Biologia: proteine, Acidi Nucleici, Movimenti ionici attraverso la membrana plasmatica dei neuroni, Canali ionici e Potenziale d'azione, La trasmissione sinaptica dell'informazione nervosa, Citoscheletro, Lo sviluppo del sistema nervoso, Cromosomi e croma

ECETTORI

+ + 2+

Na e K , e più alta e specifica per gli ioni Ca . Questi recettori, grazie ai lenti e prolungati tempi di

apertura, rafforzano i processi di apprendimento e memoria (si trovano nell’ippocampo).

R -NMDA : sono i recettori AMPA e i recettori del kainato. Permettono il passaggio

ECETTORI NON + + 2+

dei soli cationi Na e K , non dei Ca . Sono fortemente eccitabili, ma non provocano

2+

apprendimento, proprio per l’impermeabilità al Ca . 2+

Alla prima ondata di glutammato si aprono AMPA che depolarizzano NMDA che perdono Mg +

2+ 2+

alla seconda ondata di glutammato si aprono NMDA quindi entra Ca + Ca legati da proteina

calmodulina + proteinchinasi CaMK (fosforilazione).

[CaMK attiva o disattiva fattori di trascrizione + coinvolta nel processo di memorizzazione ]

Fosforilazione = potenziale a lungo termine, Fosfatasi=potenziale a breve termine.

Recettori metabotropi

Proteine transmembrana che producono cambiamenti metabolici (modulano l'attività dei neurono in

modo indiretto) a lungo termine all'interno della cellula, azione lenta ma che porta ad

2+

apprendimento (passaggio di Ca cambiano funzioni e morfologia cellula (dendridi si alungano)) .

Sono privi del poro acquoso e non sono attraversati da flussi ionici.

La principale famiglia di metabotropi agisce attraverso proteine G che attivano diversi effetori

cellulari responsabili della sintesi di secondi messaggeri.

Neurotramettitore si lega + proteina G viene attivata + sottounità di proteina G o messaggero

endocellulare modula canali ionici + canale ionico si apre + ioni passano attraveso membrana

+ 2+

Rinforzo apertura canali di sfogo K e canali di ingresso Ca .

Una categoria di ioni metabotropi è costituita da proteine di membrana legate sul versante

citoplasmatico a proteine G (GPCR) che trasducono il segnale all'interno della cellula.

I recettori GPCR sono costituiti da un singolo polipeptide che attraversa la membrana plasmatica

sette volte e possiede una regione intracellulare capace di interagire con la proteina G.

La proteina G (costituita da tre unità: α, β e γ ) interagisce con molecole costituite da un unica

catena polipeptidica. (Trasduzione del segnale)

Quella della proteina G è una famiglia di proteine omologhe che legano GTP o GDP all'unità α .

α →GDP situazione di inattività + quando arriva neurotrasmettitore si attiva recettore, α

→GTP e la proteina G si attiva + α si stacca da β e γ e colpisce enzimi effettori adenilato

ciclasi + formazione di legami deboli e produzione di CAMP (AMP ciclica) + CAMP attiva

proteinchinasi PKA + PKA attiva (fosforila) il fattore di trascrizione CREB e quindi la

trascrizione dell' RNA.

Idrolisi automatica del GTP che dopo il legame con la proteina torna GDP.

Recettori metabotropi dimerici

Fattore di crescita (due molecole unite) interagisce con il primo recettore poi si avvicina il secondo

recettore. Si forma quindi un dimero e si attiva la proteinchinasi TK (tirosinchinasi) che porta

all'attivazione delle vie metaboliche.

Proteina Gs => attiva l'adenilato ciclasi, quindi la sintesi di AMP ciclico (cAMP)

Proteina Gi => inibisce l'adenilato ciclasi

Proteina Gq => attiva enzima fosfolipasi C (PLC). Agisce su lipidi di membrana, fosfogliceridi

vengono divisi in due ma solo quelli che contengono inisitolo come molecola

polare ( simile a zucchero ma con tutti gruppi OH). Gruppo fosfato IP3 fa

2+

aumentare i livelli di Ca e va nel citoplasma, invece i due acidi grassi rimangono

2+

nella membrana e con il Ca attivano PKC.

Eliminazione del neurotrasmettitore

Lo Spazio intersinaptico è sede dei processi di degradazione cui molti neurotrasmettitori vanno

incontro dopo il loro rilascio. Una insufficiente od una eccessiva rimozione del neurotrasmettitore

dallo spazio intersinaptico altererebbero profondamente la relazione tra i potenziali in arrivo alla

sinapsi e l’attivazione dei recettori stessi. Da qui l’esistenza di meccanismi di eliminazione del

neurotrasmettitore dallo spazio intersinaptico:

: il neurotrasmettitore viene degradato o inattivato nello spazio

DEGRADAZIONE ENZIMATICA intersinaptico da enzimi (acetilcolina→acetilcolinesterasi)

: trasportatori retrogradi od astrociti trasportano il neurotrasmettitore

RICAPTAZIONE RETROGRADA all’interno del terminale presinaptico, diventando nuovamente

disponibile per un ulteriore ciclo di rilascio nello spazio intersinaptico,

oppure andando incontro a degradazione ad opera di altri enzimi

(catecolamine: serotonina, dopamina).

2 Citoscheletro

Il citoscheletro è un elemento dinamico costituitoda proteine in grado di formare strutture allungate

che danno consistenza alle cellule o ad alcune porzioni di esse.

Queste proteine comprendono:

Microfilamenti (o filamenti di actina) => Importante funzione nella fase di allungamento

dell'assone, crescita guidata da ambiente.

Diametro di 7nm. Movimento cellulare

Filamenti intermedi => Formati dall'associazione di proteine fibrose in tetrameri che poi si

raccogono in ottameri. Ogni tipo di celula ha filamenti intermedi specifici.

Diametro di 10nm. Assicurano l'integrità cellulare

Microtubuli => Formati dall'associazione di dimeri di tubulina α e β a costituire 13 protofilamenti

paralleli disposti in circolo.

Diametro di 25 nm

Nei neuroni le proteine citoscheletriche hanno ruoli importanti sia per la definizione morfologica

che per il movimento o trasporto di molecole e organuli interni. In particolare i microtubuli

sembrano avere un ruolo importante nel trasporto assonico.

Le proteine MAP legano i microtubuli rendendoli dinamici.

Alcune MAP come le chinesine (+) e le dineine (-) si muovono lungo i microtubuli mediante

idrolisi dell'ATP e rappresentano motori molecolari in grado di spostarsi in direzioni opposte.

Grazie alla loro dinamicità ed alla presenza di motori molecolari i microtubuli danno vita a fasci

proteici lungo i quali possono spostarsi molecole, organuli e vescicole membranose.

Questo tipo di trasporto è definito anterogrado (+) se va dal corpo cellulare alle terminazioni

assoniche e retrogrado (-) se avviene in direzione opposta.

L’actina è una proteina formata da 375 amminoacidi avente una testa e una coda così da potersi

attaccare a diverse strutture, compresa se stessa per unire più filamenti, è molto instabile e di

facile separazione e viene appunto usata in processi dove si richiedono continui scambi molecolari

e quindi di lunghezza di legame. Nel caso in cui l’actina interagisca con la miosina si ottengono i

fenomeni muscolari quali la trazione oppure fenomeni di trasporto intracellulari o cellulare.

3 Lo sviluppo del sistema nervoso

Fase di Preimpianto (4-5 giorni) in cui l'embrione è indipendente dalla madre (membrana

vitellina/pellucida ricca di proteine e RNA messaggeri) :

Gamete F + gamete M = Zigote (1 cellula) => Morula (aumento cellule embrionali=blastomeri) =>

Blastocisti

Allo stadio di blastocisti l'embrione si impianta nel'utero e il suo sviluppo diventa strettamente

dipendente dalla madre.

Avviene la schiusa ovvero la rottura della membrana pellucida.

Embrione rilascia ormone per evitare sfaldamento endometrio

Gastrulazione (15 giorni)

Embrione formato da due strati di cellule dette epiblasto e ipoblasto.

In questa fase si forma la stria primitiva attraverso la quale l'epiblasto si invagine sull'ipoblasto

generando tre foglietti cellulari: Ectoderma + Mesoderma + Endoderma

Dai tre foglietti si generano, nel corso dello sviluppo, tutti i tessuti:

Ectoderma => sistema nervoso + epidermide

Mesoderma => muscolatura + scheletro + tessuto connettivo + apparato circolatorio +

apparato renale

Endoderma => apparato digerente + apparato respiratorio

Nerulazione

Lungo l'asse rostro caudale dell'embrione si forma nel mesoderma una struttura bastoncellare rigida

la notocorda che induce la porzione sovrastante di ectoderma a ispessirsi e a formare la placca

neurale. La placca neurale si allunga e poi inizia a incurvarsi longitudinalmente verso l'alto

formando la doccia neurale (19-20 giorni).

La doccia neurale continua a sollevare i suoi margini chiudendosi a partire dal centro dell'embrione

formando il tubo neurale ( il futuro sistema nervoso) (30 giorni).

Regionalizzazione del sistema nervoso:

Proencefalo => Telencefalo (2 emisferi, sostanza grigia) + Diencefalo (talamo e ipotalamo)

Mesencefalo =>

Romboencefalo => Metencefalo + Mielencefalo

Midollo spinale =>

Processi generali dello sviluppo del sistema nervoso:

1) Induzione e proliferazione dei precursori neuronali

2) Migrazione nello spessore del sistema nervoso in formazione e induzione del

differenziamento

3) Differenziamento e formazione degli assonie delle sinapsi (sinaptogenesi)

4) Morte dei neuroni eccedenti ed ectopici e rifinitura delle connessioni sinaptiche

Induzione (nerulazione) e proliferazione dei precursori neuronali

Fattori di crescita TGF-β (transforming growth factor-β) sono induttori dello sviluppo prodotti dal

mesoderma.

Le BMPs (bones morphogenetics proteins) sono coinvolte nel'induzione epidermica dell'embrione.

Tale processo è inibito dalla notocorda che induce dorsalmente a sè lo sviluppo neurale.

Fattori coinvolti: follistatina + cordina + noggin

Alta proliferazione e produzione di numerosi precursori neuronali e gliali, aumenta spessore tubo

neurale.

Migrazione dei precursori neuronali

I precursori neuronali iniziano la migrazione nello spessore del tubo neurale, questo processo è

evidente nelle strutture stratificate quali la corteccia celebrale e cerebellare e l'ippocampo.

Fattori coinvolti: Astroactina + Integrine = recettori di adesione cellula-matrice

Fibronectina + Laminina = proteine della matrice extracellulare

Efrine e i loro recettori (eph) = fattori di adesione cellula-cellula

Al termine della migrazione sembrano coinvolti fattori di adesione della famiglia delle

immonoglobuline G + la reelina + le caderine (fattori di adesione cellula-cellula)

Precursori neuronali migrano verso la parte esterna del tubo.

Si formano strati di neuroni afferenti (zone sensoriali) o efferenti (zone motorie), [zone associative

sono intermedie].

Nella migrazione hanno un ruolo importante le cellule radiali della glia differenziate dai pecursori

gliali che guidano i neuroni nello spessore del tubo neurale.

Differenziamento dei precursori neuronali

Prima del differenziamento vi è l'uscita dal periodo di proliferazione (mitosi) quindi G0.

I precursori neuronali iniziano il differenziamento grazie all'intervento di altri fattori di induzione

mesodermica che agiscono a livello locale. Alcuni di questi fattori definiscono l'asse dorso ventrale

del tubo neurale.

Il fattore SHH prototto dalla notocorda è l'