Biologia dello sviluppo - Apoptosi

Apoptosi

Apoptosi è il meccanismo di morte programmata delle cellule. Deve avvenire in poco tempo per non danneggiare e non provocare la morte delle cellule circostanti.

Importanza dell'apoptosi

Il meccanismo è importante per:

• Mantenimento omeostasi tissutale ⇒ Le cellule danneggiate vanno rimosse per far spazio a cellule nuove.
• Risposta cellulare a stress o patogeni come: deprivazione di nutrienti, radiazione UV ed esposizione a tossine.
• Corretto sviluppo: rimozione o rimodellamento di alcune strutture durante lo sviluppo (es. membrana interdigitale).

Vie di segnalazione dell'apoptosi

Pathway intrinseco

Il pathway intrinseco inizia all'interno della cellula ed è mediato dal mitocondrio. Può essere attivato da segnali endogeni o esogeni che attivano una cascata di segnali che passano al mitocondrio, il quale attiva molecole a valle.

Pathway estrinseco

Il pathway estrinseco inizia all'esterno della cellula ed è mediato dall'attivazione di recettori di morte sulla membrana esterna, dovuta al legame con ligandi pro-apoptotici. Mantiene l'omeostasi tissutale. Si attiva quando una molecola ligando si lega a un recettore di membrana della cellula destinata a morire, in modo da attivare una serie di segnali all'interno della cellula che portano all'apoptosi.

Segnali che avviano l'apoptosi

• Endogeni: mutazioni al DNA o danni al DNA che non possono essere riparati.
• Esogeni: stress, chemioterapici, assenza di fattori di crescita e reazioni ultravioletti.

Pathway estrinseco in dettaglio

Questa via di apoptosi non coinvolge il mitocondrio, ma è mediata dai recettori di morte stimolati da segnali esterni. Una cellula esterna, come un leucocita killer, produce una molecola ligando FAS, che si lega al recettore di morte FAS, presente sulla membrana plasmatica della cellula destinata a morire. L'interazione ligando-recettore innesca un segnale all'interno della cellula che attiva direttamente la caspasi 8 (iniziatrice) che attiva le caspasi esecutrici.

Pathway intrinseco in dettaglio

Dipende dal mitocondrio: in condizioni normali le membrane dei mitocondri hanno un potenziale che non permette la fuoriuscita del materiale. Affinché vengano attivate le caspasi è importante che le proteine del mitocondrio escano nel citoplasma: la membrana mitocondriale esterna deve diventare più permeabile per permettere la fuoriuscita del contenuto mitocondriale. La permeabilità è controllata dalle proteine Bcl-2, una famiglia composta da due gruppi:

• Proteine pro-apoptotiche, che favoriscono e attivano l'apoptosi (Bax e Bak).
• Proteine anti-apoptotiche, che inibiscono l'apoptosi (Bcl-2 e Bcl-XL).

Struttura Bcl-2

Le proteine della famiglia Bcl-2 sono formate da uno o più domini caratteristici, chiamati BH: nelle anti-apoptotiche sono 4, mentre nelle pro-apoptotiche sono 3. Alcune proteine presentano anche il dominio TM, transmembrana, che permette l'ancoraggio delle proteine alla membrana del mitocondrio. Queste proteine interagiscono tra loro per formare eterodimeri, quando si associano proteine di diversi gruppi, o omodimeri, se si associano proteine appartenenti allo stesso gruppo. In condizioni normali, le proteine anti-apoptotiche si trovano associate al mitocondrio, dove inibiscono l'attività delle proteine pro-apoptotiche. Quando è indotta l'apoptosi, le proteine pro-apoptotiche vengono attivate: per esempio, Bak trasloca dal citoplasma.