Biochimica e biologia molecolare - metabolismo degli amminoacidi

Metabolismo della glutammina e del GABA

è quella di spegnerel’espressione genica negli eucarioti.

Degradazione degli amminoacidi acatena ramificata: ISOLEUCINA,VALINA, LEUCINA

La mancanza dell’enzimaα-chetoacido deidrogenasi α-chetoacido deidrogenasisi(decarbossilazione ossidativa) causa (unico enzima per i 3urine a sciroppola malattia delle amminoacidi)α-chetoacidid’acero (accumulo di acatena ramificata nelle urine)isoleucina valina leucinaritardo fisicoe mentale

Due vie di degradazione del triptofano:

1. formazione di acetoacetato

Vie di degradazione del triptofano:

2. Formazione di serotonina *importante neurotrasmettitorenel cervello

Morbo di Hartnup: alterato trasportotransmembrana del triptofano

melatonina: implicata nella regolazione deiritmi circadiani. Inibisce la sintesi e lasecrezione di altri neurotrasmettitori,quali DOPA e GABA

La mancanza dell’enzimafenilalanina idrossilasi o del coenzimatetraidrobiopterina provocafenilchetonuria: in questo caso

L'unica via degradativa della Phe è quella che porta al fenilpiruvato (2).

Formazione, utilizzo e rigenerazione della tetraidrobiopterina nella reazione della fenilalanina idrossilasi Phe-idrossilasi= ossidasi a funzione mista poiché utilizza un cofattore l'ossigeno molecolare per compiere la reazione di idrossilazione.

L'ossigeno necessario per la reazione di idrossilazione proviene dalla molecola biatomica dell'O2.

L'altro atomo di ossigeno che rimane si unisce ai due atomi di idrogeno portati dalla tetraidrobiopterina formando acqua.

Il ripristino della forma ridotta tetraidrobiopterina si ha con la reazione di riduzione catalizzata dalla diidrobiopterina reduttasi che usa * NADH * 15.

Fenilchetonuria

I soggetti colpiti tendono ad avere:

• ritardo mentale
• scarsa pigmentazione
• andatura e postura insolite
• crisi epilettiche

Prevenzione per una diagnosi precoce:

• screening nei neonati
• dieta carente di Phe ma arricchita di Tyr

per i primi 4-5 anni

• dieta a scarso contenuto proteico per tutta la vita
• aspartame = Asp-Phe-metilestere

Le madri omozigoti per il difetto hanno una probabilità molto elevata di partorire bambini affetti dall'errore congenito e da ritardo mentale a meno che non venga controllata la loro assunzione di Phe.

Esistono casi di fenilalaninemia dovuti ad un difetto a livello dell'asintesi o della riduzione della bipterina, il cofattore dell'enzima fenilalanina idrossilasi.

Il deficit di diidrobiopterina è molto più grave poiché la biopterina è necessaria anche per la biosintesi delle catecolamine e della serotonina che agiscono da neurotrasmettitori.

Trattamento:

• somministrazione di biopterina nella dieta
• somministrazione di precursori della serotonina e delle catecolamine

Fenilalnina Tirosinasiidrossilasi Tirosina Melanina

Fenilalanina [PKU] [albinismo]tirosina idrossilasi tetraidrobiopterinadiiidrobiopterinaDOPA

Omogentisatoomogentisato ossidasi[ALCAPTONURIA]Dopamina MaleilacetoacetatoNoradrenalina FumarilacetoacetatoAdrenalina Fumarato Acetoacetato18In condizioni normali la Phe vieneidrossilata a tirosina12 a b 19Catabolismo della tirosina (a) Nella porzione midollaredella ghiandola surrenale:tirosina idrossilasitetraidrobiopterina SAMDOPA decarbossilasiPiridossalfosfato 20(prodotto finale nellasubstantia nigra)Morbo di Parkinson (1817)•tremori sempre più intensi che interferiscono con la funzionalità motoria divari gruppi muscolari•causa: degenerazione delle cellule presenti in piccoli nuclei cerebrali notisubstantia nigra locus coeruleuscollettivamente come “ ” e “ ”•presente nei tossicodipendenti che utillizzavano MTPT (metil-fenil-tetraidro-piridina) tossico per le cellule produttrici di dopamina•trattamento con L-DOPA, il precursore della dopamina: effetti collateraliquali nausea, vomito, ipotensione, aritmia cardiaca e vari

sintomi a carico delSNC dovuti alla trasformazione della DOPA in dopamina in compartimentidiversi dal SNC

• gli effetti collaterali scompaiono con la contemporanea somministrazione dianaloghi della DOPA che inibiscono l'enzima DOPA decarbossilasi ma che nonsono in grado di oltrepassare la BBB 21

Catabolismo della tirosina (b)12 a b 22b omogentisato ossidasi: la sua deficienzaprovoca alcaptonuria23

• Alcaptonuria omogentisato ossidasi
• soggetti con un deficit di eliminano quasi tutta la tirosinasotto forma di acido omogentisico, idrochinone incolore che tende adautoossidarsi nel corrispondente chinone che polimerizza producendo unasostanza di colore bruno intenso
• l'eliminazione di urine nerastre è la sola conseguenza di questa patologia neiprimi anni di vita
• l'acido omogentisico forma con gli anni pigmenti che si depositano nelle ossa, neltessuto connettivo e in vari organi (OCRONOSI) e ciò rappresenta la causa dellecomplicazioni artritiche

riscontrate in questi pazienti 24bI prodotti del metabolismo della Phe entrano nel ciclo di Krebs 25Fenilalnina Tirosinasi idrossilasi Tirosina Melanina Fenilalanina [PKU] [albinismo] tetraidrobiopterina diiidrobiopterina DOPA Omogentisato omogentisato ossidasi [ALCAPTONURIA] Dopamina Maleilacetoacetato Noradrenalina Fumarilacetoacetato Adrenalina Fumarato Acetoacetato 26BIOSINTESI DEGLI AMMINOACIDI 27Principali precursori degli amminoacidi 2829Sintesi di alanina, aspartato, glutammato, asparagina e glutammina 30γ-glutammil-cisteinilglicina La cisteina si trova nella molecola del glutatione: 31