Chimica farmaceutica e tossicologica 1

1. Approcci alternativi. Blocco della virulenza (abilità del patogeno di causare malattia) in modo che non si instauri l'infezione, con eliminazione del patogeno tramite sistema immunitario. Si disarma il batterio, creando una situazione che mima la vaccinazione. Strategia che genera minor pressione sullo sviluppo della resistenza perché si toccano meccanismi non vitali. Si può anche bloccare i meccanismi di resistenza.
2. ANTIPARASSITARI I parassiti sono responsabili di malattie ampliamente diffuse, quindi ad elevato impatto sullo sviluppo sociale che riguardano soprattutto i paesi in via di sviluppo (incidenza dell'80%), ma che costituiscono un problema globale dato che le frontiere non rappresentano un ostacolo al trasporto e diffusione dei parassiti. I parassiti si dividono in endoparassiti che vivono all'interno

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può variare fortemente da specie a specie. La trasmissione da individuo a individuo può avvenire con meccanismi diversi:

• Per contatto (trichomonas)
• Per ingestione di cibi o bevande contaminate (Entamoeba, Giardia, Toxoplasma)
• A opera di insetti vettori che per lo più inoculano i protozoi con la puntura: in questo caso i protozoi compiono nell'insetto una parte del ciclo biologico (trypanosoma, leishmania, plasmodium)

Nell'uomo i protozoi possono provocare malattie diverse che sono tutte protozoosi:

• Enteriti e coliti (amebiasi, giardiasi)
• Malaria (Plasmodium)
• Malattia del sonno (trypanosoma)
• Vaginiti (Trichomonas vaginalis)
• Encefaliti (toxoplasma hominis)

MALARIA. La malaria è trasmessa dalla femmina di zanzara anofele (vettore) infetta per Plasmodium. È comune nelle zone tropicali (Africa, America centrale e meridionale, Sud-Est Asiatico), eradicata in zone temperate.

Report OMS del 2018: 228

milioni di nuovi casi stimati, in lieve calo rispetto agli anni precedenti. 93% dei casi in Africa, 3,4% dei casi in Sud-est Asiatico e 2,1% in Est Europa. 405 000 morti di cui 67% bambini al di sotto dei 5 anni. Mortalità in lieve calo. Se il trend di riduzione rimane uguale, non saranno raggiunti gli obiettivi del 2025 e del 2030.

Prevenzione e trattamento. Si può lavorare su tre fronti:

• Controllo del vettore: disinfestazione
• Chemioprevenzione: cura con farmaci adatti
• Trattamento dei casi: è importante diagnosticarla e curarla

Italia. L'Italia è stata dichiarata libera da malaria da OMS nel 1970. Rischi attuali sono legati all'immigrazione e ai viaggi in zone tropicali. Nel periodo 2000-2010:

• Registrati 10 casi di origine autoctona
• Altri sporadici non endemici soprattutto in cittadini stranieri
• Regolare calo dei casi registrati

Nessun caso autoctono dal 2011.

Tipologie di malaria. Febbre terzana: ogni terzo giorno (48 ore),

La quartana si manifesta ogni quarto giorno (72 ore). L'incubazione è il periodo tra la puntura della zanzara e la comparsa dei sintomi. La forma più diffusa è la vivax mentre la falciparum è la più pericolosa.

Il ciclo della malaria parte dalla puntura della zanzara. L'anopheles ha nelle ghiandole salivali il plasmodium, punge l'uomo e inietta gli sporozoiti. Essi colonizzano il fegato e si riproducono sotto forma di schizonti, ed escono nel sangue sotto forma di merozoiti e vanno nel globulo rosso. Nel fegato possono anche riprodursi in forme silenti, gli ipnozoiti; sono forme critiche perché non vengono colpiti dai farmaci. Nei globuli rossi si accrescono diventando trofozoiti e si ingrossano così tanto da provocare la rottura del globulo rosso che rilascia sia i trofozoiti che le forme di replicazione (schizonti ematici) che già erano in circolo. La rottura del globulo rosso rilascia anche altre sostanze che causano la febbre (le febbre quartana).

eterzana compaiono a seguito del ciclo di rottura dei globuli rossi). Si ha febbre molto forte, cefalea, nausea.Questi sintomi compaiono a intervalli regolari. I globuli rossi così ingrossati possono anche accumularsi nei vasi dando danni renali o in altre zone. Una parte di merozoiti può anche svilupparsi in forme sessuate, quali gametociti. Se una zanzara punge un individuo il sangue, succhia i gametociti; questi all’interno della zanzara diventa gameti, zigoti e poi oocisti. Ricomincia così il ciclo perché gli oocisti vanno nelle ghiandole salivari e possono passare ad un altro uomo. Queste fasi sono uguali per tutti i plasmodi ma hanno un incidenza e una durata che dipende dal tipo di plasmodium.

ANTIMALARICI. Hanno azioni sulle diverse forme del ciclo della malaria. Sono qui indicati i vari farmaci e dove agiscono. La terapia dipende dal tipo di plasmodio responsabile dell’infezione, che determina incidenza e durata delle fasi del ciclo.

ALCALOIDI

DELLA CHINA. Estratti da corteccia di tronco e rami di varie specie di Cinchona. Nel diciassettesimo secolo gli spagnoli ne importarono l'uso dagli Incas peruviani che usavano gli estratti (chinino) per contrastare la malaria. Gli olandesi sfruttarono la scoperta coltivando la Chincona ledgeriana in grandi piantagioni nelle loro colonie in Indonesia. Fino agli anni 30 l'unico antimalarico, poi individuati derivati di sintesi per problemi di approvvigionamento (durante la prima guerra mondiale, il blocco dei porti e gli attacchi dei sottomarini ostacolarono l'importazione di chinino).

Presenti 4 alcaloidi nell'estratto di china. Usata chinina, isolata nel 1820 dai chimici francesi Pierre Joseph Pelletier e Joseph Bienaimé Caventou. La chinina è quella più attiva, la chinidina è anche un anti aritmico. La chinina è meno efficace dei farmaci di sintesi, ma ancora utilizzata data la comparsa di ceppi resistenti alla clorochina (prodotto di sintesi).

I 4 alcaloidi differiscono per R e per la configurazione di un carbonio. Struttura chimica. Ogni sostanza ha una porzione chinuclidinica e una porzione chinolinica. Avendo 2 centri chirali si hanno quattro stereoisomeri di cui solo due sono attivi (le forme eritro). Caratteristiche basiche: N chinuclidinico sp3, N chinolinico sp2. Possibili Sali doppi (salificate entrambe le funzioni) oppure Sali semplici (salificata solo ammina terziaria). Sono facilmente ossidati per introduzione di ossidrili nelle posizioni 2 e 2’. Meccanismo di azione. Gli alcaloidi della china si localizzano nei vacuoli digestivi del plasmodio, dove si legano all’eme (interazioni pi greco con la parte aromatica) e inibiscono la polimerizzazione dell’eme a emozoina. Il plasmodio prende l’emoglobina che c’è nei globuli rossi e la degrada; si serve degli amminoacidi ma gli resta il gruppo eme che è tossico per il plasmodio. Per detossificarlo lo polimerizza formando questa emozoina.

complesso per interazione ionica tra azoto basico e gruppi fosfato. Si ha blocco della duplicazione e lettura del DNA e della sintesi proteica. SAR. Usi clinici. Tutti i 4 isomeri hanno uguale attività antimalarica: la chinidina è più efficace, ma ha effetti cardiaci indesiderati (è più liposolubile per effetto di legame idrogeno tra OH e N, quindi arriva ai recettori cardiaci e possiede attività antiaritmica, mentre la chinina no). Agiscono sulle forme eritrocitaria, ma non tissutali, quindi non si prestano a cura radicale. Usati in associazione con pirimetamina. Hanno anche azione antipiretica e analgesica (!). Possibili effetti collaterali sono disturbi visivi e tinnito (fischio all'orecchio). Sono ancora usati a causa dell'insorgenza di forme resistenti degli antimalarici di sintesi. 4-AMINOCHINOLINE. Antimalarici di sintesi, nati per ovviare alle difficoltà di approv