Basi Farmacologiche dellla Terapia II - Appunti

Farmaci cardiovascolari

Terapia dell'ipertensione

Si parla di ipertensione quando la sistolica è superiore ai 140 mmHg, e la diastolica superiore a 90 mmHg. Si identificano diversi stadi della malattia:

• Stadio 1: 140­-159 sistolica o 90­-99 diastolica
• Stadio 2: 160­-179 sistolica o 100­-109 diastolica
• Stadio 3: >180 sistolica o >120 diastolica

Esiste anche uno stadio preipertensione, cioè quando S 120­-139, D 80­-89; in questi casi non si tratta con farmaci ma si consiglia cambiamento di stile di vita (perdita peso, no alcol e fumo, alimentazione corretta, esercizio fisico).

L'ipertensione va curata perché aumenta il rischio di:

• Ictus
• Infarto del miocardio
• Insufficienza renale
• Scompenso cardiaco (insufficienza cardiaca congestizia)
• Aterosclerosi
• Demenza

La terapia inizia con un solo farmaco a basse dosi; se non ha successo, o si aumenta il dosaggio, o si cambia il farmaco sempre però a basso dosaggio. Se ciò non ha ancora effetto si inizia ad associare due o più farmaci. La terapia va iniziata con un farmaco di prima scelta, scegliendo tra: diuretici, β-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti recettoriali di ANGII, calcioantagonisti alfa1.

Successivamente si passa alla terapia di seconda scelta, in cui si associano due farmaci:

• Diuretici e β-bloccanti
• Diuretici e ACE-inibitori (o antagonisti recettoriali di ANGII)
• Calcio antagonisti e β-bloccanti
• Calcio antagonisti e ACE-inibitori (o AR ANGII)
• Calcio antagonisti diuretici

Angiotensina II (ATII)

L'angiotensina II (ATII) è l'octapeptide attivo che deriva da due tagli proteolitici dell'angiotensinogeno: il primo ad opera dell'enzima renina e il secondo ad opera dell'enzima convertente (ACE). L'ANGIII deriva dalla degradazione dell'angII, ha la capacità di indurre vasocostrizione ma meno della II.

Controllo della secrezione della renina

Ci sono tre meccanismi adibiti al controllo della renina:

1. La macula densa "sente" la quantità di NaCl che arriva nell'unità di tempo: se arriva molto sale (e quindi si ha un incremento della velocità di filtrazione, dovuto all'ipertensione) viene liberata adenosina che inibisce attraverso il recettore A1 la secrezione di renina, viceversa avviene la liberazione di prostaglandine che ne stimola la secrezione.
2. Via dei barorecettori renali: se la pressione arteriosa aumenta o diminuisce nei vasi preglomerulari, si assiste rispettivamente a un’inibizione o a una stimolazione del rilascio di renina (grazie a canali da stress di parete).
3. Via ortosimpatica: l’attivazione ortosimpatica porta alla liberazione di noradrenalina con attivazione di β1-recettori posti nell’apparato iuxtaglomerulare.

L’ATII inibisce con un feedback negativo corto, con recettori AT1, l’ulteriore liberazione di renina.

Recettori dell’ATII

Esistono 4 recettori conosciuti, AT1, AT2, AT3 e AT4. La maggior parte degli effetti biologici conosciuti è mediata dal recettore AT1 (accopiati a Gq); il recettore AT2 è ben distribuito nei tessuti fetali ma poco in quelli adulti.

Funzioni dell'angiotensina II

L’angiotensina II induce la vasocostrizione diretta agendo sulle cellule muscolari lisce della parete arteriosa (aumenta le resistenze con effetto ipertensivo), stimola la secrezione di ADH da parte della neuroipofisi (così da aumentare la quantità di liquidi circolanti) e facilita la trasmissione noradrenergica del sistema ortosimpatico (aumenta anche i livelli di catecolamine circolanti). Fondamentale poi il fatto che l’ATII induce il rilascio di aldosterone con conseguente aumento del riassorbimento di sodio e acqua nel rene, con perdita di potassio.

Farmaco: ACE-inibitori (captopril, lisinopril, enalapril, ramipril)

Meccanismo d'azione: inibiscono l’enzima convertente impedendo la formazione dell’ATII; questi farmaci possono avere anche effettivi protettivi sul sistema cardio-circolatorio come stabilizzazione della placca ateromasica, miglioramento della funzione endoteliale vascolare, riduzione/prevenzione della ipertrofia ventricolare sinistra, aumento dell’attività fibrinolitica, azione antiproliferativa delle cellule muscolari lisce vasali. Inoltre hanno possibili azioni sul diabete come aumentata sensibilità all’insulina, diminuita degradazione epatica dell’insulina, effetto anti-infiammatorio e migliorano flusso sanguigno nel pancreas e riduzione grasso addominale. Queste sono tutte azioni evidenziate in studi clinici.

Farmacocinetica: somministrazione orale, emivita media (5-10 ore), eliminazione prevalentemente renale immodificati o dopo metabolismo epatico. In generale il loro assorbimento è ridotto in presenza di cibo, quindi è meglio assumerli lontano dai pasti.

Usi in terapia: utilizzati nella terapia dell’ipertensione arteriosa sistemica (molto utile l’associazione con un diuretico - studi hanno dimostrato una riduzione significativa dei valori pressori), scompenso cardiaco, ipertrofia ventricolare sinistra, IMA. Sono farmaci consigliati nel diabetico insulino dipendente con proteinuria e iperteso.

Effetti collaterali: la tosse è quello più frequente, ed è causata dall’accumulo di bradichinina a livello bronchiale, poiché essa è degradata dalla ACE. Si possono poi avere iperpotassiemia (diretta conseguenza della diminuzione di aldosterone), ipotensione, potenziale tossicità fetale (infatti non devono essere utilizzati nel secondo e terzo trimestre di gestazione). Sono quindi controindicati durante la gravidanza, pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale e iperkaliemia.

Farmaco: Antagonisti competitivi recettoriali dell'angiotensina II o sartanici (losartan, valsartan, candesartan, irbesartan)

Meccanismo d'azione: inibiscono il recettore AT1, sono mediamente più efficaci degli ACE inibitori anche se consentono ugualmente l’attività sul recettore AT2. Presentano un’attività antiproliferativa a livello vascolare e cardiaco (riducono ipertrofia ventricolare sinistra), inoltre riducono la proteinuria nella nefropatia diabetica e non.

Farmacocinetica: per os, emivita mediamente di 10 ore (die), eliminati immodificati dal rene, oppure metabolizzati a livello epatico e poi eliminati dal rene. Il loro assorbimento non è influenzato dal cibo.

Usi in terapia: farmaci utilizzati nell’ipertensione (spesso associati a diuretico per avere un'azione anti-ipertensiva), ma anche nello scompenso cardiaco, nella cardiopatia ischemica, soprattutto post-infarto (per evitare recidive o complicanze), e nella nefropatia. In particolare il losartan si è dimostrato più efficace dei β-bloccanti nel ridurre l’ipertrofia ventricolare e la progressione del deterioramento renale in pazienti con nefropatia.

Effetti collaterali: rispetto agli ACE-inibitori non causano la tosse, perché non interagiscono con la bradichinina; non devono essere dati in gravidanza o allattamento perché danno malformazioni. Tuttavia, gli effetti collaterali sono scarsi.

Diuretici

L’effetto primario della maggior parte dei diuretici è la riduzione del riassorbimento di Na+; l'effetto secondario è l’aumento dell’eliminazione di acqua. Si suddividono in diverse classi, differenti per meccanismo di azione, per potenza e per uso clinico prevalente. Sono usati per trattare:

• Ipertensione
• Insufficienza cardiaca moderata
• Edema grave resistente (in associazione con furosemide)
• Per prevenire formazione di calcoli ricorrenti nell'ipercalciuria idiopatica
• Nel diabete insipido nefrogeno

Farmaco: Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide e derivati)

Meccanismo d'azione: inibiscono l’anidrasi carbonica nel TCP e nel TCD portando al mancato riassorbimento di bicarbonato che, con effetto osmotico, trattengono sodio, cloro, acqua e altri ioni.

Farmacocinetica: ben assorbiti per OS, t1/2 di 8 ore, eliminazione renale immodificati.

Usi in terapia: l’indicazione principale è il glaucoma ad angolo aperto (a livello dei corpi ciliari riducono il trasporto di bicarbonato e di conseguenza riducono la velocità di formazione dell’umor acqueo), scarsa applicazione come antiipertensivi. Utilizzati anche nell’alcalosi metabolica.

Effetti collaterali: alcalinizzazione dell’urina (precipitazione di calcoli di fosfato) e acidosi metabolica (che aggrava magari un quadro di BPCO).

Farmaco: Diuretici osmotici (mannitolo)

Meccanismo d'azione: impedisce il riassorbimento di Na e di acqua a livello del tubulo; esso è liberamente filtrato nei glomeruli e scarsamente riassorbito dai tubuli, all’interno dei quali esercita una pressione osmotica richiamando acqua dall’interno delle cellule.

Farmacocinetica: somministrato per endovenosa, emivita breve 30-90 min (filtrazione glomerulare con eliminazione renale).

Usi in terapia: potenti diuretici (6­-10L/24h) utilizzati soprattutto nell’edema cerebrale, nel ridurre la pressione oculare nel glaucoma, nel prevenire l’IRA nei pazienti con NTA (perché evita la formazione di tappi cellulari).

Effetti collaterali: nessuno a dosi terapeutiche. Controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Farmaco: Diuretici dell’ansa (furosemide [Lasix], torasemide, acido etacrinico, bumetanide)

Meccanismo d'azione: inibiscono il simporto Na⁺-K⁺-2Cl^- a livello della branca ascendente spessa dell’ansa di Henle; inibiscono altresì l’assorbimento di calcio e magnesio perché viene annullato il gradiente trans-cellulare. Sono i diuretici più potenti; azione diuretica molto intensa e rapida, ecco perché utilizzati nelle emergenze ipertensive.

Farmacocinetica: ben assorbiti per OS, t1/2 variabile da 1 ora per furosemide a 4 ore del torasemide, metabolismo epatico ed eliminazione renale nella maggior parte dei casi, ma anche biliare.

Usi in terapia: visto il loro rapido e potente effetto sono utilizzati in caso di edema polmonare acuto (furosemide per ev), scompenso cardiaco cronico, cirrosi epatica con ascite, sindrome nefrosica, scompenso renale. Nell’ipertensione, specie se accompagnata da insufficienza renale; però vista la loro breve durata d’azione non controllano bene l’ipertensione, meglio diuretici a lunga durata d’azione (tiazidici). Nel trattamento acuto dell’ipercalcemia.

Effetti collaterali: alte dosi causano ipovolemia eccessiva (ipotensione, collasso) ma di gran lunga più frequente l’ipokaliemia con conseguenti aritmie cardiache (in particolare se associate a glucosidi cardioattivi) e conseguente alcalosi metabolica. L’acido etacrinico è ototossico e non va utilizzato con altri farmaci ototossici come gli aminoglicosidi.

Farmaco: Tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone, indapamide)

Meccanismo d'azione: inibiscono il cotrasporto di Na⁺-Cl^- a livello del TCD, aumentano l’eliminazione di potassio come conseguenza della maggior eliminazione di sodio. Hanno un effetto medio, meno potente della furosemide.

Farmacocinetica: ben assorbiti per OS, t1/2 da 12h (idroclorotiazide) a 24-72h (clortalidone), eliminazione renale per filtrazione glomerulare.

Usi in terapia: largamente utilizzati nella terapia dell’ipertensione da soli o in associazione (di solito con un risparmiatore di K - amiloride, spironolattone); utilizzati anche nell’insufficienza cardiaca moderata, nell’edema grave resistente (associati a furosemide), per prevenire formazione di calcoli ricorrenti nell’ipercalciuria idiopatica o nel diabete insipido nefrogeno.

Effetti collaterali: ipokaliemia e alcalosi metabolica, disfunzione erettile, la terapia prolungata può portare a iperglicemia e aumento di colesterolo e lipidi. Però ai bassi dosaggi utilizzati la dislipidemia e l’iperglicemia non sembrano avere interesse clinico. Però come precauzione è meglio controllare i livelli di glicemia e lipidi durante la cura.

Diuretici risparmiatori di K

In questa categoria rientrano gli inibitori del canale del Na, e gli antagonisti dell'aldosterone. Sono diuretici deboli.

Farmaco: Inibitori dei canali del sodio (amiloride, triamterene)

Meccanismo d'azione: deboli diuretici, inibitori del canale del Na⁺ controllato dall’aldosterone nel TCD e nel tubulo collettore, con conseguente risparmio di potassio.

Farmacocinetica: ben assorbiti per OS, amiloride t1/2 di 20 ore con eliminazione renale in forma attiva, triamterene t1/2 di 4 ore con metabolismo epatico ed eliminazione biliare.

Usi in terapia: somministrato con altri diuretici per evitare l’eccessiva eliminazione di potassio.

Effetti collaterali: ipercaliemia potenzialmente fatale (da non dare con pentamidina e trimetoprim) e acidosi metabolica.

Farmaco: Antagonisti dell'aldosterone (spironolattone, canrenoato di potassio)

Meccanismo d'azione: antagonista competitivo dell’aldosterone (inibisce il riassorbimento finale di sodio con conseguente aumento della ritenzione di potassio) nel TCD e nel dotto collettore. Infatti l’aldosterone fa esporre i canali del sodio sulla membrana luminale e promuove la trascrizione della pompa sodio/potassio.

Farmacocinetica: ben assorbito per OS, t1/2 breve per spironolattone (2 ore) mentre il suo metabolita canrenone ha emivita molto più lunga, di 16 ore; metabolismo epatico ed eliminazione biliare.

Usi in terapia: somministrato con altri diuretici per evitare l’eccessiva eliminazione di potassio; lo spironolattone è usato nelle forme di iperaldosteronismo primario (sindrome di Conn) o secondario (dovuto a cirrosi epatica complicata da ascite). È il diuretico di prima scelta nei pazienti con cirrosi epatica.

Effetti collaterali: ginecomastia, impotenza, irregolarità mestruali (interazione col recettore per steroidi sessuali), possono causare ipercaliemia potenzialmente fatale e acidosi metabolica.

Anti-ipertensivi centrali (α2 agonisti e metildopa)

Farmaco: α2-agonisti presinaptici (clonidina, guanabenz, metildopa)

Meccanismo d'azione: sono agonisti dei recettori α2-adrenergici (gli α2 sono associati ad una Gi, che riduce l’AMPc. A livello centrale inibiscono i centri vasomotori, a livello periferico inibiscono rilascio di NA) del tronco encefalico e determinano una riduzione dell’efferenza ortosimpatica: viene così ridotta la pressione arteriosa agendo sulla gittata cardiaca e sulle resistenze.

Farmacocinetica: clonidina assunta per OS con ottima biodisponibilità (80-100%), t1/2 di 12 ore, metà della dose viene metabolizzata nel fegato e poi eliminata dal rene, l’altra metà è eliminata immodificata dal rene.

Usi in terapia: potenti ipotensivi ma poco usati se non nei casi più gravi; la clonidina viene utilizzata nel fare diagnosi di feocromocitoma (se a 3 ore dalla somministrazione non si verifica riduzione dei livelli di NA). Utilizzata anche nel glaucoma, perché abbassa la pressione intraoculare.

Effetti collaterali: ipotensione ortostatica con sincopi, sedazione (perché possono interferire anche con la via GABAergica), xerostomia (perché inibiscono la secrezione salivare), disfunzione sessuale maschile, galattorea e danno epatico da metildopa. Mai sospenderla improvvisamente; la sospensione improvvisa della clonidina, come con altri simpaticolitici, causa la sindrome da sospensione improvvisa, caratterizzata da ipertensione, sudorazione, cefalea. Il guanabenz è uguale in tutto alla clonidina, solo che presenta un’incidenza inferiore delle reazioni avverse.

Farmaco: Metildopa

Meccanismo d'azione: la metildopa viene metabolizzata a metil-dopamina (DOPA-decarbossilasi) e poi a metil-noradrenalina (dopamina-idrossilasi) dai neuroni adrenergici; un tempo si pensava che la metilNA venisse immagazzinata nelle vescicole al posto della NA, e che ciò interferisse in modo negativo sulla trasmissione adrenergica a livello centrale. Oggi, invece, si pensa che la metildopa agisca come la clonidina, cioè la metilNA che si forma a livello centrale, interagisce con gli α2 recettori centrali, riducendo il tono simpatico, causando ipotensione per riduzione delle resistenze periferiche. Non modifica la Gc, né la Fc, né l’inotropismo.

Farmacocinetica: profarmaco assorbito per OS, t1/2 di 2 ore (ma poco indicativo), metabolismo epatico ed eliminazione renale.

Usi in terapia: antipertensivo centrale, utilizzato soprattutto in gravidanza visto che non è tossico per il feto.

Effetti collaterali: induce sedazione, secchezza delle fauci, riduzione della libido, ipotensione ortostatica.

Farmaco: α1-bloccanti (prazosina, terazosina, doxazosina)

Meccanismo d'azione: sono antagonisti competitivi dei recettori alfa1 postsinaptici. Gli α1 (Gq) sono presenti a livello dei vasi di resistenza, e il loro blocco causa vasodilatazione e riduzione delle resistenze periferiche.

Farmacocinetica: ben assorbiti per OS, prazosina ha emivita di 3 ore, terazosina di 12 ore, doxazosina di 20 ore; metabolismo epatico per tutte ed eliminazione renale ed epatica.

Usi in terapia: indicati nella cura dell’ipertensione con insufficienza cardiaca congestizia, spesso in associazione con diuretici o beta-bloccanti. La prazosina inoltre riduce i lipidi e il colesterolo ematico, e non altera la secrezione dell’insulina, quindi è spesso indicata nel trattare diabetici ipertesi o dislipidemici. Inoltre la prazosina è utilizzata nell’ipertrofia prostatica.

Effetti collaterali: ipotensione con caduta a terra alla prima somministrazione (ecco perché è meglio iniziare con dosi basse, e seguire il paziente nella prima somministrazione), cefalea, ma agendo solo a livello periferico, non inducono sedazione, affaticamento, ipotensione ortostatica e possibili alterazioni delle funzioni sessuali.

Beta bloccanti

Farmaco: β-bloccanti (propranololo non selettivo, metoprololo e atenololo β1-selettivi, pindololo simpaticomimetico)

Meccanismo d'azione: bloccano tutti i recettori beta adrenergici selettivi e non selettivi. Tutti i recettori sono associati a una Gs. A livello cardiaco, i β1 aumentano le proprietà miocardiche...