Chimica farmaceutica e tossicologica 1

CHIMICA

FARMACEUTICA E

TOSSICOLOGICA 1

Prof.ssa Chilin

Anna Pasinelli

Sommario

1. LEZIONE INTRODUTTIVA ................................................................................................................................ 2

2. CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ..................................................................................................................... 8

3. AGENTI EZIOTROPICI ................................................................................................................................... 10

4. ANTIINFETTIVI LOCALI ................................................................................................................................. 11

5. ANTIINFETTIVI SISTEMICI ............................................................................................................................. 15

6. ANTIMICOBATTERICI ................................................................................................................................... 62

7. RESISTENZA .................................................................................................................................................. 66

8. ANTIPARASSITARI ........................................................................................................................................ 69

9. ANTIFUNGINI ............................................................................................................................................... 79

10. ANTIVIRALI ................................................................................................................................................. 85

11. ANTITUMORALI........................................................................................................................................ 103

12. FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE ........................................................................................... 128

1. LEZIONE INTRODUTTIVA

La chimica farmaceutica si occupa:

• Scoperta, progettazione, identificazione e preparazione di composti biologicamente attivi

• Studio delle loro proprietà chimico fisiche

• Interpretazione del loro meccanismo d’azione a livello molecolare

• Definizione delle relazioni struttura attività

L’aspettativa di vita di una popolazione è strettamente legata alla possibilità di avere i farmaci. La situazione

in Italia rileva due cadute dello stile di vita che corrispondono alle due guerre mondiali. Dal 900 in su questa

curva invece è andato crescendo per lo sviluppo di nuovi farmaci. Primo motivo è stata sicuramente la

scoperta degli antibatterici; nella seconda metà del 900 sono stati scoperti antipsicotici, ansiolitici, beta

bloccanti come antiipertensivi e statine per il controllo del colesterolo. Negli anni futuri dovrebbe esserci

sempre una crescita e si potrebbe arrivare ad una media 87,5 anni di vita. Molto importante lo studio sui

farmaci per il sistema cardiovascolare e per i tumori.

La ricerca di nuovi farmaci è un processo abbastanza lungo che dura mediamente 10-15 anni. Da quando un

ricercatore pensa ad un determinato target, comincia lo screening, li prova sugli animali, li passa agli studi

clinici di fase 1,2,3, il farmaco viene prodotto su larga scala, viene saggiato sull’uomo, viene chiesta

l’approvazione e poi entra a far parte del mercato. La fase preclinica è quella che si fa prima dell’uomo, la

fase clinica è quella che avviene sull’uomo e poi si ha l’immissione al commercio. Di solito si parte dallo

screening di 10/20 000 molecole per arrivare ad una sola molecola. Questo processo richiede molto tempo

e anche molti soldi. Quello che adesso viene spacciato come farmaco nuovo è un farmaco che ha almeno

10/15 anni.

Nel 2019 sono stati approvati 48 nuovi farmaci. Di questi 48: dodici sono antitumorali, 6 antiinfettivi e 6 sono

farmaci del sistema cardiovascolare. È stato approvato il primo farmaco per la tubercolosi resistente.

L’approvazione di un farmaco segue un iter particolare; ci sono anche delle procedure accelerate per

approvare i farmaci. Il 60% di quello che viene approvato segue delle approvazioni accelerate. Le procedure

accelerate sono riferite a farmaci che curano patologie per cui ci sono tanti farmaci, o farmaci che hanno

dimostrato di essere molto buoni negli studi pre clinici, oppure farmaci che hanno dimostrato di essere più

efficaci di quelli che ci sono in commercio. Di questi 48 farmaci:

• 42% sono farmaci nuovi con meccanismi nuovi; molto importante in campo antibatterico per evitare

la resistenza

• 44% sono per farmaci orfani per malattie rare per cui non esistono farmaci. Molto importanti di

questi anni perché negli anni passati si è iniziato a creare nuovi farmaci anche se difficilmente si

investe su questa ricerca

• 100% dei farmaci sono stati approvati al primo colpo; non è facilissimo perché a volte si richiede

ulteriore materiale per l’immissione al mercato

• 69% è stato approvato prima in America che in altri paesi

Il farmaco è una sostanza che interagisce con un distretto organico producendo una risposta biologica.

Cocaina, morfina, caffeina, curari, cannabis e alcol sono da ritenersi farmaci? Sono sostanza che hanno dei

fortissimi effetti collaterali ma sono stati usati come farmaci (la cocaina è un anestetico). I siti di interazione

dei farmaci sono sistemi complessi e interconnessi, quindi una sostanza può produrre un effetto collaterale

per interazione con distretti biologici diversi dal suo bersaglio principale, soprattutto in funzione della dose.

L’indice terapeutico è l’indicatore della sicurezza di un farmaco ed è il rapporto tra la dose letale nel 50%

della popolazione (in generale riferito ad animali da esperimento) e dose efficace nel 50% dei casi. Molti

farmaci possono avere effetti terapeutici a certe dosi e divenire tossici a dosi più elevate, quindi il dosaggio

è un parametro critico nell’uso dei farmaci. La cannabis ha un indice terapeutico di 1000 mentre l’alcol ha

indice terapeutico di 10 quindi può pericoloso. Più l’indice è basso più è possibile avere effetti collaterali.

I farmaci sono molecole di natura organica, metallorganica od inorganica, impiegate per diagnosi, la

prevenzione e il trattamento delle malattie. I farmaci possono avere svariate origini; la maggior parte dei

farmaci impiegati attualmente è composta da composti organici:

• Per sintesi totale o parziale

• Isolamento da piante, organi animali, colture di microorganismi

Fasi dell’azione dei farmaci. Quando un farmaco viene somministrato avvengono diverse fasi:

• Abbiamo l’effetto farmacologico è la conseguenza di interazione con specifica macromolecola

biologica nel sito di azione.

• Spesso la risposta biologica avviene anche in un distretto diverso.

• Il farmaco può essere localizzato anche in distretti in cui non vogliamo l’azione

Si ha quindi una serie di processi suddivisi convenzionalmente in tre fasi. Le fasi sono:

1. Fase farmaceutica: scelta della formulazione e della via di somministrazione più opportuna

(ottimizzazione di assorbimento e distribuzione). È una fase cruciale per l’ottenimento dell’effetto

desiderato:

o Effetti sistemici, cioè che riguardano tutto il nostro sistema; sono effetti che vediamo in più

distretti e/o in siti lontani dal sito di somministrazione

o Effetti localizzati nel sito di somministrazione e/o in siti specifici

o Farmaci somministrati topicamente entrano nel torrente circolatorio e provocano effetti

sistemici

o Farmaci somministrati per via sistemica hanno effetti locali se poco assorbiti o se non

raggiungono sufficienti concentrazioni ematiche.

Le vie di somministrazione sono:

o Vie enterali: orale, sublinguale, rettale

o Vie parenterali: intramuscolare, endovenosa, sottocutanea

o Vie inalatorie: nasale, polmonare

o Vie transdermiche

2. Fase farmacocinetica: ADME, assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione (controllo

della biodisponibilità). Quando introduco un farmaco la prima cosa che succede è che viene

assorbito, passa le membrane delle cellule e arriva al torrente circolatorio per essere distribuito.

Questo passaggio dipende molto dalla struttura del farmaco; un farmaco estremamente idrofilo deve

usare dei trasportatori mentre se è lipofilo passa. L’assorbimento dipende anche dalla

concentrazione del farmaco, dal flusso sanguigno, dall’area della superficie assorbimento (un

farmaco viene assorbito nello stomaco che è ampio).

Viene poi distribuito attraverso il torrente circolatorio; per essere distribuito bene deve essere

idrofilo (contrario delle esigenze per l’assorbimento). Una volta che è nel torrente circolatorio può

andare verso il sito di azione: il farmaco nel torrente circolatorio può essere libero o legato a proteine

plasmatiche. Il farmaco poi va al sito di azione dove andrà ad agire, poi verrà modificato. Il farmaco

può agire immediatamente oppure può essere depositato. Un farmaco che deve agire a livello del

sistema nervoso centrale deve avere particolari caratteristiche per passare la barriera

ematoencefalica. Una volta che il farmaco ha agio deve essere eliminato per non dare effetti tossici.

Molto importante è quindi il metabolismo che permette al farmaco di essere modificato ad opera di

enzimi per azione idrolitica o per trasformazione enzimatica. I passaggi metabolici vanno verso un

aumento dell’idrofilia favorendo l’eliminazione. I metaboliti possono essere inattivi, possono essere

ancora attivi aumentando la durata di azione del farmaco e possono essere anche tossici. I metaboliti

essendo più idrofili vengono eliminati con le urine.

3. Fase farmacodinamica: interazione farmaco bersaglio al sito di azione (ottenimento di massima

attività e selettività di minima tossicità). La produzione di una risposta biologica da parte di un

farmaco è conseguenza di una interazione con uno specifico bersaglio molecolare quindi è necessario

un processo di riconoscimento reciproco tra farmaco e bersaglio (dogma centrale della

farmacodinamica). Se la risposta deve essere frutto di questa interazione bisognerà che ci sia un

riconoscimento specifico tra farmaco e bersaglio.

La chimica farmaceutica si occupa di farmacodinamica precisamente della stretta relazione tra la struttura

molecolare di un farmaco e la sua attività biologica. La struttura chimica influenza l’interazione con il

bersaglio e la struttura chimica influenza anche il percorso del farmaco nell’organismo.

Per studiare l’influenza della struttura chimica sull’attività biologica è necessario conoscere:

1. Struttura del bersaglio

2. Meccanismo con cui il farmaco esercita l’effetto

3. Proprietà chimico fisiche del farmaco (acidità/basicità, solubilità, coefficiente di ripartizione,

dimensioni molecolari e stereochimica)

1. I bersagli di azione dei farmaci possono essere: proteine, acidi nucleici, lipidi e carboidrati. Solitamente i

bersagli maggiori sono le proteine. Le proteine possono essere proteine strutturali, enzimi, proteine di

trasporto e recettori. A loro volta i recettori possono essere intracellulari o transmembrana.

2. Interazioni farmaco-bersaglio. Possiamo avere diverse interazioni: il farmaco va nel sito di legame e può

formare diversi legami: covalenti, ionici (i più forti tra i legami deboli), idrogeno, dipolo-dipolo, di Van der

Waals, idrofobiche (sono elencati in ordine di forza e di frequenza; la maggior parte interagisce con

interazioni idrofobiche). La gran parte delle interazioni sono di tipo debole; quello che si attua in maniera

minore è il legame covalente. Il legame covalente determina un’occupazione prolungata del farmaco nel sito

di azione, mettendo fuori gioco il sito attivo; questo sicuramente va bene per i farmaci anti tumorali il cui

obbiettivo è uccidere la cellula tumorale. L’aspirina è un farmaco che agisce con legame covalente; la

rivedremo perché è anche un antiaggregante piastrinico. I fattori cruciali per l’attività di un farmaco sono la

struttura chimica e il tipo e il numero di gruppi funzionali.

3. Importanti sono le proprietà chimico fisiche da cui dipende il tipo di forma farmaceutica (compresse,

soluzioni), la farmacodinamica e la farmacocinetica. Le proprietà chimico fisiche importanti sono:

• Acidità/basicità: se un farmaco è acido o basico vuol dire che a determinati pH possono essere

ionizzati o no. Una molecola ionizzata è una molecola carica e ciò ha effetti in quanto per esempio

non passa le membrane e non viene assorbita.

• Solubilità: un farmaco può essere lipofilo o idrofilo

• Coefficiente di ripartizione: un farmaco deve essere idrofilo per essere distribuito e lipofilo per essere

assorbito

• Dimensioni molecolari: più una molecola è grossa più lentamente viene assorbita

• Stereochimica: le molecole sono chirali e possono avere la presenza di enantiomeri. Quando abbiamo

enantiomeri diversi solitamente uno è attivo ed uno no. Eutomero è l’enantiomero più potente,

distomero quello che è meno potente, non attivo e a volte addirittura tossico.

Le proprietà chimico-fisiche di un farmaco, il tipo e la forza di interazione con il bersaglio farmacologico

derivano dalla struttura chimica: bisogna saper riconoscere i gruppi funzionali e il loro significato.

Farmacoforo: insieme delle caratteristiche strutturali di una molecola biologicamente attiva che sono

necessarie per l’interazione con il bersaglio e che ne determinano l’attività. È l’insieme minimo di gruppi

funzionali che determinano la risposta biologica. In genere è una porzione della molecola che permette il

legame con il sito di azione: la parte rimanente contribuisce alle proprietà farmacocinetiche. Per esempio per

dare proprietà lipofile agiamo su una parte terminale senza intaccare il farmacoforo che interagisce con il

sito attivo.

I gruppi funzionali hanno:

• Effetti sulla solubilità: può dare caratteristiche di lipofilia o idrofilia

• Effetti elettronici: un gruppo può essere elettron donatore o elettron attrattore

• Tipi di legame

• Effetti sulla inattivazione metabolica: ci sono dei gruppi funzionali che sono sensibili a determinati

enzimi come per esempio le esterasi che idrolizzano l’estere; se il gruppo estereo era fondamentale

per l’attività il farmaco diventa inattivo.

• Effetti sulla bioattivazione: possiamo avere un pro farmaco che viene attivato unicamente dopo

l’azione di alcuni enzimi

• Isosteria: è la sostituzione con atomi o con gruppi con caratteristiche simili; possiamo usare questo

sistema per modificare eventuali situazioni che abbiamo nella molecola (per esempio inattivazione o

tossicità).

L’Enapril è un antiipertensivo ACE: angiotensin converting enzyme.

1. Anello aromatico: gruppo con caratteristiche apolari che è adatto per una tasca idrofobica. Questo

farmaco è un inibitore enzimatico; questo fenile andrà in un sito idrofobico dell’enzima

2. Gruppo carbossilico (=O): può creare un legame idrogeno

3. Carbonio con gruppo NH: precisa stereochimica che andrà in una tasca recettoriale complementare

4. Gruppo carbossilico: una volta nel nostro organismo si trova come carbossilato quindi COO-. Questo

gruppo serve per la solubilità in quanto si può formare un sale; inoltre permette l’interazione ionica

con gli amminoacidi basici (arginina in questo caso; altrimenti lisina)

5. Il gruppo estereo non rimarrà tanto nell’organismo perché viene facilmente idrolizzato ad acido.

Questo gruppo acido forma un chelato con un atomo di zinco. L’enzima ACE ha bisogno di un

cofattore per funzionare. L’ACE è un enzima metalloproteasi che scinde legami peptidici, in questo

caso l’angiotensina 1, quindi per funzionare ha bisogno di un atomo di zinco. Il gruppo estereo è in

grado facilmente di chelare lo zinco quindi l’enzima non può funzionare perché non c’è più zinco

disponibile.

Se si trova sotto forma di estere non funziona quindi è importante che venga idrolizzato in esterasi.

Sotto forma di estere è un pro farmaco; una volta che è nell’organismo viene idrolizzato e può quindi

andare a legare lo zinco. Si deve usare un pro farmaco, nel senso che non posso formare già l’acido

libero, altrimenti avrei una molecola con due gruppi acidi. Otterrei quindi una molecola carica

negativamente che non verrebbe assorbita dalla membrana.

6. L’azoto con legato l’idrogeno è meno acido di quello che appartiene alla prolina. L’azoto ammidico è

basico e può venire protonato e quindi formare interazioni ioniche con amminoacidi acidi o per

legami idrogeno. Questo atomo di azoto è salificabile e quindi si può sfruttare per somministrare il

farmaco per via endovenosa.

Rapporto struttura attività. Determinazione del contributo dei singoli costituenti di una molecola (gruppi

funzionali) all’attività biologica. La determinazione SAR comporta la modificazione chimica dei vari gruppi

funzionali presenti in un farmaco per vedere come varia l’attività, quindi per definire i determinanti strutturali

dell’azione farmacologica.

Quindi per classi di farmaci saranno illustrati: struttura chimica, (preparazione), rapporto struttura attività,

meccanismo di azione, (uso terapeutico), aspetti tossicologici legati alla struttura chimica e alle modalità di

azione 2. CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI

I farmaci li possiamo classificare in base:

• Struttura chimica: posso classificarli in base alla presenza per esempio di un anello azotato o che

siano tutti derivati della prolina. Non è una classificazione univoca

• Effetto farmacologico: classificazione molto utile

• Target: li classifico in base a dove vanno ad agire