presenta ipotonia muscolare, infezioni polmonari, insufficienza respiratoria. Il glicogeno è aumentato principalmente nei muscoli scheletrici. Il fenotipo adulto rappresenta la forma meno grave e si manifesta dopo la seconda decade di vita. Costituisce circa il 10% di GSD. Si ha insufficienza respiratoria (muscoli del diaframma). Glicogenosi di tipo III

(Malattia di Cori o di Forbes): la deficienza è dell'enzima deramificante amilo 1,6-glicosidasi. Possiamo distinguere due forma di questa malattia, indistinguibili durante l'infanzia. Nel tipo IIIa, il glicogeno si accumula nel fegato e nel muscolo mentre nel tipo IIIb l'accumulo è solo nel fegato. In questo caso, il glicogeno accumulato si presenta di struttura abnorme con catene esterne molto corte. Clinicamente, questa glicogenosi si manifesta con ipoglicemia (meno grave che nel tipo Ia), epatomegalia e splenomegalia, difetto della crescita, progressive miopatie e cardiomiopatie.

Glicogenosi di tipo IV: il deficit è dell'enzima ramificante amilo 1,4,1,6-transglucosilasi. La concentrazione del glucosio è normale ma si osserva un'alterazione della struttura del glicogeno. Esso appare poco ramificato, con catene esterne molto lunghe; scarsamente solubile, tende a precipitare causando danno. La malattia si manifesta nei primi mesi di vita.

Con ipotonia muscolare, epatosplenomegalia (cirrosi), difetto di crescita. La forma neuromuscolare, rara, ha prognosi infausta; raramente si supera il 2° anno di età.

Glicogenosi di tipo V (Malattia di Mc Ardle): si ha deficienza della glicogeno fosforilasi muscolare permutazioni o delezioni del gene per essa codificante. (ricorda che questo enzima è attivo quando fosforilato dalla fosforilasi chinasi, attivata dal complesso calcio-calmodulina). Si ha accumulo di glicogeno strutturalmente normale nei muscoli. Gli aspetti clinici includono mialgia, crampi, indurimento muscolare in seguito all'esercizio, mioglobinuria che può causare danno a livello renale, mancanza del normale aumento della lattacidemia dopo esercizio muscolare (alterata glicogenolisi muscolare), glicemia normale.

Glicogenosi di tipo VI (malattia di Hers): la deficienza è questa volta a carico della glicogeno fosforilasi epatica. Si ha accumulo di glicogeno strutturalmente normale nel fegato.