Basi Farmacologiche dellla Terapia II - Appunti

ANTICOAGULANTI ORALI O INDIRETTI

coumadin sintrom

Farmaco: WARFARIN (commerciale cpr 5mg) e ACENOCUMAROLO (commerciale 1­4mg cpr); derivati

dicumarolici.

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Meccanismo d’azione: impediscono la reazione di ­carbossilazione dei residui glutammici dei fattori della coagulazione Vit.K

γ

dipendenti (II,VII,IX,X, prot C e S). questa reazione è catalizzata da una carbossilasi, che utilizza come cofattore la vit.K, la quale

durante la reazione viene ossidata ad epossido. Successivamente una epossido reduttasi, riduce la vit.K permettendone il riciclo nella

reazione. I dicumarolici inibiscono questa epossido reduttasi; in questo modo i residui glutammici non vengono carbossilasi, e non

non sono fibrinolitici.

potendo legare il Ca, non si attivano. Questi farmaci non hanno effetto su un trombo già formato, perché

Farmacocinetica: per OS con assorbimento completo, il cibo riduce il loro assorbimento, l’effetto anticoagulante compare solo dopo

4­5giorni, cioè quando si eliminano i fattori attivati già in circolo. Inoltre interrotta la somministrazione ci vogliono 4­5giorni perché

i livelli dei fattori tornino nella norma. Alto legame con le proteine (99%), t1/2 media di 40 ore, metabolismo microsomiale epatico

ed eliminazione renale. Passano la placenta­­> Teratogeni, NO in gravidanza. Basso indice terapeutico.

Usi in terapia: utilizzati per prevenire o evitare la progressione di TVP ed embolia polmonare dopo iniziale trattamento eparinico,

utilizzati in pz con protesi valvolari e fibrillazione atriale. L’interazione con altri farmaci è molto forte, sia per quanto riguarda

fenomeni di spiazzamento del legame dalle proteine plasmatiche che interazioni a livello del metabolismo epatico; Farmaci che <

attività di anticoagulanti orali: barbiturici, rifampicina e fenitoina (per induzione enzimatica); Farmaci che > attività: sulfamidici,

macrilidi, ciprofloxacina, cimetidina, amiodarone,(per inibito metabolismo degli anticoagulanti); fenilbutazone, FANS,

sulfinpirazone (per spiazzamento dalle proteine); tetracicline (per < biosintesi di vitamina K); salicilati, chinidina (per inibizione di

sintesi di fattori vitamina K­dipendenti). Va valutato l’INR (valuta via estrinseca­rapporto tra PT) che deve stare tra 2­3 (3­4 in pz con

protesi).

Effetti collaterali: emorragie (funzione dell’INR>4), tossicità in gravidanza (difetti congeniti e aborto), necrosi cutanea. In caso di

sovradosaggio occorre fare una iniezione immediata di Vitamina K anche se gli effetti non sono istantanei.

FIBRINOLITICI (favoriscono la formazione di fibrina)

Producono la lisi del trombo attivando in vivo il sistema fibrinolitico fisiologico, che converte il plasminogeno in plasmina, quindi

agiscono accelerando un processo fisiologico.

Usi in terapia: sono usati nel trattamento della malattia trombo embolica, soprattutto se masssiva, e , in particolar modo, per la

trombolisi in corso di infarto miocardico acuto (per “dissolvere” trombo con somministrazione il più precocemente possibile entro 6h

e non oltre 12h) trombosi venosa profonda e cura iniziale di occlusione vascolare periferica acuta.

Controindicazioni: condizioni di sanguinamento: ulcera peptica attiva, recente incidente cerebrovascolare, recente chirurgia

intracranica o spinale, neoplasia intracranica, gravidanza, trauma, interventi chirurgici, biopsia profonda.

In condizioni emorragiche gravi (causate o meno da fibrinolitici), si usa come anti­fibrinolitico l’acido tranexamico.

Farmaco: STREPTOKINASI (SK)

Meccanismo d’azione: il meccanismo di azione è indiretto(proteina priva di attività enzimatica) poiché forma un complesso stabile

con il plasminogeno che cambia conformazione, acquisendo attività enzimatica (estratta da colture di Streptococco ­emolitico). In

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questo modo il plasminogeno si attiva e degrada sia la fibrina del trombo, ma anche il fibrinogeno circolante. Quindi non è selettiva

per la fibrina, a differenza della alteplasi.

Farmacocinetica: nell’infarto infusione e.v. per 60 min (fino a 72 h in embolia polmonare o trombosivenose gravi), t1/2 di 30 min, la

usa azione può essere ridotta dalla presenza di ATC antistreptococco.

Uso un terapia: tronbolisi in caso di IMA con effetto additivo a quello di ASA,riducendo la mortalità e malattie tromboemboliche.

Effetti collaterali: ha proprietà antigeniche e può provocare rare reazioni anafilattiche nel soggetto sensibilizzato; può provocare un

ipotensione.

aumento istantaneo della formazione di plasmina che forma le chinine, a loro volta causa di Effetto collaterale grave e

comune sono le emorragie (e quindi controindicati in quelle situazioni a rischio), dovute al consumo di fibrinogeno circolante.

Farmaco: UROKINASI (UK) preparata da colture di cell embrionali di rene umano

Meccanismo d’azione: sostanza endogena prodotta e secreta come pro­enzima dal rene e dai macrofagi; attivata dalla callicreina,

agisce direttamente come attivatore del plasminogeno anche in assenza di fibrina, a differenza del t­PA.

Farmacocinetica: iniezione e.v., t1/2 di 15 minuti.

Effetti collaterali: possibile ipotensione ma non ha alcun effetto antigenico, possibili sanguinamenti anche gravi.

Farmaco: ALTEPLASI (t­PA) e DUTEPLASI

Meccanismo d’azione: sono forma ricombinanti del del tPA fisiologico (il primo è costituito da singola catena, il secondo da una

doppia catena); Sono più attivi sul plasminogeno legato alla fibrina rispetto al plasminogeno plasmatico e sono perciò detti

“SELETTIVI” per il coagulo. Proprio come il tPA normale che senza fibrina non attiva plasminogeno.

Effetti collaterali: tPA non è antigenico è può essere usato anche in pazienti che hanno reazione anafilattica per streptokinasi;

possibile ipotensione e sanguinamento. T1/2 di 5 minuti (molto breve)

Farmaco: ANISTREPLASI (APSAC)

Meccanismo d’azione: profarmaco di streptochinasi, è un complesso fra plasminogeno umano e SK che è stata inattivata

introducendo un gruppo acilico nel sito catalitico. Nel sangue, poi, questo gruppo viene rimosso in circa 2 h, per dare origine al

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complesso attivo.

Farmacocinetica: somministrata come iniezione e.v. di 4­5 min; attività fibrinolitica viene mantenuta per 4­6 ore.

Effetti collaterali: è antigenica come SK quindi può dare ipersensibilità.

AC TRANEXAMICO: è un antifibrinolitico, utilizzato per prevenire le emorragie, ma anche per arrestarle. Esso lega il plasminogeno

nel sito di interazione con la fibrina, impedento così la fibrinolisi. Per os o per via parenterale.

Farmaci dell’infiammazione e dell’immunità

Farmaci antinfiammatori non steroidei

Meccanismo generale d’azione dei FANS: inibiscono la ciclossigenasi (COX), enzima che metabolizza l’acido arachidonico

( rilasciato dall'idrolisi della fosfatildilcolina mediata dalla fosfolipasi 2) con formazione di prostanoidi (prostaglandine, trombossano

e prostaciclina).

COX­1 è un enzima costitutivo

La espresso da tutte le cellule dell’organismo (in particolare vasi, stomaco, piastrine e rene) e svolge

un ruolo importante nella produzione fisiologica di PG regolando tono vasale, aggregazione piastrinica, funzionalità renale e

produzione di muco e bicarbonato a livello gastrico.

Serve per sintetizzare piccole quantità di prostanoidi, per la normale omeostasi. Coinvolta in aggregazione piastrinica e azione

gastroprotettiva. Inibizione di COX­1 comporta la tendenza ad emorragie, ma anche alla trombosi (difetto di PGI2), inibizione del

parto, induzioni di lesioni emorragico­ulcerose nello stomaco, < flusso ematico renale

COX­2 è l’isoforma inducibile

La (anche se ne esiste una espressione costitutiva in rene e SNC) indotta da stimoli pro­infiammatori

in diversi tipi cellulari (macrofagi, fibroblasti, endotelio) e la sua trascrizione è inibita dai cortisonici; non è presente a livello

gastrointestinale né nelle piastrine. I glucocorticoidi inibiscono l'induzione della COX 2.

Con il termine antiinfiammatori vengono indicati tutti quei farmaci che riducono o eliminano le manifestazioni locali

(edema,dolore,arrossamento,iperemia,calore, dolore) o generali ( febbre). I FANS agiscono mediante l'inibizione della produzione di

prostanoidicioè sulla fase iniziale dell'infiammazione; i FAS invece possono agire anche sulle fasipiù tardive della flogosi ( immunità

umorale e cellulare).

Di conseguenza i FANS hanno 3 importanti proprietà:

• Antalgici o analgesici: la diminuita produzione di PG determina una minore sensibilizzazione delle terminazioni nervose

nocicettive ai mediatori della infiammazione (come bradichinina e 5­HT) e nel corno posteriore del midollo spinale (mediatori

eccitatori: aa eccitatori, tachichinine, CGRP, oppiodi, prostaglandine), mentre verosimilmente il sollievo dal mal di testa è

dovuto alla riduzione della vasodilatazione indotta dalle PG. Le PG sono inoltre induttori al rilascio di altri mediatori del dolore.

• Antipiretici: dovuto alla riduzione della PGE2 (che viene generata in risposta a IL­1, il pirogeno endogeno); in caso di febbre,

PGE2 è responsabile della elevazione di temperatura, perché agisce a livello del centro di controllo ipotalamico (organum

vasculosus della lamina terminalis), settandolo a un livello più alto.

• Antinfiammatori: la diminuzione delle PG vasodilatatrici (PGE2 e PGI2) significa minor vasodilatazione e, indirettamente,

minor edema anche se l’accumulo delle cellule infiammatorie non viene ridotto.

Inibendo la COX, questi farmaci non sono in grado di inibire la formazione di leucotrieni.

Usi clinici: questi farmaci sono adatti a trattare patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide o l’artrosi, per analgesia

in sindromi dolorose (mal di testa, dismenorrea, mal di schiena, mal di denti, dolori postoperatori), l’ASA (derivati dell'acido

salicilico) come antiaggregante piastrinico, antipiretici (paracetamolo trattamento di 1°scelta, perchè non ha effetti collaterali

gastrointestinali e non è correlato a Sindrome di Reye) e antinfiammatori nelle sindromi influenzali. È importante notare che essi

producono solo un effetto sintomatico (curano il sintomo), ma non hanno effeto sui meccanismi patogenetici della malattia. Altri usi

clinici sono il controllo della mastocitosi sistemica (associati ad antistaminici), la Sindrome di Bartter (alcalosi metabolica

ipocaliemica con pressione arteriosa normale causata da alti livelli di PGE2, che determina aumento di renina, e quindi aldosterone) e

per trattare l’ipercalcemia da mts ossee, poiché PGE2 è un attivatore degli osteoclasti, ed è molto aumentata in pz con mts ossee.

Effetti collaterali: molto frequenti nell’anziano sono dispepsia, nausea, vomito; nei consumatori cronici si ha anche ulcera peptica

con rischio di emorragia