Basi Farmacologiche dellla Terapia II - Appunti

Farmaco: URICOSURICI (probenecid è il capostipite. Sulfinpirazone, benzbromarone)

Meccanismo d’azione: aumentano l’escrezione di acido urico nel rene inibendo, per competizione, il processo di riassorbimento

tubulare dell’ac urico a livello del TCP.

Farmacocinetica: OS, emivita di 5­8 ore, eliminazione per secrezione tubulare.

Usi in terapia: importante agente uricosurico usato nel trattare l’iperuricemia e la gotta cronica; 250mg­500mg/2 volte die.

Alcalinizzare urine (dare bicarbonato), e far bere per evitare calcoli.

Effetti collaterali: reazione di ipersensibilità (eruzioni cutanee), l’allopurinolo aumenta t1/2 del probenecid, e ne potenzia l’azione.

L’assunzione di aspirina blocca l’effetto del probenecid; ecco perché tra i FANS NON bisogna dare aspirina ma bensì un altro

farmaco.

Altri farmaci molto importanti nell’attacco acuto gottoso sono i FANS (in particolare l’indometacina che è il più potente) ed i

GLUCOCORTICOIDI per via sistemica che alleviano la sintomatologia dolorosa nel giro di 12 ore.

Farmaci antistaminici

L’Istamina è un amina basica accumulata nei mastociti che viene liberata quando il C3a o C4a interagiscono con recettori specifici, o

quando antigeni legano le IgE fissate sulla cell. le sue azioni principali sono: contrazione di muscolatura liscia tranne quella vasale

vasodilatazione aumento permeabilità

(H1­Gq), stimola secrezione gastrica (H2­Gs), inotropa e cronotropa positiva (H2), e

capillare (H1), induzione del vomito perché H1 presenti nella CTZ, diverse azioni nel SNC (H1). Recettori H3 sono solo centrali pre­

sinaptici e regolano rilascio di altri NT.

Meccanismo d’azione: inibizione della contrazione del muscolo liscio delle vie aeree superiori (poco utili però nell’asma),

inibizione completa della vasodilatazione e del conseguente edema, inibizione della secrezione di alcune ghiandole mucipare

(bronchi, naso, salivari) e, qualora il farmaco passi la BEE, depressione del SNC (diminuzione della vigilanza, sonnolenza,

diminuzione del tempo di reazione) ma grazie a questa azione centrale possono essere utilizzati nelle cinetosi. Alcuni di questi

farmaci hanno anche un effetto anti­colinergico (soprattutto quelli di prima generazione) bloccando i recettori muscarinici che sono

forse alla base dell’efficacia nelle cinetosi (ma anche con xerostomia e ritenzione urinaria). Quelli della 1°generazione passando la

BEE, potevano causare diversi eff coll come sonnolenza, aumento di peso, offuscamento della vista (per interazione con rect

muscarinici), perché interagivano con i recet H1 del SNC. Quelli di 2°generazione passano di meno la BEE.

difenidramina, prometazina, doxepina)

Farmaco: ANTAGONISTI H1 DI PRIMA GENERAZIONE (clorfeniramina,

Farmacocinetica: OS, emivita da 6 (prometazina) a 24 ore (doxepina), passano la BEE, metabolismo epatico.

Usi in terapia: inizialmente sviluppati per trattare le affezioni allergiche, questi farmaci sono diventati più utili come sedativi

cinnarizina, ciclizina

abbastanza forti (prometazina) ed antiemetici nelle cinetosi (travelgum, ), anche grazie al loro effetto anti­

muscarinico (labirintite, mallatia di Meniere, mal d’auto, mal di nave, ecc…). La doxepina è un antidepressivo triciclico ma è anche

uno dei più potenti antistaminici e questo spiega perché a basse dosi può essere efficace nel trattamento dell’orticaria cronica laddove

hanno fallito altri farmaci antistaminici.

Effetti collaterali: sedazione (ovviamente quando li si usa per altri motivi), aumento ponderale, possibile nausea e vomito; visto il

loro effetto anticolinergico possono determinare ritenzione urinaria, xerostomia, tosse. fexofenadina)

Farmaco: ANTAGONISTI H1 DI SECONDA GENERAZIONE (cetrizina, astemizolo,

Farmacocinetica: OS, emivita di 12­24 ore, non passano in maniera sufficiente la BEE, metabolismo epatico.

Usi in terapia: siccome non hanno effetti sul SNC si utilizzano nelle riniti allergiche, orticaria, punture d’insetti, ipersensibilità a

farmaci (più per prevenire che curare l’attacco allergico, perché una volta liberata l’istamina questi farmaci non possono fare più

niente, meglio cortisonici) La cetrizina ha anche un minimo effetto sedativo che potrebbe essere utile nelle situazioni di reazioni

allergiche.

Effetti collaterali: ben tollerati perché non passano la BEE ma possono dare effetti teratogeni (non vanno assolutamente usati

in gravidanza). Terapia farmacologia dell’asma e della tosse

delle vie aeree inferiori

L’asma è una malattia infiammatoria cronica nella quale giocano un ruolo fondamentale mastociti,

eosinofili, linfociti T e cell. epiteliali. Si ha edema della mucosa, secrezione di muco, danno epiteliale, broncocostrizione.

Si manifesta in risposta a determinati stimoli esogeni, in pz con predisposizione genetica e può essere classificata in base alla gravità:

1. Intermittente: sintomi meno di una volta a settimana e mai notturni, trattamento sintomatico con 2­agonisti inalatori a rapida

β

insorgenza d'azione .

2. Lieve persistente: sintomi più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno, possono limitare le attività e il riposo

notturno però non più di 2 volte al mese, trattamento di base con glucocorticoidi per via inalatoria a basse dosi (alternativamente

teofillina, cromoni o anti­leucotrieni)

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3. Moderata persistente: sintomi giornalieri sintomi notturni più di una volta a settimana, trattamento profilattico glucocorticoidi

per via inalatoria a dosi moderate + 2­agonisti per via inalatoria a lunga durata di azione (alternativamente teofillina, cromoni o

β

anti­leucotrieni a dosi moderate).

4. Grave persistente: sintomi giornalieri, notturni e limitazione attività, terapia come sopra + altro farmaco ( teofillina a lento

rilascio, antileucotrienici, 2­agonisti per via orale a lunga durata d'azione, glucocorticoidi orali).

β

Si distinguono i farmaci di fondo, cioè quelli che devono essere costantemente presi per controllare l’asma, e i farmaci sintomatici da

utilizzare solo durante l’attacco acuto. La dose e la frequenza di somministrazione vanno ragolati in base ai sintomi; se i sintomi

continuano si aumenta il dosaggio, ma se si ottiene un buon controllo con una determinata dose per 3 mesi, poi si inizia a diminuire

la dose, fino a trovare la dose minima che sia in grado di controllare l’asma.

salbutamolo,terbutalina,fenoterolo salmeterolo, formoterolo­

Farmaco: 2­AGONISTI ( breve durata d’azione, lunga durata)

β

Meccanismo d’azione: inducono il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale e delle vie aeree attraverso la stimolazione dei

2­recettori con produzione di cAMP e attivazione di PKA, nonché con l’apertura di conduttanze del potassio nelle cellule

β

muscolari. Inoltre essi aumentano la clearance muco­ciliare che è diminuita nell’asma, e grazie recettori 2, posti a livello pre­

β

sinaptico, inibiscono il rilascio di Ach dai terminali colinergici (causano bronco costrizione).

Farmacocinetica: utilizzati per via inalatoria (vanno sempre presi al bisogno indipendentemente dalla gravità dell'asma in aggiunta

alla terapia regolare di fondo), solo il 10% della dose inalata arriva ai polmoni, la restante parte viene deglutita e può essere assorbita,

t1/2 breve per salbutamolo (2­3 ore) e lunga per salmeterolo e formoterolo (12 ore), metabolismo epatico ed eliminazione epatica e

renale.

Usi in terapia: quelli a breve durata d’azione (salbutamolo) vengono utilizzati nel trattamento sintomatico dell’asma mentre quelli a

durata più lunga (eformeterolo, salmeterolo) si usano come farmaci di fondo. L’utilizzo per OS solo in casi particolari, come quando

il pz non può utilizzare farmaci inalatori (bambini piccoli). Ormai si utilizzano in associazione con un GC (poiché non hanno effetti

antiinfiammatori), infatti ci sono erogatori a combinazione fissa di GC e 2agonisti.

β

Effetti collaterali: conseguenza dell’interazione con recettori beta 2 extra polmonari; tachicardia (per azione diretta sul cuore, o per

reazione riflessa alla vasodilatazione mediata dai 2 vascolari), tremori muscolari ( 2 su cell muscolari striate), ipokaliemia (legata

β β

all’iperinsulinismo che generano). Possibile down­regolazione con relativa perdita di efficacia.

dipropionato, fluticasone, budesonide)

Farmaco: GLUCOCORTICOIDI (beclometasone

Meccanismo d’azione: si sfrutta il meccanismo antinfiammatorio con inibizione della sintesi di PG e LT, inibizione alla trascrizione

di COX­2, inibizione della produzione di Pgs e TxA2 della migrazione cellulare e della sintesi di citochine. Non sono utili come

broncodilatatori nell’attacco acuto di asma. Il loro effetto si valuta nell’arco di settimane.

Farmacocinetica: utilizzati per via inalatoria; solo il 10% della dose inalata giunge nelle vie aeree il resto viene assorbito

dall’intestino e quindi subisce l’effetto di primo passaggio del fegato. quindi bisogna distinguere una biodisponibilità polmonare che

sarà del 100% e una biodisponibilità orale che dipende dall’effetto di1° passaggio. Però la quota assorbita per os non ha effetto

terapeutico. T1/2 plasmatica 8h, t1/2 polmonare 14h. un altro parametro cinetico da valutare è il legame alle proteine, tanto è più

elevato, tanto più vengono minimizzati gli effetti collaterali in caso di un eventuale assorbimento sistemico, visto che è solo la quota

libera di farmaco ad avere azione biologica. Beclometasone, fluticasone e budesonide 90% di legame alla proteine.

Usi in terapia: i soggetti asmatici che necessitano di un trattamento con agonisti 2­adrenergici per quatto o più volte la settimana

β

sono candidati per la terapia corticosteroidea inalatoria. I GC si danno orali o per ev (prednisone , prednisolone) in caso di attacco

acuto perché si è visto che aumentano la sensibilità ai 2­agonisti; infatti pz che non rispondevano più ai beta agonisti, dopo GC per

β

ev, rispondevano di nuovo.

Effetti collaterali: la terapia inalatoria è molto ben tollerata, e gli eff coll sono molto inferiore rispetto la terapia orale( soppressione

adrenalinica, ritardo nella crescita, aumento del catabolismo osseo , easy bruising). Alterazioni dell’asse ipotalamo­ipofisario sono

molto rare, come anche il glaucoma; non si evidenziano effetti sulla crescita, ne sul metabolismo osseo. Più frequenti sono reazioni

avverse locali come disfonia, forse causata da una miopatia laringea (reversibile se si sospende trattamento), e una candidiasi

orofaringea.

Farmaco: INIBITORI DEI LEUCOTRIENI (montelukast, zafirlukast, zileuton)

I LT sono liberati dalle cell che partecipano al processo infiammatorio cronico; essi grazie ai recettori LT1 e LT2 la cui attivazione

causa aumento di Ca++ intracellulare con conseguente stimolazione delle cellule muscolari e quindi bronco costrizione,

vasodilatazione, stimolano secrezione muco, e favoriscono la chemiotassi.

Meccanismo d’azione: montelukast e zafirlukast sono antagonisti recettoriali competitivi dei LT1; zileuton è inibitore della 5­

lipossigenasi che catalizza la formazione di leucotrieni a partire dall’acido arachidonico. Sono quindi inibitori più “a valle” rispetto ai

cortisonici.

Farmacocinetica: OS, t1/2 montelukast di 5­6 ore, zafirlukast di 10 ore e zileuton di 2,5 ore, metabolismo epatico mediato dai cyt

per tutti e tre.

Usi in terapia:sono efficaci antiinfiammatori, però il loro uso clinico è ancora da definire. Possono essere utilizzati con lo scopo di

diminuire il dosaggio di GC; infatti la co­somministrazione ha effetto addizionale. In europa lo zafirlucast è indicato in monoterapia

in pz con asma persistente, il montelukast solo in associazione con GC per via inalatoria.

Effetti collaterali: pochi, rari casi di sviluppo di sindrome di Churg­Strauss o incremento degli enzimi epatici. Possibili interazioni

tra farmaci visto che sono metabolizati dai cyt.

di sodio)

Farmaco: CROMONI (cromoglicato

Meccanismo d’azione: bloccano la secrezione mastocitaria di istamina con meccanismo ancora da chiarire (depressione del rilascio

di neuropeptidi,antagonismo dei recettori delle tachichinine, inibizione delle citochine e dell'interazione del PAF con le piastrine e

eosinofili; inoltre modulano l’attività di altre popolazioni cellulari della flogosi allergica.

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Farmacocinetica: per via inalatoria circa il10% della dose è assorbita, e escreto immodificato nelle urine. La restante parte si

deposita nell’orofaringe e quindi eliminata con le feci visto che non viene assorbita dall’intestino. emivita di 1­2 ore.

Usi in terapia: utilizzato solo per prevenire l’asma indotto dall’inalazione di allergeni (scopo profilattico). Non è utile nell’attacco

acuto, visto che ormai l’istamina è già stata rilasciata. Può anche essere usato topicamente su mucose nasali e congiuntivali per riniti

e congiuntiviti allergiche riducendo l'ipersensibilità. Bambini rispondono meglio degli adulti.

Effetti collaterali: ben tollerato, per questo ampiamente utilizzato nei bambini. Raramente tosse, secchezza delle fauci e

ipersensibilità al farmaco. caffeina)

Farmaco: TEOFILLINE (teofillina,

Meccanismo d’azione: sono metil­xantine che causano bronco dilatazione; questo effetto non si sa esattamente da cosa sia mediato,

ci sono alcune ipotesi grazie all’inibizione delle fosfodiesterasi (PDE), o grazie all’antagonismo dei recettori A2 dell’adenosina

(che causano bronco costrizione). Inoltre si pensa che la teofillina induca la secrezione di IL­10 dalle cell infiammatorie (citochina

che spegne l’infiammazione), e che moduli l’attività dei linf T.

Farmacocinetica: per OS (diverse preparazioni a lento rilascio), t1/2 di 10 ore nell’adulto, metabolismo epatico mediato da cyt;

quindi possibili interazioni tra farmaci.

Usi in terapia: farmaco poco costoso e in passato di prima scelta, ora nei paesi sviluppati, visti anche i suoi effetti avversi, il suo

ruolo è secondario all’uso di cortisonici per via inalatoria e 2­agonisti. Le formulazioni a lento rilascio sono utili farmaci di fondo,

β

quelle a breve durata d’azione sono farmaci sintomatici.

Effetti collaterali: in corso di terapia la sua concentrazione plasmatica deve sempre essere tra i 5­15µg/ml, se sopra ai 20 c’è un alto

rischio di effetti collaterali; i più frequenti nausea, vomito, cefalea, agitazione, tachicardia. Se la concentrazione è molto elevata a

causa di intossicazione, si arriva a crisi convulsive, Fibrillazione v, per arrivare anche alla morte.

bromuro, tiotropio bromuro)

Farmaco: ANTICOLINERGICI (ipratropio ottenuti per modificazione dell’atropina

Meccanismo d’azione: recettori colinergici muscarinici

antagonista dei tutti, ma in particolare per M1 e M3. Inibendo tali recettori

causano bronco dilatazione (M1), e riduzione della secrezione mucosa (M1e M3). Non hanno alcun effetto sull’infiammazione, ne

inibiscono le reazioni allergiche immediate.

Farmacocinetica: inalatorio, effetto che si manifesta solo 30min dopo l’inalazione, e dura 6­8 ore per ipratropio

(4somministrazioni/die), 24h per tiotropio (1/die).

Usi in terapia: utilizzati in manifestazioni acute, però associati ai 2 agonisti. I vantaggi a lungo termine con terapia cronica, non

β

sono stati stabiliti con certezza. Ora il loro maggiore impiego è nel trattamento della BPCO. In acuto cmq sono preferibili i beta

agonisti.

Effetti collaterali: questi composti di sintesi, a differenza dell’atropina, non sono molto assorbiti ne per os, ne dopo inalazione, e

inoltre non passano la BEE. Quindi gli effetti collaterali sono molto rari xerostomia, ritenzione urinaria, midriasi.



tiopronina, carbocisteina)

Farmaco: MUCOLITICI (acetilcisteina,

Meccanismo d’azione: rendono meno viscoso il muco e ne favoriscono la rimozione. L’acetilcisteina e la tiopronina hanno attività

riducente e rompono i ponti disolfuro delle proteine contenute nel muco. La carbocisteina è un derivato non riducente ed è in grado di

indurre la produzione di mucopolisaccaridi meno viscosi.

Farmacocinetica: OS e/o aerosol, metabolismo epatico (acetilcisteina) ed eliminazione renale; emivita di 2­4 ore anche se nel muco

è molto più lunga, di 24 ore (il trattamento non deve essere inferiore a 7 giorni).

Usi in terapia: trattamento delle affezioni respiratorie con secrezione mucosa densa (bronchiti, BPCO, enfisema, fibrosi cistica,

bronchiectasie). L’acetilcisteina (per ev) è anche utilizzata come antidoto nell’intossicazione acuta da paracetamolo in quanto a livello

epatico si comporta come il GSH.

Effetti collaterali: ben tollerati, non vanno dati in pazienti senza il riflesso della tosse.

Sali di ammonio, ipecacuana­sono due emetici,

Farmaco: ESPETTORANTI (guaifenesina/ composti inorganici dello iodio)

Meccanismo d’azione: aumentano il volume del muco facilitandone la rimozione; di solito agiscono per via riflessa irritando i

recettori vagali della mucosa gastrica: lo stimolo arriva al plesso polmonare e si ha così broncorrea per aumento della componente

acquosa del secreto.

Farmacocinetica: OS e/o aerosol. I Sali di ammonio e ipecacuana sono usati a dosi sub­emetiche.

Usi in terapia: utilizzati per rimuovere le secrezioni purulente o eccessivamente viscose come nella fibrosi cistica. La loro utilità è

controversa.

Effetti collaterali: ben tollerati anche se possono dare dolore epigastrico o reazioni rare di ipersensibilità.

Farmaco: BECHICI OPPIOIDI (codeina, destrometorfano)

Meccanismo d’azione: codeina deprime il centro della tosse, interagendo probabilmente con recettori non­oppioidi, il suo

metabolismo porta alla produzione di morfina che causa gli eff coll, nausea, vomito, sedazione. Il destrometorfano è inibitore

centrale, derivato dagli oppioidi ma con una azione su recettori non oppiodi e quindi non presenta gli effetti collaterali della codeina.

Usi in terapia: patologie croniche con tosse fastidiosa che possono inficiare la qualità di vita (BPCO)

Effetti collaterali: nausea, vomito e sedazione; può raramente indurre dipendenza ed assuefazione.

Farmaco: BECHICI NON OPPIOIDI AD AZIONE CENTRALE (clofedianolo, carbetapentano, antistaminici anti­H1)

Meccanismo d’azione: azione anestetica locale e anti­muscarinica a livello polmonare ma anche inibizione centrale del centro della

tosse.

Farmaco: BECHICI AD AZIONE PERIFERICA (dropropizina, levodropopizina)

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Meccanismo d’azione: hanno tutti azione anestetico locale ma non centrale

Terapia ormonale

Ormoni dell’ipofisi e loro farmaci

Ormoni somatotropi:

(GH)

Ormone della crescita

Prolattina

Ormoni glicoproteici:

(TSH)

Tireotropina (LH)

Ormone Luteinizzante (FSH)

Ormone follicolo­stimolante

Derivati della proopiomelanocortina:

(ACTH)

Corticotropina (a­MSH e b­MSH)

2 ormoni Melanociti­stimolanti

2 Lipotropine

Sintesi e rilascio sotto controllo SNC:

Fattori di rilascio ipotalamici (+) (GHRH)

ormone di rilascio dell’ormone della crescita

(GnRH)

ormone di rilascio delle gonadotropine

(TRH)

ormone di rilascio della tireotropina (CRH)

ormone di rilascio della corticotropina

Fattori negativi (­):

somatostatina (riduce rilascio GHRH e tireotropina)

dopamina (inibisce la secrezione della prolattina) sermorelina acetato)

Farmaco: ORMONE DELLA CRESCITA (somatotropine,

GH è secreto dalle cellule somatotrope in misura variabile in funzione dell’età.

E’ massima durante la notte. Sonno, stress, ipoglicemia, esercizio fisico e estrogeni, inducono il rilascio.

GH agisce sulla lipolisi e gluconeogenesi ma gli effetti anabolici e promotori della crescita sono mediati dall’induzione dei fattori di

crescita insulino­simile IGF­1 e 2.

IGF­1 è importante nel periodo post­natale ed è sintetizzato nel fegato e in molti tessuti. Gli effetti di GH sono dovuti soprattutto ad

IGF­1.

Meccanismo d’azione: tutte le somatotropine sono formulazioni di GH ricombinante (l’estrazione da cadavere umano non è più

praticata a causa dell’alto rischio di malattia di Creutzfeldt­Jakob­malattia prionica) mentre sermorelina acetato è un analogo di

GHRH umano (50µg/kg al die).

Farmacocinetica: GH e GHRH vanno somministrati una volta al giorno sottocute [ ] 20­40ug/kg

(la sera per mimare i ritmi circadiani).

Usi in terapia: utilizzati per trattare le sindromi da carenza di GH; nanismo armonico nel bambino, sindrome di Turner, bassa statura

idiopatica e terapia sostitutiva in caso di asportazione dell’ipofisi. Sermorelina acetato è meno efficacie del GH e soprattutto non può

essere dato nei casi in cui il deficit sia ipofisario.

Effetti collaterali: pochissimi effetti, raramente ipertensione endocranica con alterazioni della vista e vomito.

lanreotide)

Farmaco: ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA (octreotide,

Meccanismo d’azione: un tempo si utilizzava la somatostatina, ma visto che essa poteva inibire la sintesi di glucagone e insulina,

nonché la secrezione di ormoni GI (gastrina ,VIP ecc.), si sono sintetizzati questi analoghi che inibiscono esclusivamente la

secrezione di GH agendo sulle cell somatotrop , e non sul pancreas.

Farmacocinetica: iniezione sottocute di octreotide 3/die (100µg) perché ha emivita bassa, di 3 ore (ma sono state fatte formulazioni a

lento rilascio­microsfere­ che permettono una singola iniezione ogni 2­4 settimane), idem per lanreotide 1 dose ogni 15 giorni.

Usi in terapia: sindromi da eccessiva produzione di GH (acromegalia e gigantismo). A volte riescono addirittura a far ridurre la

massa dell’adenoma.

Effetti collaterali: diarrea, nausea e dolore addominale nel 50% dei pazienti che però regrediscono con il tempo e non richiedono la

sospensione della terapia (forse legato al loro effetto sulla secrezione ormonale intestinale).

Farmaco: PEGVISOMANT

antagonista del GH

Meccanismo d’azione: che si lega al recettore ma non attiva la traduzione del segnale.

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Farmacocinetica: iniezione sottocutanea 1 volta al giorno.

Usi in terapia: utilizzato solo in pz acromegalici o giganti, in cui la chirurgia, la radioterapia non ha avuto effetto, e per i quali una

terapia con analoghi della somatostatina non si è rivelata utile ad abbassare i livelli di IGF­1.

Effetti collaterali: reazioni nel sito di inoculo (eritema, dolore), che si risolvono spontaneamente.questo farmaco a differenza dei

precedenti, non fa diminuire la massa tumorale. cabergolina quinagolide

Farmaco: AGONISTI DEI RECETTORI DOPAMINERGICI D2 (bromocriptina per d2 e d1, selettivo d1

selettivo per d2 non è alcaloide)

La prolattina è secreta dalle cellule lattotrope, presente in età fetale, diminuisce gradatamente durante la vita. Aumentano i livelli

durante la gravidanza e terminano con il termine dell’allattamento.

Fattori di rilascio sono TRH e dopamina (D2) questa non è antagonista???.

I recettori per la prolattina sono presenti su molti tessuti e sono simili a quelli per GH. Sono presenti su ghiandole mammarie,

ipotalamo, fegato, testicoli, ovaio, prostata e sistema immunitario. Induce crescita e differenziazione dell’epitelio duttale e

lubuloalveolare. Durante la gravidanza elevati livelli di estrogeni e progesterone inibiscono l’azione della prolattina. A fine

gravidanza i livelli si abbassano e si ha montata lattea. Sindrome da eccesso di prolattina (iperprolattinemia). Può essere dovuta da

insufficienza renale, ipotiroidismo primario associato a aumenti di livelli di TRH, adenoma ipofisario (micro o macro prolattinomi).

Causa galattorrea, amenorrea, infertilità, e nell’uomo perdita della libido, impotenza

Meccanismo d’azione: prolattina GH e IGF­1

inibiscono la secrezione di poiché si comportano fisiologicamente come la

dopamina, che coincide con il PIF. Possono ridurre le dimensioni dei prolattinomi.

Farmacocinetica: per OS (ma alto metabolismo di primo passaggio per la bromocriptina), t1/2 da 8 ore (bromocriptina) a 60 ore

(carbegolina), metabolismo epatico, con secrezione biliare e nelle feci per entrambi. Dosi 1,25mg/die bromocriptina, carbegolina

0,25mg/die.

Usi in terapia: iperprolattinemia da micro o macroadenoma ipofisario che causa galattorrea, amenorrea, infertilità, e nell’uomo

perdita della libido, impotenza. A volte utili nell’acromegalia, forse perché le cellule tumorali dell’adenoma GH secernente

esprimono recettori D2 a differenza delle cellule somatotrope normali.

Effetti collaterali: tipici dei derivati alcaloidi dell’ergot (nausea, vomito, emicrania, ipotensione posturale) all’inizio della terapia.

goserelina)

Farmaco: AGONISTI DEL GnRH (leuprolide,

GnRH ha un rilascio intermittente, la cui frequenza ed intensità aumenta con l’età.

La somministrazione continua di GnRH produce una desensibilizzazione ed una diminuzione dei recettori sulle cellule gonadotrope

ipofisarie ed un’inibizione del rilascio di LH e FSH.

Meccanismo d’azione: normalmente il GnRH è secreto in maniera pulsatile dall’ipotalamo; questa pulsatilità è indispensabile per

una adeguata secrezione di LH/FSH. Infatti una somministrazione continua di GnRH, causa una desensitizzazione dei recettori sulle

cellule gonadotrope, le quali non producono più FSH e LH. Quindi recentemente si utilizza il GnRH, infuso per ev con meccanismo

pulsatile attraverso una pompa, per curare pz con deficit di GhRH, ma con ipofisi integra. Invece gli analoghi sintetici del GnRH

(leuprolide, goserelina), poiché hanno un’emivita più lunga e non vengono somministrati in modo pulsative (somministrati sc, o im)

sono utilizzati per sopprimere la secrezione di FSHeLH, come in caso di bambini con pubertà precoce ormone dipendente,

castrazione medica, addirittura nella terapia del K prostatico avanzato ormone sensibile.

Effetti collaterali: ben tollerati, flebiti, infezioni in caso di pompe di somministrazione.

cetrorelix)

Farmaco: ANTAGONISTI DEL GnRH (ganirelix

Usi in terapia: peptide dotato di alta affinità per il recettore del GnRH; utilizzato per sopprimere rapidamente la secrezione di LH. È

utile nei protocolli di stimolazione ovarica, per ottenere ovuli per la fecondazione in vitro. Infatti l’antagonista del GnRH viene

somministrato con FSH per indurre la maturazione del follicolo (si impedisce la secrezione di LH per non stimolare troppo l’ovaio già

stimolato dal FSH ricombinante), poi si somministra hCG o LH per indurre l’ovulazione.

Farmaco: OSSITOCINA (Sintocinon)

E’ un ormone peptidico prodotto dall’ipotalamo. E’ immagazzinato e secreto dall’ipofisi posteriore.

E’ attivo sulle cellule muscolari lisce dell’utero, sulle miocellule mammarie ed ha una modesta attività antidiuretica tipo ADH. La

sua funzione è quella di stimolare la frequenza e la forza delle contrazioni uterine.

La sensibilità dell’utero all’ossitocina aumenta gradualmente durante la gravidanza, fino a diventare elevatissima all’inizio del

travaglio (aumento dei recettori).

Meccanismo d’azione: agisce su recettori localizzati nel miometrio, e su cellule mioepiteliali dei dotti alveolari, inducendo il

rilascio di Ca e la contrazione.

Farmacocinetica: è data di solito per ev, però si da per via nasale (dove è ben assorbita) in caso di scarsa eiezione di latte. L’emività

è di 5 minuti e la metabolizzazione è epatica e renale.

Usi in terapia: l’ossitocina viene impiegata per indurre il travaglio di parto a termine (1­2mUI/min per ev, e si aumenta fino a che

non compaiono contrazioni) e per controllare le emorragie nel periodo del post­partum (2­5UI im) associata a d ergometrina per i.m.;

può essere utilizzata per aumentare la fuoriuscita di latte dal capezzolo (spray nasale).

Effetti collaterali: se usata correttamente no reazioni avverse, se in sovra dosaggio lacerazione dell’utero per eccessiva contrazione,

aritmie, morte fetale o materna ipertensione, intossicazione idrica con convulsioni. Non dovrebbe essere utilizzata quando ci sono

predisposizioni di rottura uterina (disposizione cefalo­pelviva, presentazione anomala del feto, cicatrici uterine, sovradistensione

uterina). Interazione con simpatico mimetici (ipertensione) e ciclopropano (ipotensione).

24 Farmaci tiroidei ed antitiroidei

sodica, liotironina sodica, liotrix)

Farmaco: ORMONI TIROIDEI (levotiroxina

Gli ormoni tiroidei sono immagazzinati come aminoacidi iodati della tironina nella tireoglobulina.

sintesi e rilascio

Le tappe della sono:

•captazione dello ioduro (dieta)

•ossidazione dello ioduro e iodazione dei residui tirosinici

•proteolisi della tireoglobulina e rilascio di tiroxina e triiodotironina nel sangue (legata a globulina TBG)

•conversione di tiroxina (T4) in triiodotironina (T3) nei tessuti periferici.

•TSH è l’ormone che controlla i livelli di ormoni T3 e T4

Le funzioni sono regolate da recettori nucleari.

funzione

Hanno di attivazione o repressione della trascrizione. T3 più affine di T4.

•Importanti nello sviluppo del cervello (cretinismo e ritardo mentale).

•Sviluppo corretto di arti ed organi

•Effetto nella regolazione termica

•Effetti cardiovascolari

•Effetti metabolici

•Ipertiroidismo (tireotossicosi):

­ cause differenti ed autoimmuni (morbo di Graves che attiva i recttori per TSH), presenza di noduli

­ segni tipici sono gozzo, problemi metabolici e oftalmopatia infiltrativa, noduli.

•Ipotiroidismo o mixedema

­ cause sono l’ipotiroidismo e autoanticorpi anti tireoglobulina (Hashimoto)

­ segni tipici sono atrofia ghiandolare e gozzo

Meccanismo d’azione: sono ormoni tiroidei: levotiroxina sodica è il T4, liotironina sodica è il T3, liotrix è una miscela dei 2.

Farmacocinetica: OS o iv, levotiroxina deve essere assunta a stomaco vuoto, t1/2 per levotiroxina 7 giorni, liotironina 1giorno,

metabolismo epatico. le dosi sono aggiustate in base ai valori di TSH, vanno da 30 a 100µg/die.

Usi in terapia: la levotiroxina è il farmaco più utilizzato nella terapia sostitutiva. La liotironina non è utilizzata nella terapia

sostitutiva, ma solo per abbassare i livelli di TSH rapidamente come in caso di mixedema eccessivo. Il liotrix è molto costoso e non

viene utilizzato al posto della levotiroxina.

Effetti collaterali: fondamentalmente legati all’eccessiva dose con ipertiroidismo.

metimazolo, carbimazolo)

Farmaco: FARMACI ANTITIROIDEI o TIONAMIDI (propiltiouracile,

Meccanismo d’azione: inibiscono direttamente la formazione di ormoni tiroidei interferendo con l’incorporazione dello iodio nei

residui tirosinici della tireoglobulina. Inoltre propiltiouracile inibisce parzialmente la deiodasi periferica, ma non così il metimazolo e

il carbimazolo. Come agiscano realmente non si sa.

Farmacocinetica:per OS, emivita breve per propiltiouracile (1 ora) e media per altri (5 ore), però l’emivita plasmatica non si correla

con la durata dei loro effetti infatti propiltiouracile è dato ogni 6 ore, il metimazolo 1/die. Metabolismo epatico, e successiva

quindi no nella gravidanza;

eliminazione renale. Passano nella placenta, se si devono per forza usare meglio propiltiouracile perché

è più legato alle proteine e passa meno la placenta.

Usi in terapia: usati in ipertiroidismo da Basedow, in attesa di eventuale remissione. Se l’ipetiroidismo è più grave si usano in

associazione con lo iodio radioattivo in attesa degli effetti della terapia radiante o per controllare la malattia prima dell’intervento

chirurgico.

Effetti collaterali: la più frequente è un eruzione cutanea pruriginosa che regredisce spontaneamente senza dover interrompere la

terapia; raramente vasculiti, e agranulocitosi. perclorato)

Farmaco: INIBITORI ANIONICI (tiocianato,

Meccanismo d’azione: bloccano competitivamente il trasportatore dello iodio nei tireociti, sono anioni simili allo ioduro e

soprattutto tiocianato interferisce con l'organizzazione dello iodio.

Usi in terapia: il tiocianato non è utilizzato (lo si trova nella dieta ricca di cavoli) mentre perclorato può essere utilizzato nel

trattamento del morbo di Basedow­Graves e nella tireotossicosi da amiodarone (farmaco ricco di iodio) 750mg/die.

Effetti collaterali: perclorato in alte dosi (2­3g) può provocare anemie aplastiche fatali.

Farmaco: IODURO

Meccanismo d’azione: alte concentrazioni di iodio inibiscono in modo acuto al produzione e liberazione di ormoni tiroidei da parte

dei tireociti (effetto Wolff­Chaikoff), anche se transitorio (2 giorni massimo).

Farmacocinetica: utilizzato come soluzione concentrata di iodio (Soluzione di Lugol)

Usi in terapia: può essere utilizzato nel trattare attacchi acuti di tireotossicosi (ha azione rapida). poiché si è visto che riduce la

fragilità di una tiroide iperplastica è utilizzato nella preparazione dell’intervento chirurgico. Con l’avvento delle tioamidi non è più

utilizzato nel trattamento cronico. I

Farmaco: 131

IODIO RADIOATTIVO (quello più utilizzato è lo )

Meccanismo d’azione: captato dalla tiroide, viene incorporato nella colloide e qui decade lentamente producendo sia particelle che

β

raggi che distruggono il parenchima tiroideo, e solo quello vista la sua selettività.

γ

25

Farmacocinetica: capsule per OS, emivita di 8 giorni (99% della radioattività si esaurisce in 56 giorni).

Usi in terapia: trova il suo impiego principale nell’ipertiroidismo che non risponde alle tioamidi, nella terapia post­chirurgica del

cancro alla tiroide (100mCi) e nella diagnosi attraverso procedimento scintigrafici (20mCi).

Effetti collaterali: assolutamente vietato in gravidanza.

si ha un ipotiroidismo ritardato nel 80% dei pz trattati,

Estrogeni e progestinici

esteri dell’estradiolo, esteri dell’estrone, etinil estradiolo, genisteina, lignani)

Farmaco: ESTROGENI (estradiolo, fitoestrogeni:

Funzioni fisiologiche:

•Azioni sullo sviluppo. Sono fattori di crescita su molti tessuti, soprattutto sessuali.

•Controllo neuro­ endocrino del ciclo mestruale. Sono coinvolti nell’asse ipotalamo­ipofisi­ovaie.

•Azioni metaboliche

•(osso, sistema immunitario, cascata della coagulazione).

Sono tutti dei derivati dei tre estrogeni naturali; estradiolo, estrone, e estriolo. Genisteina origine vegetale.

Meccanismo d’azione: alcuni sono già attivi mentre altri, come gli esteri, si attivano dopo metabolismo epatico.

Farmacocinetica:per OS, (ma con alto effetto di 1° passaggio soprattutto per estradiolo) parenterale, transdermica o topica, emivita

intorno alle 20 ore, eliminazione biliare dopo metabolismo epatico; tali metaboliti possono essere idrolizzati dalla flora ed essere

riassorbiti (circolo entero­epatico).

Usi in terapia: terapia post­menopausale ormonale sostitutiva (TOS)

fondamentalmente due, la e contraccezione. Gli estrogeni si

sono dimostrati anche un buon farmaco perché esercitano effetti benefici sulle funzioni cognitive( effetti neuroprotettivi),

sull’apparato cardiovascolare (vasodilatazione, e riduzione LDL e aumento HDL), e sull’osteoporosi (riducono attività osteoclasti),

atrofia urogenitale.

Effetti collaterali: possibilità aumentata di sviluppare un cancro

associati ad un buon numero di rischi come la (in particolare

mammella, endometrio, ossa), poi ci può essere nausea, vomito, mastosi. raloxifene)

Farmaco: MODULATORI SELETTIVI DEL RECETTORE ESTROGENICO o SERM (tamoxifene,

Queste molecole si legano ai recettori ER, e possono reclutare o co­attivatorie, o co­repressori, potendo quindi attivare o inibire la

trascrizione. La cosa più interessante è che la loro azione è tessuto specifica; cioè la stessa molecola può attivare la trascrizione in un

tess, ed inibirla in un altro..

Meccanismo d’azione: sono composti non steroidei quindi somministrati per os; sono agonisti in osso, cervello, fegato mentre sono

antagonisti nella mammella e nell’endometrio e sono antiproliferativi.

Farmacocinetica: OS, timoxifene t1/2 di 10 ore (somminist 2/die), metabolismo epatico, con circolo entero­epatico, ed eliminazione

nelle feci. Raloxifene per OS, t1/2 di 28 ore (sommin 1/die), metab epatico ed eliminato con feci.

Usi in terapia: tamoxifene utilizzato nel k della mammella poiché inibisce la proliferazione del cancro ormone sensibile, raloxifene è

agonista nell’osso e riduce l’osteoporosi ed il rischio di fratture.

Effetti collaterali: tamoxifene e raloxifene aumentano il rischio di TVP ed embolia polmonare, ma anche del cancro all’endometrio

per tamoxifene (perché ha un effetto agonista sull’endometrio).

Farmaco: ANTIESTROGENI (clomifene)

Meccanismo d’azione: è un antagonista dei ER, esso inibisce il feedback negativo degli estrogeni a livello ipofisario ed induce

quindi secrezione di alti livelli di FSH ed LH con ovulazione se il sistema ipotalamo­ipofisi­ovaio è funzionante.

Farmacocinetica: OS, ha una t1/2 molto lunga (5­7 giorni) perché si accumula nel tess adiposo (da cui viene rilasciato lentamente), e

subisce un circolo entero­epatico.

Usi in terapia: il clomifene è approvato per il trattamento dell’infertilità in donne anovulatorie.

Effetti collaterali: letrozolo­ non steroidei, formestano­ steroidei)

Farmaco: INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ESTROGENI (anastrazolo,

Meccanismo d’azione: i farmaci con struttura steroidea sono inibitori suicidi dell’aromatasi (trasforma androgeni in estrogeni)

mentre le molecole non steroidee sono reversibili. Bloccano la produzione di estrogeni in tutti i tessuti a differenza della

somministrazione continua di GnRH che previene la sintesi ovarica ma non quella periferica a partire da androgeni surrenalici. I più

utilizzati sono quelli non steroidei, detti di terza generazione.

Farmacocinetica: OS, emivita di 40 ore, metabolismo epatico.

Usi in terapia: approvati nella terapia del cancro alla mammella, anche perché inibiscono non solo l’aromatasi ovarica ma anche

quella propria del tumore.

Effetti collaterali: associato a sanguinamento vaginale, vampate di calore, cancro dell’endometrio (come tamoxifene).

e derivati, estrani e derivati, norgestrel)

Farmaco: PROGESTINICI (pregnano

Il progesterone agisce attraverso i recet nucleari PR­a e PR­b. anche in questo caso esistono agonisti e antagonisti di tali recettori. È

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prodotto dal follicolo, poi dal corpo luteo. Esso favorisce l’instaurarsi o il mantenimento della gestazione. Attiva la fase secretiva

dell’endometrio, così che diventi una sede favorevole all’impianto dell’ovocita fecondato. Inibisce attività contrattile utero, in corso di

gravidanza stimola la proliferazione degli acini della gh mammaria. Aumenta livelli di insulina, favorisce deposito di grassi, e nel

SNC interagisce con i centri del riscaldamento aumentando la temperatura (ecco perché dopo ovulazione la temp rimane elevata fino

alla mestruazione).

Meccanismo d’azione: i progestinici inibiscono a feedback la secrezione di GnRH (principale meccanismo anticoncezionale), fan

produrre alla cervice un muco denso impenetrabile.

Farmacocinetica: il progesterone assunto per os subisce un grande effetto di 1°passaggio, ciò è stato superato con i suoi derivati; t1/2

progesterone 5min, derivati 12­24h. metabolismo epatico.

Usi in terapia: fondamentalmente due, la terapia post­menopausale ormonale sostitutiva (TOS) e contraccezione. Possono essere

utilizzati anche nei casi di amenorrea secondaria o come supporto alla fase luteinica nel trattamento dell’infertilità. Se associati ad

estrogeni riducono enormemente il rischio di carcinoma all’endometrio.

Effetti collaterali: molto ben tollerato. o RU­486)

Farmaco: ANTIPROGESTINICI E MODULATORI DEL RECETTORE (mifepristone

Meccanismo d’azione: antagonista recettoriale competitivo per entrambi i recettori del progesterone, causa sfaldamento della

decidua attraverso il blocco dei recettori con distacco dell’embrione (blastocisti) e diminuita produzione di hCG che a sua volta

provoca la diminuzione della produzione di progesterone dal corpo luteo.

Farmacocinetica: OS, emivita di 20­40 ore, metabolismo epatico.

Usi in terapia: utilizzato nel 1°trimestre di gravidanza nell’indurre l’interruzione di gravidanza e nella contraccezione post­coitale.

Effetti collaterali: ha attività anti­glucocorticoide e non va dato in donne anemiche o in terapia anticoagulante.

Terapia ormonale sostitutiva post­menopausale

La TOS postmenopausa viene fatta perché migliora i sintomi vasomotori post­menopausali (vampate di calore con sensazione di

freddo e sudorazione­dovute a carenza di estrogeni), previene le fratture ossee (con minor rischio di osteoporosi) e l’atrofia della

mucosa vaginale (causata dal calo di estrogeni; predispone a vaginiti e uretriti).

La terapia combinata si effettua sempre in donne non isterectomizzate con menopausa fisiologica: l’estrogeno viene associato sempre

al progestinico per diminuire il rischio di cancro del seno ed iperplasia/cancro dell’endometrio, causato dalla terapia con soli

estrogeni. Può essere:

• Continua combinata: progestinico aggiunto quotidianamente ad estrogeno.

• Ciclica combinata: progestinico aggiunto ad estrogeno per 10­14 gg al mese.

La monoterapia riguarda solo le donne in menopausa dovuta ad interventi chirurgici di isteroannessiectomia (perché non avendo

l’utero non c’è bisogno di progesterone); nelle donne che non possono assumere estrogeni, talvolta vengono somministrati solo

I criteri di esclusione assoluta sono:

progestinici di sintesi, con buoni risultati per quanto riguarda le caldane. episodi trombo­

embolici, ipertrigliceremia grave, tumori maligni estrogeno­dipendenti (di ovaio, mammella o utero), gravidanza accertata, colelitiasi

(ricorda che estrogeni aumentano sintesi e secrezione di colesterolo). La TOS aumenta il rischio per tumore dell’endometrio

(minimalizzato dall’uso dei progestinici) e tumore della mammella (studi dimostrano che il rischio è di 0,1% per anno in cui si fa la

TOS. Quindi necessario fare sorveglianza senologica obiettiva e radiologica). Nella scelta della TOS debbono essere privilegiati i

dosaggi più bassi efficaci per ogni singola paziente, trattando per il periodo di tempo minimo adeguato per quella singola paziente

(personalizzazione della terapia).

Terapia anticoncezionale

Sopprime i livelli circolanti di LH e FSH e quindi l’ovulazione e nel caso del solo progestinico sembrerebbe che l’ispessimento del

muco cervicale impedisca la penetrazione dello sperma.

Contraccettivi orali in associazione: sono composti da un estrogeno (etinil­estradiolo o mestranolo 20­50µg) e da un progestinico

(derivati dell’estrano e gonano, come levonorgestrel, norgestrel, desogestrel o norgestimate). Possono essere monofasici (quantità

fissa di estrogeni e progesteroni assunti giornalmente per 21 giorni) o bifasici e trifasici (contengono differenti tipi di combinazioni di

concentrazione [2 o 3 tipi] di estrogeno e progestinico da assumere in giorni differenti e riproducono meglio le condizioni

fisiologiche ed hanno meno effetti collaterali). Tutte queste preparazioni vengono assunte per 21 giorni, a ciò seguono 7 giorni in cui

si assume un preparato inerte, per consentire il distacco della mucosa uterina; poi si ricomincia con un nuovo ciclo.

effetti collaterali

I primi studiati erano dose dipendenti e consistevano in IMA, ipertensione e TVP ma anche cancro della

mammella, della porzione uterina e l’epatocarcinoma. L’opinione corrente è che le basse dosi utilizzate oggigiorno comportino rischi

minimi per le donne.

Contraccettivi di soli progestinici: sono preparazioni quotidiane di solo progestinico (noretindrone o norgestrel) o preparazioni long

lasting sottocute (norgestrel o medrossiprogesterone acetato); sono meno sicuri.

Gli effetti collaterali più comuni sono lievi sanguinamenti (spotting), metrorragie, irregolarità e cefalea (comune).

Contraccezione post­coitale o di emergenza (levonorgestrel): entro le 72 ore successive al rapporto, impediscono l’impianto

dell’ovulo fecondato. Si tratta di alte dosi di estrogeni (“pillola del giorno dopo”) e non sono altro che contraccettivi ad alte dosi, ma

non interrompono una gravidanza dopo l’impianto della blastocisti.

Effetti collaterali molto comuni sono nausea (50%) e vomito (20%).

Androgeni

Farmaco: ANDROGENI (esteri del testosterone: testosterone enantato, cipionato e undecanoato; androgeni alchilati con attività

anabolizzante: oxandrolone, stanozolo, metiltestosterone; modulatori del recettore androgenico: raloxifene).

i derivati esterificati e alchilati sono meno soggetti al metab epatico rispetto il testosterone. Sono in composizioni a lento rilascio, che

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permettono somministrazioni a lunghi intervalli (im, o trans dermici, os­ la via os non è molto usata perché associata ad

epatotossicità, soprattutto per gli alchilanti). Gli alchilati hanno un effetto anabolizzante che prevale sull’effetto androgenico. Gli

effetti del testosterone e dei suoi derivati sono dovuti all’interazione con recettori nucleari, che possono attivare o inibire la

trascrizione in base al tessuto in cui sono presenti, proprio come gli estrogeni. Gli effetti fisiologici del testosterone sono:

maturazione dell’app riproduttivo (prostata, testicoli, vescichette seminali), sviluppo caratteri sessuali secondari (peli, barba, voce),

saldature epifisi ossee. Nell’adulto permette il mantenimento dei caratteri maschili. Sono utilizzati nella terapia dell’ipogonadismo,

nell’invecchiamento (si è visto che mantengono il tessuto osseo, e essendo anabolizzanti ritardano attrofia muscolare), come

anabolizzanti.

Farmaco: sia analoghi che antagonisti del GnRH sono in grado di ridurre la secrezione di testosterone.

bicalutamide)

Farmaco: ANTAGONISTI DEL RECETTORE ANDROGENICO (flutamide,

Meccanismo d’azione: antagonizzano gli androgeni ma hanno efficacia modesta se utilizzati da soli perché portano all’aumento

dell’LH e del testosterone; vanno dati in associazione con un analogo del GnRH.

Usi in terapia: trattamento del carcinoma metastatico della prostata, irsutismo nella donna (flutamide)

Effetti collaterali: la flutamide è epatotossica per cui è preferibile l’utilizzo della bicalutamide.

finastride, ditasteride)

Farmaco: INIBITORI DELLA 5­ ­REDUTTASI (

α

Meccanismo d’azione: finasteride è antagonista della 5 ­reduttasi tipo 2, mentre ditasteride di entrambe le 5 ­reduttasi (tipo 1 e

α α

tipo 2). Bloccano la conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT) soprattutto nelle gonadi e nell’apparato genitale

maschile. Il DHT è 5 volte più affine al recettore nucleare rispetto al testosterone.

Usi in terapia: sviluppati per trattare l’ipertrofia prostatica benigna con ostruzione alla minzione, sono anche usati nelle calvizie

maschili (meccanismo sconosciuto) e nell’irsutismo femminile.

Steroidi corticosurrenalici e loro analoghi

Farmaco: CORTISONICI

Sono utilizzati in caso di insufficienza surrenalica acuta o cronica. Ai cortisonici già citati precedentemente aggiungi il

FLUDROCORTISONE, che ha una spiccata attività mineralcorticoide (sostituisce di fatto l’aldosterone), ma anche

antiinfiammatoria. NON è n commercio in Italia.

Farmaco: KETOCONAZOLO

è un farmaco antimicotico, ma ad alti dosaggi (600­800mg/die) è in grado di inibire la 17­ ­idrossilasi surrenalica, enzima essenziale

α

per la sintesi di gluco, e mineralcorticoidi. Questo farmaco può essere utilizzato nella S di Cushing, anche se non è molto utilizzato.

A questi dosaggi elevati è molto probabile epatotossicità.

Farmaci che influenzano il metabolismo osseo

Farmaco: CALCITONINA e SALCALCITONINA

Meccanismo d’azione: la salcalcitonina è l’ormone calcitonina estratto dal salmone e agisce con meccanismo identico a quello della

abbassando i livelli ematici di fosfati e calcio, inibendo gli osteoclasti.

calcitonina endogena

Farmacocinetica: sottocute nella malattia ossea del Paget (3 volte a settimana) o spray intranasale nell’osteoporosi o nella terapia da

cortisoni (i quali possono indurre osteoporosi); dopo pochi giorni di trattamento si assiste a perdita della sua azione.

Usi in terapia: la calcitonina è efficace nell’acuto nella malattia di Paget (non solo allevia il dolore ma può ridurre alcune

complicazioni neurologiche) e in alcuni pazienti con osteoporosi; nell’acuto può essere anche necessaria per controllare

l’ipercalcemia da neoplasie.

Farmaco: PARATORMONE (teriparatide)

La teriparatide è un frammento di 34 aa del PTH, che rappresenta la regione biologicamente attiva dell’ormone. Viene somministrato

per via sc 1 volta al giorno ed è l’unico farmaco capace di stimolare la sintesi di osseo, stimolando gli osteoblasti. è utilizzato nella

cura dell’osteoporosi, in combinazione con Ca e vitD. Non deve essere dato nella malattia di Paget, nell’osteomalacia,

nell’ipeertitroidismo, nei tumori ossei primitivi o metastatici, e nell’ipercalcemia.

alfacalcidolo, ergocalciferolo)

Farmaco: PREPARATI DELLA VITAMINA D (calcitriolo,

Meccanismo d’azione: il calcitriolo (1,25­diidrossicolecalciferolo) è la forma attiva di vitamina D somministrabile per OS o per via

iniettiva, l’alfacalcidolo (calcidiolo) è un precursore della vitamina D3 idrossilato in posizione 1 e si comporta analogamente al

calcitriolo previa precedente idrossilazione epatica, l’ergocalciferolo è la vitamina D non idrossilata.

Il calcitriolo aumenta il Ca++ plasmatico mobilizzandolo dall'osso, aumentando il suo assorbimento nell'intestino e diminuendo la

sua escrezione nel rene.

Farmacocinetica: somministrati per OS o per iniezione sottocute. I livelli di vitamina D devono essere monitorati costantemente

durante la terapia.

Usi in terapia: per la prevenzione e la cura del rachitismo nutrizionale causato da una inadeguata esposizione al sole o al basso

28

consumo di carni (ergocalciferolo) o da sindromi da malassorbimento e malattie epatiche, trattamento dell’osteomalacia,

ipoparatiroidismo (ergocalciferolo), osteodistrofia e IRC causate da diminuzione di calcitriolo o alfacalcidolo (calcitriolo o

alfacalcidolo).

Effetti collaterali: l’ipercalcemia complica spesso la terapia con calcitriolo [in caso di ipervitaminosi D va sospesa la terapia e

idratato il paziente e dati diuretici dell’ansa per evitare litiasi]

etidronato, clodronato, pamidronato, alendronato,

Farmaco: BIFOSFONATI (I generazione: II generazione: III generazione:

risedronato, zolendronato)

Meccanismo d’azione: analoghi del pirofosfato, sono in grado di formare del complessi con il calcio e per questo hanno alta affinità

sono inibitori del riassorbimento osseo

con l’osso (soprattutto quello in fase di rimodellamento) e perchè inibitori diretti degli

osteoclasti (attraverso l’induzione dell’apoptosi e l’inibizione della via biosintetica del colesterolo). Quelli di prima generazione non

sono più utilizzati poiché sono poco efficaci e possono causare anche demineralizzazione ossea; rispetto a quelli di prima

generazione, quelli di seconda e terza sono rispettivamente 100 e 10.000 volte più potenti e sicuri.

Farmacocinetica: per ev ad intervalli di tempo lunghi anche 12 mesi o per OS 1volta/die a stomaco vuoto perchè altri ioni bivalenti

possono chelare il Ca. eliminazione renale immodificati.

Usi in terapia: ipercalcemia maligne (zolendronato), osteoporosi sia post­menopausale che indotta da glucocorticoidi (anche quella

indotta da steroidi), malattia di Paget, in caso di metastasi ossee (fase di studio).

Effetti collaterali: etidronato è stato sostituito poiché è l’unico che induce osteomalacia, zolendronato è nefrotossico.

cloruro carbonato di calcio e citrato di calcio

Farmaco: SALI DI CALCIO (calcio per e.v., per OS)

Farmacocinetica: somministrazione e.v. (mai iniettato nel tessuto) oppure per OS (calcio citrato assorbito più veloce).

Usi in terapia: carenze dietetiche, ipocalcemia cronica dovuta a ipoparatiroidismo o malassorbimento, tetano ipocalcemico (cloruro

di calcio), aritmie gravi causate dall’iperkaliemia (e.v.), nell’osteoporosi (associato a vit D, calcitonina o bifosfonati)

Terapia dell’osteoporosi: fulcro centrale di questo trattamento sono la TOS ed il raloxifene ma recentemente sono stati introdotti

nella pratica clinica anche i bifosfonati (OS di II generazione), i diuretici tiazidici (che riducono l’escrezione renale di calcio e

limitano la perdita ossea), i Sali di calcio, il hPTH e la vitamina D ed i suoi analoghi.

Insulina e farmaci ipoglicemizzanti orali

INSULINA;

•Cellule beta pancreatiche delle isole di Langerhans secernono cellule alfa­2 pancreatiche secernono glucagone.

di insulina è stimolata dai livelli ematici di glucosio, e

•Secrezione stimolazione nervi parasimpatici (recettori muscarinici; al

contrario, n. simpatici e adrenalina, agendo sui recettori alfa­2 adrenergici, inibiscono la secrezione di insulina), glucagone; ormoni

del tratto gastrointestinale; sulfaniluree

è il principale ormone ipoglicemizzante. E’ inoltre un fattore di crescita e differenziazione cellulare

•INSULINA diminuisce i livelli ematici di glucosio:

•INSULINA

­ aumentando la captazione di glucosio

­ aumentando la sintesi di glicogeno

­ diminuendo la gluconeogenesi

­ diminuendo la degradazione del glicogeno

DIABETE MELLITO: Sindrome caratterizzata da aumento dei livelli ematici di glucosio (iperglicemia).

• a digiuno ≥126 mg/dl

• 2h dopo OGTT ≥200 mg/dl

Comporta il rischio di complicanze acute (coma iperglicemico) e croniche (microangiopatia, neuropatia e macroangiopatia).Cause:

1. Carenza (assoluta o relativa) di insulina

2. Inefficacia dell’insulina

tipo 1( insulino dipendente):

Può essere di 2 tipi quindi: carenza assoluta di insulina con esordio in età giovanile e peso corporeo

Tipo 2 (insulino indipendente):

normale, causa autoimmune. carenza relativa + inefficacia dell'insulina con esordio in genere in età

adulta e spesso associato ad obesità, include forme con insulino resistenza emodesta insulino deficienza e forme con predominate

gestazionale.

difetto di secrezione. Possono esserci altri tipi di diabete associati ad altre patologie o

Emoglobina glicosilata (HbA1c): marker importante.

Il suo valore esprime l’andamento della glicemia nei 3­4 mesi precedenti.

Hb diventa più glicosilata se rimane a contatto con elevate concentrazioni di zucchero.

Nel sano, valore normale è tra 4 e 6.

American Diabetes Association ha stabilito che il valore di HbA1c deve essere mantenuto < 7% nel paziente diabetico (anche 6.5%

per altre linee­guida).

Farmaco: BIGUANIDI (metformina nome commerciale glucophage)

Meccanismo d’azione: è un agente insulino­sensibilizzante più che un ipoglicemizzante; non induce un rilascio di insulina dal

pancreas e non provoca ipoglicemia nemmeno a dosi elevate. Riduce i livelli di glucosio prevalentemente diminuendone la

produzione epatica (blocca glicogeno lisi e gluconeogenesi) e aumentando l’azione dell’insulina su muscoli e grasso 8 aumentano la

captazione di glucosio). Il meccanismo d’azione è poco compreso; forse blocca la respirazione cell, interagendo con i complessi della

catena respiratoria. In questo modo riduce gluconeogenesi epatica.

Farmacocinetica: OS, emivita di 2 ore, eliminazione renale immodificato (assumere durante i pasti).

Effetti collaterali: diarrea e disturbi GI, non va dato in pz con IRC (una funzionalità renale ridotta è tipica di un diabetico). L’unico

29

farmaco antidiabetico che non da aumento di peso ma fanno perdere peso (usate come dimagranti­anoressizzanti; ora ritirati dal

commercio). pioglitazone)

Farmaco: TIAZOLIDINEDIONI o GLITAZONI (rosiglitazone, anche questi sono insulino­sensibilizzanti.

Meccanismo d’azione: agonisti selettivi PPARγ

del recettore nucleare , il quale successivamente trascrive geni insulino­sensibili

che regolano il metabolismo dei lipidi e dei glucidi [richiedono quindi la presenza di insulina per agire]. Riducono gluconeogenesi

epatica e aumentano la glicogeno sintesi, e la lipogenesi; nel tessuto adiposo aumentano sensibilità all’insulina, stimolano liposintesi

riducendo la disponibilità di ac grassi liberi circolanti. Inoltre riducono la secrezione di citochine pro­infiammatorie da parte

dell’adipe, riducendo l’insulino­resistenza, possono aumentare le HDL.

Farmacocinetica: OS (cps 15­30mg/die), effetto visibile dopo 6 settimane, metabolismo epatico dei citocromi, ed escrezione renale.

Effetti collaterali: monitoraggio della funzione epatica (forse più in ricordo del troglitazone tolto dal commercio per epatotossicità),

possono portare ad aumento ponderale, diminuiscono il rischio di accidenti cardiovascolare.

acarbosio)

Farmaco: INIBITORI DELL’ ­GLICOSIDASI (

α

Meccanismo d’azione: riducono l’assorbimento intestinale di amido e disaccaridi inibendo questo enzima presente sull’orletto a

spazzola degli enterociti. Non stimola o il rilascio di insulina e quindi non provo.cano ipoglicemia. Riduce Hb glicosilata dell' 1%

Usi in terapia: possono essere presi in considerazione nei pazienti anziani caratterizzati da iperglicemia postprandiale.

Effetti collaterali: flatulenza,

malassorbimento, diarrea e dolore addominale.

tolbutamide, clorpropamide glipizide, glicazide)

Farmaco: SULFANILUREE (I generazione e II generazione

Meccanismo d’azione: stimolando secrezione di insulina

inducono ipoglicemia mediante la chiusura dei canali del potassio ATP­

dipendenti (la chiusura induce depolarizzazione e attiva il canale del Ca voltaggio dipendente) nelle cellule pancreatiche in

β

presenza di glucosio e migliorano l'efficacia dell'insulina in periferia. Sono efficaci solo se le cellule pancreatiche sono funzionanti.

Farmacocinetica: OS (date 30 minuti prima dei pasti, affinchè il picco di insulina sia coincidente con il picco di glc), alto legame

con le proteine (95­99%) e ciò espone la terapia con sulfaniluree ad interazioni farmacologiche, emivita molto variabili da farmaco a

farmaco (tolbutamide di 6 ore, glipizide e gliburide 15 ore, clorpropamide 60 ore), metabolismo epatico ed escrezione renale dei

metaboliti. I farmaci di prima generazione hanno dosaggi molto alti (0,5­2 g/die) mentre quelli di seconda molto più bassi (2­

30mg/die)

Effetti collaterali: non sono frequenti, possono portare a ipoglicemia e coma ipoglicemico, nausea e vomito, aumento ponderale, non

utilizzare in gravidanza, questi farmaci subiscono moltissime interazioni con altri farmaci.

Farmaco: MEGLITINIDI (repaglinide)

Meccanismo d’azione: repaglinide stimola la secrezione di insulina mediante la chiusura dei canali del potassio ATP­dipendenti

nelle cellule pancreatiche in presenza di glucosio.

β

Farmacocinetica: OS, t1/2 di 1 ora ha effeto insulinotropo molto rapido ma anche breve, adatto al controllo della glicemia post­

prandiale, metabolismo epatico.

Indicazioni: utile nel controllo della glicemia post­prandiale in pz con D tipo2, che non hanno ottenuto un buon controllo glicemico

con la dieta.

Farmaco: INSULINA

Meccanismo di azione: aumenta la captazione di glucosio, aumenta la sintesi del glicogeno, riduce la glicogenolisi, riduce la

gluconeogenesi.

Farmacocinetica: si usa insulina umana ricombinante (prima preparazioni di insulina estratta da pancreas di suino o bovino) di solito

somministrata s.c. (e.v. nell’emergenza). Ci sono tre tipi principali di insulina:

insulina a effetto rapido

­ (insulina solubile o neutra). Inizio dopo 0.5 h; effetto max. 2.5 h; durata effetto 5­8 h. Importante nelle

emergenze (es. chetoacidosi). Se usata da sola , ci vogliono 4 iniezioni/die prima dei pasti e può essere miscelata con una intermedia.

insulina a effetto intermedio:

­ insulina isofano (inizio dopo 2 ore; effetto max. 4­12 h; durata 12­24 h) e insulina amorfa

(sospensione di insulina zinco: inizio 2 ore; effetto max. 5­10 h; durata 12­16 h) sono usate per iniziare il regime di 2

somministrazioni/die e possono essere miscelate con insulina pronta. Inoltre, insulina bifasica (preparazioni miscelate pronte: inizio 1

ora; effetto max. 3­8 h; durata 12­24r h).

insulina a effetto prolungato:

­ sospensione di insulina zinco (cristallina; inizio 5 ore, effetto max 8­24 h; durata 24­36 h) e

sospensione di insulina­Zinco (miscelata: 30% amorfa + 70% cristallina; inizio 2 ore, effetto max 6­14 h, durata 18­30 h).

insulina glargina,

­ nuovissima, monodose, prodotta con tecniche di DNA ricombinante. Grazie all’aggiunta di alcuni aminoacidi, la

forma liquida con pH acido (pH 4) produce tanti “microprecipitati” dopo che è stata introdotta s.c. Da questi microprecipitati si

rilasciano lentamente i cristalli di insulina che attraversano la membrana dei capillari sanguigni; in questo modo, con una singola

somministrazione, si ha una concentrazione costante nelle 24 ore, con un rischio di ipoglicemia notturna più basso del 25% rispetto a

quanto accade con insulina a lenta cessione.

Fu tentata l’introduzione di insulina per via inalatoria ma poco dopo venne ritirata dal mercato per poca penetrazione.

Usi in terapia: trattamento dei pazienti con DM tipo I e pazienti con DM tipo II in stadio avanzato. L’uso a breve termine con

insulina può essere necessario in pazienti con DM tipo II durante eventi intercorrenti (infezioni, infarto miocardio, gravidanza,

interventi chirurgici) o nel trattamento di emergenza della iperkaliemia (l’insulina viene somministrata con glucosio per abbassare il

potassio extracellulare promuovendone la ridistribuzione nelle cellule).

Effetti collaterali: principale effetto indesiderato è l’ipoglicemia.

Farmaco: SITAGLIPTIN e VILDAGLIPTIN

30

Meccanismo d’azione: sono inibitori della dipeptidil peptidasi IV (DPP­IV), enzima che metabolizza le incretine (GIP e GLP­1) che

vengono prodotte dall’intestino, soprattutto in risposta ad un pasto. Esse regolano l’omeostasi del glucosio favorendo la liberazione

dell’insulina e la sua attività a livello periferico.

Farmacocinetica: OS, emivita brevi (3 ore circa), eliminazione renale immodificata per sitagliptin e dopo metabolismo renale per

vildagliptin (entrambe per processi di secrezione tubulare).

Usi in terapia: non hanno una attività migliore di altri farmaci, nonostante essi siano stati introdotti in commercio solo da pochi anni.

Potrebbero essere una buona base di partenza per lo sviluppo di nuovi farmaci per il DM di tipo II.

Effetti collaterali: molto ben tollerati, potrebbero riservare alcune sorprese visto che non si conoscono gli altri metaboliti di queste

dipeptidil peptidasi IV.

Terapia del diabete mellito di tipo II: come primo passo di solito si usa un secretagogo dell’insulina (meglitinidi o sulfaniluree) o la

metformina (biguanidi); nel secondo step della terapia si usano combinati. Al terzo momento della terapia, quando il controllo

glicemico dei 2 farmaci ipoglicemizzanti orali fallisce, si aggiunge l’insulina prima dei pasti e infine si può introdurre un TDD con

tutti i farmaci precedentemente descritti. Farmaci antidislipidemici

Valori desiderabili: colesterolemia < 200mg/dl colesterolo LDL <130 mg/dl TG<250mg/dl

Valori di rischio moderato: colesterolemia 200­ 239 colesterolo LDL 130­159 TG 250­500

Valori di rischio elevato: colesterolemia > 240 colesterolo LDL >160 TG >500

lovastatina, simvastatina e pravastatina; fluvastatina,

Farmaco: STATINE (I generazione: II generazione: III generazione:

atorvastatina, rosuvastatina).

Quelle di 1° generazione sono state ottenute per fermentazione, invece quelle di 2° e 3° sono di sintesi. In Italia ci sono simvastatina,

fluvastatina, atorvastatina, prava statina, e rosuvastatina.

Meccanismo d’azione: sono inibitori competitivi dell’enzima ­idrossi­ ­metilglutaril­CoA reduttasi che catalizza la sintesi del

β β

mevalonato, precursore del colesterolo. Ciò determina una maggior espressione epatica dei recettori delle LDL con una aumentata

clearance delle LDL plasmatiche e riduzione del colesterolo sia quello prodotto dal fegato sia quello in circolo. Le statine sono altresì

in grado di ridurre i TG (riduzione del 5­10%) quando questi sono maggiori di 250mg/dL sempre con il meccanismo di aumentata

clearance delle LDL e diminuita produzione di VLDL; l’aumento del colesterolo HDL non è molto rilevante.

Sebbene sia noto che le statine diminuiscano il rischio CV con la diminuzione delle LDL, recenti evidenze suggeriscono un loro

ruolo cardioprotettivo legato all’aumentata produzione endoteliale di NO e maggior stabilità della placca per l’inibizione

dell’infiltrazione di macrofagi nella parete arteriosa e l’inibizione alla secrezione di MMP. In soldoni si può affermare che le statine

hanno un effetto antinfiammatorio, riducono l’aggregazione piastrinica e l’ossidazione delle LDL. Questi meccanismi sono

probabilmente da attribuirsi al loro effetto di inibizione nella sintesi del geranilgeralil­pirofosfato che a sua volta è un inibitore

dell’attivazione del recettore PPAR ; il risultato è l’attivazione del recettore.

α

Farmacocinetica: lovastatina e simvastatina sono pro­farmaci inattivi che vengono idrolizzati nel fegato nella forma attiva;

penetrano nel fegato per diffusione semplice grazie alla loro elevata lipofilicità; atorvastatina, fluvastatina e rosuvastatina sono

analoghi strutturali della’HMGCoA contenenti fluoro, attivi come tali; essi entrano nel fegato grazie al trasportatore degli anioni

organici tipo 2 (SLC). Per tutti c’è un forte metabolismo di primo passaggio (ma comunque il fegato è l’organo bersaglio) e per molte

i metaboliti sono ancora attivi (eccetto provastatina e fluvastatina), l’emivita è di 1­4 ore (eccetto le 20 ore della rosuvastatina),

molte interazioni con

eliminazione biliare (mediata da ABC). Il metabolismo epatico è mediato da Cyt 3 A4, e 2C9, questo spiega le

tali farmaci. I dosaggi vanno da 10 a 80mg/die.

CYP3A4 aumentano

•Inibitori (ad es., eritromicina, ciclosporina, ritonavir, fluconazolo, fluoxetina, verapamile, pompelmo) le

concentrazioni plasmatiche delle statine

CYP3A4 riducono

•Induttori (ad es., barbiturici, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, troglitazone) le concentrazioni plasmatiche

di statine CYP2C9

•Inibitori (amiodarone, cimetidina, isoniazide, chetonazolo, ticlopidina, fluoxetina) possono aumentare le concentrazioni

fluvastatina

plasmatiche di

CYP2C9

•Induttori (barbiturici, carbamazepina, fenitoina, rifampicina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di

fluvastatina

Usi in terapia: dislipidemie

agenti più efficaci e meglio tollerati per il trattamento delle e la riduzione del rischio CV. Le statine

sono risultate ottime nell’abbassare i livelli di LDL, e per quelle a breve emivita va preferito l’uso serale visto che il picco massimo di

produzione endogeno di colesterolo avviene tra mezzanotte e le due del mattino. La scelta della statina dovrebbe essere basata

sull’efficacia e sul costo; la pravastatina è l’unica approvata per uso pediatrico.

Le statine possono essere altresì utilizzate con resine a scambio ionico e con l’acido nicotinico; la combinazione con un fibrato è

particolarmente utile nei pazienti affetti da ipertrigliceridemia con elevate concentrazioni di LDL.

Effetti collaterali: epatotossicità ( ecco perché vanno monitorati gli enzimi epatici in corso di trattamento) ma di gran lungo l’effetto

rabdomiolisi

collaterale più grave è la miopatia: la con conseguente IRA è un evento raro ma temibile e il rischio aumenta se sono

l’eritromicina

associate con fibrati, ac nicotinico, (che inibisce cyt3a4) e antibiotici azolici. La rabdomiolisi è la conseguenza

dell’aumento della concentrazione plasmatica del farmaco, anche di 3 volte il normale.

Un effetto molto importante è l’associazione di statine con altri farmaci che inibiscono (triazoli, macrolidi, tamoxifene) o inducono

(omeprazolo, rifampicina, fenitoina, desometasone) il metabolismo epatico (via dei citocromi, in particolare 3A4) oppure che

bloccano il trasportatore epatico delle statine di nuova generazione (ciclosporina, gemfibrozil). Il rischio di reazioni avverse è più alto

per l’uso concomitante di inibitori del trasportatore (che “lasciano” passare il farmaco nel plasma) che per l’inibizione del

31

metabolismo (in cui comunque il farmaco si concentra nell’epatocita), disturbi gastrointestinali, embriotossicità.

CASO CLINICO DI TOSSICITA' PER INTERAZIONI TRA FARMACI

68 a, con coronaropatia, diabete mellito, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cronica renale e ipercolesterolemia.

•Donna

terapia con: furosemide, sucralfato, ranitidina, allopurinolo, insulina, nitrati, enalapril, digossina e lovastatina (20 mg BID).

•In infezione polmonare, fu trattata con eritromicina per 10 gg consecutivi.

•Per gg dopo avere completato antibiotico, presenta debolezza muscolare. Entro 24 ore compare rabdomiolisi (urine scure di 10 ml/h,

•cinque

creatinina serica 371.3 umol/L, CPK: 26400 U/L).

serica di lovastatina è 48 ng/ml (tre volte il livello normale).

•Concentrazione

la dialisi e muore dopo 2 gg per progressiva insufficienza renale ed edema polmonare

•Rifiuta

•La rabdomiolisi è comparsa con concentrazioni seriche di lovastatina 3 volte superiori a quelle normali

seriche in questo range sono ottenibili con inibizione di CYP3A4.

•Concentrazioni

è un inibitore di CYP3A4.

•Eritromicina

queste potenziali interazioni ed evitare, se possibile, queste combinazioni.

•Considerare e colestipolo)

Farmaco: RESINE A SCAMBIO IONICO (colestiramina più potente

Meccanismo d’azione: sono copolimeri parzialmente o totalmente insolubili in H2O con numerose cariche positive in grado di

legare gli acidi biliari carichi negativamente e poiché più del 95% degli acidi biliari viene riassorbito, l’interruzione di questo circolo

depleta il pool di acidi biliari e aumenta la sintesi epatica con conseguente diminuzione del colesterolo (per esposizione in membrana

epatocitaria di LDL­R); un fattore limitante l’azione delle resine è la sintesi endogena di colesterolo. Questo può essere evitato

associando le statine alle resine. Le resine possono far aumentare la VLDL all’inizio del trattamento, ma poi tornano ai valori pre­

trattamento.

Farmacocinetica: non vengono attaccate dagli enzimi digestivi, non vengono assorbite e rimangono immodificate nel lume

intestinale. Interferiscono con assorbimento di vitamine liposolubili (necessaria la supplementazione vitaminica in alcuni casi) e

farmaci come la digossina, warfarin, fenobarbital, tiroxina e altri farmaci acidi che vengono legati da tali resine, e quindi ne

inibiscono l’assorbimento (che vanno assunti 1 h prima di resina o 4­6 h dopo la resina). Dosaggi:4­8 g colestiramina (5­10g

colestipolo) 2 volte /die con i pasti, come sospensione.

Usi in terapia: utilizzate in pz che non tollerano le statine, oppure in associazione con statine in pz in cui la monoterapia con statine

non permette di raggiungere i valori desiderati di colesterolemia.

Effetti collaterali: sono molto sicuri in virtù del fatto che non vengono assorbiti. L’ipertrigliceridemia grave è una controindicazione

all’uso delle resine. Questi farmaci inoltre possono dare dispepsia, stipsi,nausea, dolori addominali, faltulenza.

Farmaco: ACIDO NICOTINICO o NIACINA (acipimox)

Meccanismo d’azione: è una vitamina che incrementa del 50% il valore delle HDL e diminuisce del 30% i valori dei trigliceridi; è

l’unico farmaco in grado di abbassare del 40% i livelli della Lp(a). Questo grazie all’inibizione della lipolisi dei trigliceridi da parte

della lipasi ormone­sensibile, con riduzione dell’apporto al fegato di lipidi, grazie alla stimolazione di un suo recettore (HM74A) che

riduce i livelli di cAMP nell’adipocita. Nell’epatocita il ridotto introito di lipidi diminuisce la produzione di VLDL e di conseguenza

delle LDL.

Farmacocinetica: OS, emivita di 1 ora (van date 3 dosi al giorno), eliminazione renale.

Usi in terapia: particolarmente utile nei pazienti con ipercolesterolemia e bassi livelli di HDL.

Effetti collaterali: poco usato per gli effetti collaterali: le vampate di calore (per produzione di PGD2), palpitazioni, disturbi GI

(dispepsia, nausea..) maggiore rischio gotta; non va assunta in gravidanza e non va somministrata con statine a dosaggi “pieni”.

fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil)

Farmaco: FIBRATI (clofibrato,

Meccanismo d’azione: sono agonisti dei PPAR espresso nel fegato e nel tessuto adiposo e sono quindi coinvolti nel metabolismo

α

lipidico e lipoproteico, che a loro volta inducono la trascrizione di geni: attivano ­ossidazione, aumentano la sintesi di LPL e

β

riduzione epatica di ApoC­III (che inibisce l’attività di LPL) riducendo i TG nei chilomicroni e VLDL; inoltre inducono aumento

delle HDL mediante espressione di ApoA­II e Apo­AI, che sono proteine presenti solo sulle HDL (apo­aII, cofattore di LCAT).

sono i farmaci più efficaci nel ridurre i TG;

Inibiscono la sintesi ti TG e ac grassi e la secrezione di VLDL. In sostanza hanno

meno effetto sulle LDL rispetto le statine, anche se ne diminuiscono leggermente la concentrazione.

Farmacocinetica: OS meglio assorbite se con cibo, alto legame con le proteine, emivita molto variabile da 1 ora (gemfibrozil) a 20

ore (fenofibrato), escrezione renale dopo glucuronazione epatica.

Usi in terapia: sono i farmaci di prima scelta per il trattamento di soggetti affetti da ipertrigliceridemia grave (TG>800­1000mg/dL)

a rischio di pancreatine acuta.

Effetti collaterali: generalmente ben tollerati, in rari casi calcoli biliari, disfunzioni erettili (clofibrato), miopatia, rabdomiolisi

(gemfibrozil­ non deve essere associato a statine perché c’è forte rischio di miopatia e rabdomiolisi). Non vanno somministrati in

bambini e donne in gravidanza.

Farmaco: EZETIMIBE

Meccanismo d’azione: inibisce il trasportatore del colesterolo posto a livello luminale dell’enterocita ed è spesso utilizzato come

ulteriore supporto adiuvante alle statine. Ezetimibe non altera l’assorbimento intestinale dei trigliceridi. La conseguenza principale è

la diminuzione del colesterolo nei chilomicroni con diminuzione dell’apporto epatico e questo stimola l’espressione dei geni epatici

che regolano la sintesi del recettore delle LDL (e così si abbassa anche il livello di queste lipoproteine) ma anche della sintesi del

colesterolo (necessaria una statina).

Farmacocinetica: assorbito per os, viene glucuronato nel fegato, secreto nella bile, la forma glucuronata è forse più attiva di quella

normale nell’inibire il trasportatore. Subisce un ricircolo entero­epatico. eliminato principalmente con le feci.

Usi in terapia: l’associazione ezetimibe­statina è in grado di prevenire l’aumento della biosintesi del colesterolo provocata

32

dall’ezetimibe ed ha un effetto aggiuntivo nella riduzione delle LDL, e all’aumento di HDL, dato dalle statine.

Effetti collaterali: nessun effetto collaterale dell’ezetimibe ma sono quelli legati alle statine.

Farmaco: TORCETRAPIB

Meccanismo d’azione: è un inibitore della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo o CETP, in grado di spostare dalle

HDL gli esteri del colesterolo alle LDL in cambio di una molecola di trigliceridi. In studi animali questo farmaco aumenta le HDL e

diminuisce le LDL con minor rischio di aterosclerosi. Fase sperimentale.

Altri farmaci pochissimo usati sono il PROBUCOLO (induce una riduzione di LDL e di HDL) e l’OLIO DI PESCE (acidi grassi

polinsaturi ed acidi grassi omega­3; portano alla formazione di metaboliti dell’acido arachidonico della serie PGE3, TxA3, PGI3 è

attiva e riduce il rischio CV).

Farmaco: PROBUCOLO

Poco usato, induce una riduzione di LDL e HDL.

Farmaco:OLIO DI PESCE

Ricco di acidi grassi poliinsaturi, acido eicosapentaenoico edocosaenoico.Si formano metaboliti dell’acido arachidonico della serie ­3

(PGE3, TxA3, PGI3 etc.). TxA3 è biologicamente inattivo, mentre PGI3 è attiva.

Farmaci per il trattamento dell’obesità

I migliori farmaci per il trattamento dell’obesità sono l’attività sportiva e una dieta equilibrata e sana. I due farmaci presenti in Italia

sibutramina orlistat

e Non

sono con profili di efficacia e sicurezza a lungo termine buoni. Devono cmq essere associati ad una dieta.

vanno dati a pazienti con patologia cardiovascolari.

Farmaco: SIBUTRAMINA

Meccanismo d’azione: inibitore della ricaptazione delle monoamine (NA e 5HT ma non DA) in grado di indurre una significativa

perdita di peso negli obesi attraverso un duplice meccanismo: diminuzione della fame e aumento del dispendio energetico calorico

dell’organismo [anoressizzante centrale].

Farmacocinetica: OS, emivita di 1 ora, metabolismo epatico ed eliminazione renale.

Effetti collaterali: di grado limitato sono xerostomia, insonnia, costipazione e vertigini; è controindicata negli ipertesi.

Farmaco: ORLISTAT

Meccanismo d’azione: potente inibitore delle lipasi pancreatiche, riduce l’assorbimento dei grassi.

Farmacocinetica: OS, tre volte al giorno in corrispondenza dei pasti, non viene assorbito, eliminato tutto con le feci.

Effetti collaterali: feci molli e grasse con urgenza alla defecazione, meteorismo e nausea. Possibile deficit di Vit ADEK.

RIVEDI A PAG 758 O SULLA DISPENSA DELLA TRIADE LA LEPTINA.

Farmaci del tratto gastroenterico

Terapia dell’ulcera e della MRGE

L'acido prodotto dalle cellule parietali gastriche per mezzo di una pompa protonica è stimolato da 3 segretagoghi endogeni:

ISTAMINA, ACELTICOLINA, GASTRINA. Le PGE2 E LE PGI2 invece inibiscono la secrezione di acido e stimollano la

secrezione di muco e bicarbonato. ranitidina, nizatidina, famotidina)

Farmaco: ANTAGONISTI H2 (cimetidina, in ordine crescente di affinità per il recettore

Meccanismo d’azione: antagonisti competitivi del recettore dell’istamina H2 (che attiva sulle cellule parietali la via della sintesi di

inibizione della secrezione basale

cAMP e la secrezione gastrica) sono utili soprattutto nella di acidità nelle ore notturne

Farmacocinetica: OS (prima di coricarsi), emivita brevi ma effetto terapeutico da 6 ore (cimetidina) a 12 ore (famotidina),

eliminazione renale (occorre correzione della dose per IRC), scarso metabolismo epatico, non si legano alle proteine plasmatiche.

Esistono anche somministrazioni i.m e e. v.(300mg per bolo, 37­100mg infusione contina per la cimetidina)

Usi in terapia: cicatrizzazione delle ulcere gastriche e duodenali, trattamento della MRGE non complicata, profilassi delle ulcere da

stress.

Effetti collaterali: non frequenti ma importanti come ginecomastia, impotenza (oligospermia) e nella donna galattorrea per

interazione antagonista con recettore degli androgeni e inibizione dell’idrossilazione dell’estradiolo via CitP450; sono di solito dovuti

a trattamento protratto con cimetidina. La cimetidina inibisce il CitP450 e quindi modifica il metabolismo di warfarin, caffeina,

alcune benzodiazepine, antidepressivi triciclici, Calcio antagonisti, fenitoina. Sconsigliato il loro uso in gravidanza, visto che passano

la placenta, anche se non sono stati documentati effetti teratogeni. pantoprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo)

Farmaco: INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA o IPP (omeprazolo,

Meccanismo d’azione: sono dei profarmaci che richiedono attivazione in ambiente acido (pH inferiore a 4,5) e questo è molto

importante perché si attivano solo nello stomaco ma non in altri organi con pompe protoniche come il rene. Dopo l’assorbimento

intestinale, si accumulano nei canalicoli delle cellule parietali e vengono attivati a sulfenamide tetraciclica che si lega alla cisteina

(813) della pompa protonica in modo irreversibile (e quindi la secrezione acida può avvenire solo dopo risintesi di nuove molecole);

quindi, nonostante essi abbiano t1/2 breve 1h, il loro effetto è molto lungo (24­48h).

Farmacocinetica: OS prima dei pasti 2 volte/die come formulazioni protette perché sono acido labili (ma anche e.v. per l’urgenza),

33

nell’intestino sono assorbite, alto legame con le proteine plasmatiche, metabolismo epatico citocromiale.L'effetto non è direttamente

legato a [ ] plasmatiche. Il pantoprazolo viene metabolizzato da una sulfotrasferasi (enzima di fase 2, gli altri da fase 1) e non dai Cyt;

per questo è quello con meno interazioni farmacologiche. Le dosi dipendono dalla gravità della patologia: vanno da20a40mg/die o

2volte al giorno.

Usi in terapia: cicatrizzazioni di ulcere gastriche e duodenali, trattamento della MRGE (anche resistente a antagonisti H2), terapia

della sindrome Zollinger­Ellison (gastrinoma con ipercloridria), ulcere da FANS.

Effetti collaterali: pochi effetti collaterali e lievi come nausea, stipsi o diarrea. Possono interferire col metabolismo di altri farmaci in

particolare omeprazolo può interagire perchè sono metabolizzati da enzimi di fase 1( benzodiazepine, steroidi orali, anticoagulanti,

propanololo, digossina ecc.); il trattamento cronico riduce l’assorbimento di B12 e può causare ipergastrinemia che potrebbe

predisporre alla secrezione di acido dopo la terapia.

Farmaco: MISOPROSTOLO

Meccanismo d’azione: analogo sintetico della PGE con aumento dell’efficacia e dell’attività rispetto alla PGE ; infatti la PGE

1 2 2

stimola a livello gastrico la produzione di muco e bicarbonato e la vasodilatazione (mucosa) e a livello delle cellule parietali, tramite

il recettore EP connesso alla Gi che riduce l'AMPc, la diminuzione della produzione acida.

3

Farmacocinetica: OS la presenza di cibo o antiacidi ne riducono l'assorbimneto, 200µg 4 volte/die, emivita 20­30min, metabolismo

epatico (non va dato con antiacidi), eliminazione renale.

Usi in terapia: approvato per diminuire o prevenire le lesioni mucosali dovute all’uso di FANS.

Effetti collaterali: diarrea, dolore addominale e crampi nel 30% dei pazienti; può riacutizzare le IBD e non va dato in gravidanza

perché può potenziare le contrazioni uterine (in soldoni è poco usato per gli effetti collaterali).

Farmaco: gastroprotettore.

SUCRALFATO è un

Meccanismo d’azione: ll sucralfato è un polisaccaride solforato complessato con Aluminio che in ambiente (con pH < 4)

polimerizza e produce, in combinazione con idrossido di alluminio, un gel vischioso che aderisce alle mucose (per almeno 6 ore);

inibisce l’idrolisi delle proteine cellulari delle mucose indotta da pepsina e acido, impedendo la corrosione e quindi le ulcere, ma si è

visto che stimola anche la liberazione di prostaglandine e di EGF. Può inoltre legarsi ai Sali biliari e per tale motivo da alcuni viene

usato per trattare esofagiti o gastriti da reflusso biliare.

Farmacocinetica: a stomaco vuoto 1 ora prima dei pasti (somministrato 2 ore dopo l’assunzione di altri farmaci). Non assumere

insieme ad antiacidi, o antisecretivi che ne ritarderebbero l’attivazione. Dose 4g/ die

Usi in terapia: profilassi delle ulcere da stress, soprattutto in soggetti compromessi.

Effetti collaterali: stipsi nel 2%, evitato nei soggetti con IRC per rischio intossicazione da alluminio. Può inibire l’assorbimento di

alcuni farmaci come fenitoina, digossina, cimetidina, ketoconazolo, fluorochinolone

Farmaco: ANTIACIDI neutralizzano acidità, portando il Ph a 5; ciò impedisce attivazione del pepsinogeno.

Bicarbonato sodico (NaHCO ) effetto molto rapido ed efficace ma di breve durata perché viene rapidamente assorbito a livello

3

gastrico; porta all’assorbimento di sodio e basi in quantità elevate, con rischio alcalosi; ecco perché è poco usato e si preferiscono gli

antiacidi contenenti Al e Mg che snon sono assorbiti, e quindi più sicuri.

Carbonato di calcio (CaCO ) efficace in breve tempo, ma produce eruttazioni che possono portare alla risalita di acidi nel tratto

3

esofageo. Si possono avere sovraccarichi di calcio con precipitazione a livello renale e quindi insufficienza, soprattutto se

somministrato insieme a alimenti ricchi di calcio come i latticini.

Magaldrato 3+ 2+

è un complesso di Al e Mg che in ambiente acido produce una soluzione bilanciata di Al(OH) e Mg(OH) . Si ha un

3 2

effetto neutralizzante stabile ed abbastanza prolungato e soprattutto si ha un effetto bilanciato sulla motilità intestinale (Alluminio

provoca stipsi per rilassamento muscolatura liscia intestinali, mentre Mg ha effetti opposti).

Simeticone è un surfactante che riduce il contenuto gastrico di gas, e quindi il reflusso di acido nell’esofago. Viene associato in

preparazioni, con gli antiacidi.

Usi in terapia: poco utilizzati nella pratica odierna se non nelle dispepsie lievi.

Effetti collaterali: in passato, quando venivano somministrate alte dosi di bicarbonato di sodio e carbonato di calcio assieme al latte

per il trattamento delle ulcere, si poteva instaurare la Sindrome da latte e alcali con alcalosi, ipercalcemia precipitazione di Ca nel

rene e insufficienza renale.

Pirenzepina e telenzepina è antagonista M1 e non vengono più utilizzati a causa degli effetti collaterali anticolinergici (siccome il

recettore delle cellule parietali è l’M3, essi agiscono su M1 posti nei gangli, inibendo rilascio di Ach dal n post­gangl).

composti del bismuto

I promuovono la produzione di muco e carbonati trammite la sintesi di PG endogene, hanno attività

antibatterica e si usano solo in combinazione, in schemi terapeutici per l’eradicazione dell’H.pylori.

Antagonisti CCK2 sono ancora in fase sperimentale.

Rebamipide aumenta la produzione di PG e riduce lo stress radicalico (Asia)

Ecabet (Gappone) aumenta la produzione di PGE2 e PGI2

Carbenoxolone (dalla radice di liquirizia) non più utilizzato per attività mineralcorticoide­simile, altera la quantità e composizione

del muco.

Terapia dell’Helicobacter Pilori: è un bacillo Gram negativo associato allo sviluppo di gastrite, ulcere peptiche gastriche e

duodenali, adenocarcinomi gastrici e linfomi gastrici a cellule B. Il regime terapeutico ideale per l’eradicazione deve utilizzare due o

tre antibiotici contemporaneamente visto il rapido sviluppo di resistenze più terapia anti­acido per minimo 2 settimane: quindi un

inibitore di pompa (o ranitidina bismuto) e 2 o 3 antibiotici compresi tra metronidazolo, claritromicina, amoxicillina e doxaciclina.

34 Farmaci attivi sul SNC

Farmaci delle malattie degenerative del SNC

Morbo di Parkinson

Il è una patologia altamente invalidante, il cui maggiore fattore di rischio è l'età. E' causato dalla

degenerazione e riduzione del numero e attività dei neuroni dopaminergici dell'area 9 e della pars compacta della substantia nigra con

perdita della via dopaminergica nigro­striatale; con sbilanciamento dell'equilibrio tra sistema colinergico e dopaminergico a favore

rigidità muscolare

del primo. La malattia è caratterizzata da (aumento della resistenza allo stiramento muscolare con prevalenza ai

bradicinesia tremore a riposo

muscoli flessori), (rallentamento nella esecuzione dei movimenti volontari), (tende a ridursi durante

instabilità posturale.

movimento volontario, si accentua in stati di ansia e scompare col sonno) e

La Dopamina controlla il tono muscolare e la motilità inibendo le vie colinergiche pallido­talamo­corticali eccitatorie e i centri

motori bulbo­spinali. Controlla postura, automatismo motorio, livello di emotività, comportamenti della gratificazione,

neurosecrezione di ormoni ipofisari, secrezione prolattina e vomito. Nello striato, la dopamina inibisce la sua stessa liberazione

(autoregolazione presinaptica) e riduce la liberazione di glutammato, acetilcolina e GABA; quindi esiste un costante tono

dopaminergico inibitorio (che viene ad essere ridotto in morbo di Parkinson o uso di neurolettici), in cui è presente uno

via diretta facilita via indiretta

sbilanciamento tra attività della che e aumenta il movimento (disinibendo l’attività talamica) e la

ostacola

che e riduce il movimento (inibendo l’attività del talamo). I neuroni della via diretta hanno recettori D1 sono nella pars

compacta della sostanza nigra e a livello presinaptico su assoni striatali; sono attivati dalla dopamina mentre quelli della via indiretta

hanno recettori D2 che sono localizzati a livello post sinaptico sui neuroni striatali e presinapticamente su assoni della sostanza nigra

e A2a: sono inibiti da dopamina e stimolati da adenosina; la dopamina è l’elemento chiave che facilita il movimento attivando la via

diretta e inibendo la via indiretta. I sintomi del Parkinson si manifestano quando il contenuto striatale di DM è il 20­40% del normale.

I farmaci anti Parkinson stimolano i recettori D2.

Neuroni A9 della zona compacta della S.N.; i dendriti innervano la zona reticolata della S.N. dove la liberazione di dopamina

regola l’attività delle terminazioni afferenti che originano dai gangli della base. Gli assoni dei neuroni A9 proiettano allo striato (n.

caudato + putamen), alcuni collaterali vanno al globus pallido e al n. subtalamico.

Lo striato dorsale è innervato (oltre che da S.N.) dalla corteccia sensoriale e motoria; la parte ventrale riceve terminazioni da

corteccia limbica. striato­nigrale,

Dai gangli della base origina il sistema costituito da neuroni GABA­ergici (localizzati nel caudato e pallido), che

innerva la zona reticolata della S.N. dove si ramificano i dendriti dei neuroni dopaminergici A9.

Dopamina inibendo le vie colinergiche pallido­talamo­corticali eccitatorie centri

controlla il tono muscolare e la motilità e i

motori bulbo­spinali.

Dopamina liberata a livello dello striato può interagire con specifici recettori localizzati in:

­ terminazioni dopaminergiche (autorecettori)

­ terminazioni di neuroni glutammatergici corticali

­ neuroni post­sinaptici intrastriatali colinergici

­ neuroni GABAergici che proiettano al pallido e S.N.

Nello striato, la dopamina inibisce la sua stessa liberazione (autoregolazione presinaptica) e riduce la liberazione di glutammato,

acetilcolina e GABA.

costante tono dopaminergico inibitorio

Quindi, (che viene ad essere ridotto in morbo di Parkinson o uso di neurolettici).

I pazienti affetti da morbo di Parkinson hanno una iperattività della via indiretta (da deficit di dopamina), che risulta in un eccesso di

scarica glutammatergica verso il pallido e ridotta attività della via GABAergica inibitoria.

Il Parkinson è associato ad aumentata inibizione talamica che porta alla soppressione del sistema corticale frontale, determinando:

ACINESIA, RIGIDITA’ E TREMORE

Storicamente è importante l’MPTP (N­metil­4­fenil­teraidropiridina; è impurità nella preparazione dell’oppiaceo meperidina)

determina “parkinsonismo” tossico perché provoca la distruzione irreversibile dei neuroni dopaminergici nigro­striatali in molte

specie animali e provoca un quadro simil­parkinson nelle scimmie. Per azione delle MAO­B , si forma un metabolita radicalico,

MPP+, che è responsabile del danno; la selegilina previene la neurotossicità da MPTP.

Farmaco: LEVODOPA

Meccanismo d’azione: profarmaci, è precursore della dopamina che passa BEE (la dopamina ha emivita brevissima e non passa la

BEE), viene convertita nel SNC a dopamina per decarbossilazione nei terminali sinaptici dei neuroni dopaminergici a livello dello

striato. È praticamente sempre somministrata in combinazione ad un inibitore periferico della DOPA­decarbossilasi (benserazide,

carbidopa con rapporto di 1:10 e 1:4) che non passa la BEE: se infatti la L­Dopa venisse somministrata da sola, solo l’1%

arriverebbe a livello del SNC e ci sarebbero numerosi effetti collaterali causati dalla sua conversione periferica a dopamina. Quindi

carbidopa e benserazide permettono di aumentare l’emivita del farmaco. Il farmaco ha il compito di eccitare la via diretta ( che

facilita il movimento) e inibire quella indiretta (che ostacola il movimento)

Farmacocinetica: OS, rapidamente assorbita dal tenue, cibo rallenta assorbimento (lontano dai pasti), emivita di 1­3 ore, passaggio

della BEE tramite trasportatore. Si inizia con bassi dosaggi (carbidopa25mg + Ldopa 100mg 3volte/die).

Usi in terapia: tutt’oggi è il miglior farmaco disponibile per il morbo di Parkinson con a volte un miglioramento completo della

sintomatologia soprattutto la bracinesia. La principale limitazione all’uso a lungo termine è l’incapacità del paziente di

immagazzinare e rilasciare dopamina, con sviluppo del fenomeno on­off: intensa acinesia si alterna in poche ore a periodo on, con

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buona motilità (ma spesso discinesie marcate); il periodo off sembra essere in rapporto a minori livelli plasmatici di L­dopa, con il

fluttuazione dei livelli plasmatici.

problema di

Effetti collaterali: nausea, vomito (stimolazione del centro vomito, al di fuori BEE: usare domperidone­antagonista dopaminergico),

cardiovascolari: tachicardia, extrasistoli, ipotensione. In molti pazienti si ha coreo­atetosi facciale e delle estremità distali (corea:

movimenti irregolari, imprevedibili; atetosi: movimenti lenti e tentacolari, prolungati) con ansia, agitazione, insonnia, incubi,

Interazioni:

allucinazioni (clozapina è farmaco di scelta nel trattamento delle manifestazioni psicotiche da L­dopa). Non va usato in

depressi trattati con IMAO (ipertensione), né in pazienti psicotici(>diturbi mentali) o con glaucoma. Chi assume L­dopa non deve

essere trattato con vitamina B6 (che aumenta metabolismo extracerebrale di L­dopa).

apomorfina, pergolide, pramipexolo e ropirinolo)

Farmaco: AGONISTI DOPAMINERGICI (bromocriptina,

Meccanismo d’azione: poiché non è necessaria la trasformazione enzimatica, questi farmaci funzionano indipendentemente dalla

presenza di neuroni dopaminergici e questo fatto è assai rilevante nella terapia del morbo di Parkinson in fase terminale. Apomorfina

è un agonista dei recettori D2/(D1 ma meno) ma anche per i recettori 2­adrenergici; b romocriptina potente agonista D2, pergolide

α

agonista D1 e D2, cabergolina maggiore efficacia clinica e azione long­lasting ma frequenti effetti collaterali (poco utilizzata),

pramipexolo e ropirinolo agonisti D1.

Farmacocinetica: OS, durata d’azione più lunga della L­Dopa (8­ bromocriptina­14­pramipexolo ore). Apomorfina iniezione

sottocute.

Usi in terapia: Apomorfina può essere utilizzata nei pazienti durante le fasi off, in generale tutti questi farmaci vengono utilizzati

quando la terapia con L­Dopa non controlla più la sintomatologia.

Effetti collaterali: anoressia, nausea, vomito, ipotensione posturale (specie a inizio terapia), discinesie, disturbi mentali.

L’apomorfina è emetogena e richiede trattamento antiemetico prima e dopo la somministrazione.

Farmaco: INIBITORI DELLE MAO­B (selegilina)

Meccanismo d’azione: esistono 2 isoenzimi di MAO, e quello principale a livello dello striato è MAO­B. L’effetto neuroprotettivo

avviene per un duplice meccanismo: diminuzione del metabolismo di dopamina con conseguente minore formazione di radicali

liberi (che si liberano dalla deaminazione ossidativa della DA mediata dalle MAO­B) e protezione delle cellule dopaminergiche dai

danni provocati sia da sostanze tossiche esogene che da prodotti del metabolismo cellulare. Inoltre aumenta disponibilità di dopamina

a livello del terminale sinaptico del neurone dopaminergico.

Farmacocinetica: OS, dosi di 5mg due volte al giorno, emivita 1­3giorni.

Usi in terapia: come farmaco aggiuntivo a levodopa in pazienti con fluttuazioni della risposta. Il pre­trattamento con selegilina

protegge le scimmie da neurotossicità di MPTP

Effetti collaterali: a differenza delle IMAO non specifiche, non inibisce il metabolismo periferico delle catecolamine senza quindi

causare la cheese­reaction: rivedere che cazzo era!!!. È ben tollerata. entacapone)

Farmaco: INIBITORI DELLE COMT (tolcapone ritirato dal commercio,

Meccanismo d’azione: la Catecolo­orto­metil transferasi metabolizza L­Dopa e dopamina ed è presente nel citoplasma cellulare sia

nel SNC che nei tessuti periferici. Dopo somministrazione orale di L­Dopa, la maggior parte viene decarbossilata a dopamina e per

questo si usano gli inibitori come carbidopa, ma questo aumenta la quantità di L­Dopa metabolizzata dalle COMT. Gli inibitori delle

COMT sono quindi utili soprattutto nel blocco di questa conversione periferica incrementando l’emivita di L­Dopa.

Farmacocinetica: OS, emivita 1­2ore (viene somministrato con L­Dopa/carbidopa), ampio metabolismo epatico.

Usi in terapia: dati quasi sempre insieme a L­dope/carbidopa, per ridurre le fluttuazioni motorie (on­off).

Effetti collaterali: discinesie e nausea (effetto dopaminergico); diarrea e dolori addominali. Tolcapone ritirato perché epatotossico in

un grande numero di pazienti trattati.

Farmaco: AMANTADINA e MEMANTINA (derivato di amantadina)

Meccanismo d’azione: l’amantadina è un farmaco antivirale; sembrano inibire la ricaptazione di dopamina a livello striatale, hanno

proprietà anti­colinergiche e bloccano i recettori NMDA del glutammato. In vitro, antagonizza recettori NMDA: questo potrebbe

avere rilevanza anche in vivo, ad es, contrastando la stimolazione eccitatoria proveniente dalle fibre del nucleo subtalamico. Assorbita

a livello intestinale, non metabolizzato, lunga durata, immodificato nelle urine. E’ ammina primaria che, a pH fisiologico, è

prevalentemente protonata: la sua struttura “a gabbia” favorisce il mascheramento della carica, prevenendone il catabolismo e

aumentando la biodisponibilità a livello cerebrale.

Memantina (derivato di amantadina) ha proprietà anticonvulsive, neuroprotettive ed effetti dopaminergici in vivo. Utilizzato in

Germania fino dal 1978 per disturbi memoria, demenza , spasticità e morbo di Parkinson. Agisce come modulatore della trasmissione

glutammatergica: nelle situazioni di ridotto release di glutammato, dopo degenerazione dei neuroni, memantina migliora la

trasmissione del segnale e l’attivazione dei neuroni; in caso di release eccessivo di glutammato (ad es, ischemia) memantina blocca i

recettori NMDA che mediano la eccitotossicità del glutammato

Farmacocinetica: OS 2 volte al giorno, lunga emivita (15 ore), eliminazione immodificata nelle urine.

Usi in terapia: utili come farmaci aggiuntivi solo nel paziente in terapia con L­Dopa con fluttuazioni e discinesie.

Effetti collaterali: vertigini, effetti anticolinergici e disturbi del sonno.

bornaprina, triesifenidile, orfenadrina, metixene, prociclidina)

Farmaco: ANTICOLINERGICI (biperidene,

Meccanismo d’azione: sono antagonisti dei recettori muscarinici presenti anche a livello dello striato.

Farmacocinetica: assunti per OS, emivita media di 10­15 ore.

Usi in terapia: Migliorano il tremore e la rigidità, ma scarso effetto sulla bradicinesia. Erano utilizzati nella terapia del Parkinson

prima dell’introduzione della L­Dopa e possono essere utilizzati ancora oggi nei pazienti con Parkinson iatrogeno (da farmaci anti­

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dopaminergici).

Effetti collaterali: classici effetti antimuscarinici: sonnolenza, disattenzione, agitazione, confusione, allucinazioni, secchezza delle

fauci, visione confusa, midriasi, ritenzione urinaria, nausea e vomito, stipsi, tachicardia, palpitazioni ed aritmie cardiache, aumento

della pressione endoculare.

APPROCCIO TERAPEUTICO PREVALENTE AL PARKINSON

•Attualmente si tende a posticipare l’uso di levodopoa, privilegiando, in fase iniziale, i farmaci dopaminergici, che hanno una minore

efficacia clinica, ma anche minori effetti collaterali a lungo termine.

TERAPIE NON FARMACOLOGICHE

•Uso di elettrodi di stimolazione che vengono inseriti, con tecniche stereotassiche molto precise e sofisticate, nel nucleo subtalamico:

scaricano impulsi ad alta frequenza e determinano miglioramento significativo della sintomatologia.

•Per adesso trova indicazione nei casi relativamente giovani, che presentano fluttuazioni motorie e movimenti involontari non

controllabili dalla terapia medica.

di neuroni dopaminergici (da mesencefalo ventrale di feti umani):

•Trapianto una ventina di pazienti in USA e Svezia. Risultati

hanno dimostrato che questo tessuto può essere trapiantato nel cervello umano senza rischi maggiori (ovviamente, terapia immuno­

soppressiva, spesso ciclosporina). Con PET (captazione di 6­fluorodopa nel sito di impianto) alcuni pazienti hanno avuto netto

miglioramento di questo parametro, che si è mantenuto inalterato anche per 46 mesi dopo il trapianto. Miglioramento clinico in molti

Questo approccio è ancora molto dibattuto.

pazienti.

•Cellule staminali, potenzialmente in grado di rimpiazzare i neuroni dopaminergici degenerati: purtroppo, non si riesce a controllare

bene queste cellule che, iniettate a livello cerebrale, potrebbero moltiplicarsi in modo abnorme

Genica???

•Terapia In corso (autorizzato FDA; molte perplessità)

•18 agosto scorso, un paziente di 55 anni di New York, malato da > 10 a, con movimenti involontari e fluttuazioni on­off (tipiche di

fase avanzata) è stato il primo (dei 12 previsti) a sperimentare questa terapia.

•Equipe neurochirugica ha iniettato nei due nuclei subtalamici del paziente circa 3 milioni di adenovirus modificati e contenenti il

gene per enzima GAD. I neuroni infettati dal virus dovrebbero così iniziare a produrre GABA: i nuclei subtalamici potrebbero cessare

di stimolare i nuclei vicini, anzi li inibirebbero, riducendo così i sintomi della patologia.

•Lo studio ha lo scopo di valutare eventuali effetti negativi della procedura, ad es., sviluppo di encefalite virale, e non la sua eventuale

efficacia nel morbo di Parkinson

malattia di Alzheimer

La produce una grave perdita delle funzioni mentali che ha come caratteristiche principali un’insorgenza

graduale e una continua progressione; l’alterazione della memoria a breve termine è in genere la prima manifestazione clinica mentre

la capacità di ricordare eventi lontani nella memoria è relativamente conservata. Altra caratteristica è che il livello di attenzione o

allerta del paziente non viene influenzato fino agli stati finali e così pure non vi è compromissione motoria. La morte interviene

intorno a 6­12 anni dalla comparsa dei sintomi di solito a causa di complicanze dell’immobilità come polmoniti o embolia

polmonare. Dovuta alla presenza di materiale proteico intra e extra cellulare (amiloide e tau) aggregato in forma fibrillare, perdita

neuronale, infiammazione e flogosi con successivo danno. tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina)

Farmaco: INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI (

prima ancora dell'ipotesi dell'amiloide, si era ipotizzata quale cusa della demenza una selettiva disfunzione del sistema colinergico. Il

tono colinergico riveste un ruolo essenziale nella regolazione dei circuiti della memoria a livello ippocampale nuclei della base, nei

pazienti affetti da Alzheimer si riscontra una notevole diminuzione di acetilcolina.

Meccanismo d’azione: tacrina è inibitore in generale mentre donezepil è selettivo per AChE del SNC e quindi ha pochi effetti

collaterali; rivastigmina, galantamina hanno meccanismo simile a tacrina con meno effetti collaterali. Utilizzati per rallentare la

progressione della malattia.

Farmacocinetica: per OS, donezepil lunga emivita (70 ore) con unica somministrazione giornaliera, rivastigmina, galantamina due

volte al giorno (emivita 2 ore); per tutte metabolismo epatico (anche extra­epatico per rivastigmina).

Effetti collaterali: tacrina molto poco utilizzata a causa della sua epatotossicità. Gli effetti collaterali sono uguali per tutti questi

farmaci, perché correlati ad un aumento del tono colinergico centrale e periferico (bradicardia, bronco costrizione, aumento della

secrezione acida gastrica­ controllare se pz ha storia di ulcera).

MEMANTINA: antagonista dei recettori NMDA, recentemente approvato in America per la cura dell’Alzheimer.

Farmaci ansiolitici

L’ansia fisiologica è una risposta adattativa ad uno stimolo potenzialmente pericoloso che minaccia il soggetto ed è quindi

indispensabile per la vita; tuttavia quando essa raggiunge intensità ingiustificate o non è associata con un rischio reale, può essere

sintomatica di una patologia invalidante.

L’ansia è caratterizzata da lamentele verbali, effetti somatici e autonomi (irrequietezza, agitazione, tachicardia, sudorazione, crisi di

pianto, disturbi gastrointestinali, disturbi del sonno) ed interferenza con la normale attività produttiva e lavorativa. Lo stato di ansia

fobica è una forma di ansia scatenata da specifiche circostanze (spazi aperti, ragni, interazioni sociali etc.). Gli attacchi di panico

invece sono crisi di paura insopportabile associata a sintomi somatici marcati, quali tachicardia, sudorazione, dolore toracico,

tremore, senso di soffocamento etc. (gli ansiolitici convenzionali non sono efficaci in questa condizione, meglio usare antidepressivi

solo alprazolam tra BDZ può essere efficace).

tiopentale)

Farmaco: BARBITURICI (fenobarbital,

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Meccanismo d’azione: aprono i recettori GABA­A indipendentemente dalla presenza del GABA (fa entrare attroverso l'apertura del

canale il CL iperpolarizzando la cellula rendendola più difficile la depolarizzazione, ciò riduce l'eccitabilità neuronale) e sono dei

deboli inibitori dei canali NMDA del glutammato; sono ipnotici perché diminuiscono il tempo di latenza del sonno ed il numero di

risvegli ma anche la qualità perché diminuiscono il sonno REM. Sono deprimenti del SNC non selettivi, che determinano effetti che

variano dalla sedazione e dalla riduzione dell’ansia, alla perdita di coscienza e morte per depressione respiratoria e cardiovascolare

Farmacocinetica: iniettiva o per OS, emivita lunga (tiopentale di 8 ore, fenobarbital di 100 ore!), metabolismo epatico.

Usi in terapia: non più utilizzati come ipnotici/ansiolitici, rimane il loro impiego come antiepilettici (fenobarbital) e anestetici

generali (tiopentale). Poiché i barbiturici stimolano la glucuronil­transferasi epatica, il fenobarbital è stato utilizzato con successo nel

trattamento dell’iperbilirubinemia e dell’ittero nucleare del neonato.

Effetti collaterali: inducono tolleranza sia farmacocinetica (metabolica) che psicologica. Sovradosaggio molto pericoloso (indice

terapeutico basso) con coma (fare diuresi forzata alcalina) e morte. Risveglio con effetto “post­sbornia”.

Farmaco: BENZODIAZEPINE o BDZ

Meccanismo d’azione: si legano a siti regolatori specifici sul recettore GABA­A, potenziando l’effetto inibitorio del

neurotrasmettitore; tutte le BDZ sono agonisti di questo sito regolatorio e non sono in grado di aprire i canali in assenza di GABA,

fatto che le rende particolarmente sicure rispetto ai barbiturici. A differenza dei barbiturici, non inducono depressione respiratoria

anche ad alte dosi (ma possono peggiorare le crisi di apnea del sonno), hanno minimi effetti cardiovascolari. Possono dare sviluppo di

dipendenza (con S di astinenza), soprattutto quelle a breve emivita.

BDZ inducono:

•Riduzione dell’ansia e della aggressività

•Sedazione (migliorando così l’insonnia)

•Rilasciamento muscolare e perdita del coordinamento motorio

•Soppressione delle convulsioni (effetto antiepilettico)

•Amnesia e disturbi della memoria

Farmacocinetica: la via orale è la più utilizzata, la rettale in bambini con convulsioni febbrili, e.v. in caso di emergenza (epilessie), o

anestesiologia; metabolismo epatico mediato dai cyt, con formazione di metaboliti attivi (che influenzano la durata d’azione) o

inattivi ed eliminazione renale. Questi farmaci, specie quelli a lunga durata d’azione, vanno incontro a fenomeni di accumulo; questo

fattore si verifica quando quota del farmaco somministrato precedentemente è ancora nell’organismo. Ciò fa aumentare la

l’emivita.

concentrazione plasmatica del farmaco. Differiscono principalmente per la loro durata d’azione, e

Breve durata Triazolobenzodiazepine

(1­6 ore): emivita breve, non si accumulo, metaboliti attivi e rischio di dipendenza (ad esempio

triazolam e alprazolam). Utilizzati come ipnotici nel trattamento dell’insonnia, e non devono essere usati per lunghi periodi di tempo.

Il triazolam è molto potente e per questo utile nelle insonnie d’addormentamento, ma grazie la sua breve durata d’azione e all’assenza

di accumulo garantisce buona vigilanza diurna.

Durata intermedia composti oxazepam­simili:

(6­20 ore): ­ emivita inferiore alle 24 ore, rapidamente coniugati con acido

glucuronico; non danno metaboliti attivi né accumulo. Indicate nel trattamento dell’ansia nell’anziano e in soggetti con epatopatia.

(lorazepam –più utilizzato in Italia TAVOR, oxazepam)

nitrobenzodiazepine:

­ gruppo NO2 in pos. 7, emivita plasmatica 24­40 h. accumulo per trattamenti prolungati, emivita maggiore

negli anziani (nitrazepam­ipnoinducente, per trattare gli spasmi muscolari infantili e flunitrazepam­usato nelle insonnie intermedie e

di risveglio precoce).

Lunga durata composti pronordiazepam­simili:

(30 ore e più): long acting BDZ (metaboliti attivi e/o emivita plasmatica maggiore

di 40h); caratteristiche comuni sono la lunga emivita, metabolismo per demetilazione e idrossilazione, possibilità di accumulo

(bromazepam, diazepam, clordiazepossido, clobazam). Il diazepam è quello con spettro d’azione più ampio; utilizzato come

ansiolitico, come ipnoinducente, e vista la sua elevata liposolubilità, e rapidità a superare la BEE, viene dato per via rettale o ev in

caso di attacchi epilettici e convulsivi. Il bromazepam come ansiolitico, clobazam come anticonvulsivante.

Usi in terapia: tutti possibili effetti delle BDZ ipnotici, ansiolitici (utilizzati solo per 3­4settimane. La terpaia cronica è effettuata

con antidepressivi), medicazioni pre­operatorie (amnesia, sedazione), anticonvulsivanti, per ridurre spasmi muscolari, e per

l’astinenza acuta da alcool (delirium tremens) e disintossicazione da alcol.

Effetti collaterali: BDZ sono relativamente sicure in caso di sovra­dosaggio (coma di lieve­media gravità) ma s usate in associazione

ad alte dosi con altre sostanze, il coma può anche essere grave­molto grave (in questi casi si usa flumazenil endovena che è un

antagonista del sito recettoriale delle BDZ sui canali del GABA). Le BDZ possono determinare sviluppo di dipendenza (con

sindrome di astinenza) per l’uso prolungato a dosi elevate; quelle a breve durata di azione hanno un maggior rischio di indurre

dipendenza. Le BDZ compromettono l’apprendimento di nuove informazioni (amnesia anterograda), senza inibire il richiamo di

informazioni apprese prima della somministrazione del farmaco. Va però notato che, poiché l’eccesso di stimolazione (vigilanza)

compromette la memoria, nei soggetti molto tesi e ansiosi, la memoria migliora dopo BDZ.

Sono controindicate nei pazienti anziani, con epatopatia o nelle donne in gravidanza. Le benzodiazepine non vanno date in

associazione con alcol o barbiturici(entrambi agiscono sul recettori del GABA potenziando l’effetto delle BDZ), anti­H2 (cimetidina

–antiulcera) e contraccettivi orali (inibiscono i cyt, e determinano aumento delle BDZ).

Farmaco: AGONISTI NON BENZODIAZEPINICI DEL RECETTORE BDZ (zaleplon, zolpidem)

Sono due farmaci con struttura diversa dalle BDZ, ma agiscono lo stesso a livello nel sito delle BDZ sul recettore GABA­a. Però,

rispetto le BDZ, essi esplicano solo effetti ipnotici e non sedativi, ne ansiolitici.

Farmacocinetica: OS, zolpidem ha emivita di 2 ore e zaleplon di 1 (assunti prima di coricarsi), metabolismo epatico da parte dei

citocromi, non presentano metaboliti attivi.

Usi in terapia: utilizzati per trattare l’insonnia che non riconosce di base uno stato ansioso; questi farmaci sono buoni nel ridurre il

tempo di latenza della comparsa del sonno ma meno a ridurre i risvegli e prolungare il sonno (T1/2 breve).

Effetti collaterali: Non danno tolleranza, ma possono dare dipendenza, e s. di astinenza alla sospensione.

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Farmaco: BUSPIRONE, GESPIRONE, IPSAPIRONE

Agonisti parziali dei recettori 5­HT1A. Hanno un effetto solo ansiolitico (non ipnotico, non anticonvulsivante o miorilassante) e

l’effetto ansiolitico richiede un tempo di latenza di giorni­settimane, per questo non è indicato per un trattamento acuto o a breve

termina, ma è idoneo alla terapia a lungo termine dell’ansia. Elimina l'ansia senza provocare marcata sedazione o effetti euforici.

Effetti collaterali: minori effetti collaterali rispetto a BDZ: non provoca sedazione e incoordinazione motoria, non induce ne

tolleranza, ne dipendenza e sindromi di astinenza. Nausea, mal di testa, miosi; più frequenti rispetto a BDZ sono tachicardia, disturbi

gastrointestinali, parestesie Analgesici oppioidi

I nocicettori polimodali (PMN­ chiamati così perché possono rispondere a stimoli termici, Ph, sostanze chimiche)

sono soprattutto fibre C amieliniche, le cui terminazioni nervose rispondono a stimoli termici,

meccanici, chimici. Gli stimoli chimici attivi sui PMN che causano dolore (sostanze algogene),

comprendono la bradichinina, la 5­HT e la capsaicina, istamina, chinine, PGI2, PGE2,

leucotrieni e PAF.

I PMN sono sensibilizzati dalle prostaglandine (iperalgesia): questo spiega

l’effetto analgesico dei FANS, soprattutto in presenza di infiammazione. Le fibre C giungono a livello delle

corna dorsali del midollo, ove fanno sinapsi con i neuroni di proiezione diretti al talamo; queste fibre di

solito liberano glutammato (neurotrasmettitore veloce) e sost P

( neurotrasmettitore lento).

Il dolore neuropatico, associato al danno dei neuroni delle vie nociciettive

piuttosto che a stimoli periferici eccessivi, è spesso una componente dello stato di

dolore cronico e risponde poco agli analgesici oppioidi. La percezione del dolore è condizionata

dall’equilibrio tra le vie ascendenti (fibre C) pro­nocicettive, e le vie discendenti

dal mesencefalo e dal midollo allungato che esercitano una forte inibizione a

livello delle corna dorsali del midollo, grazie al rilascio di 5­HT, enkefalina, e NA. Gli

oppiodi provocano analgesia perché attivano le vie discendenti inibitorie, e bloccano il rilascio di sost P

nelle corna dorsali. La trasmissione delle corna dorsali è modulata da vari fattori e influenze diverse

che costituiscono il meccanismo di controllo a “cancello”.

•Le vie discendenti dal mesencefalo e dal midollo allungato esercitano una forte inibizione sulla

trasmissione a livello delle corna dorsali.

•La stimolazione elettrica della PAG (sostanza grigia periacqueduttale) mesencefalica causa analgesia con questo meccanismo

•L’inibizione discendente è mediata da encefaline, 5­HT e noradrenalina

•L’attività ripetitiva delle fibre C facilita la trasmissione nelle corna dorsali (wind up) tramite meccanismi che implicano l’attivazione

dei recettori NMDA (glutammato) e della sostanza P (NK1).

stimolano l'attività delle vie inibitorie discendenti

Gli analgesici oppioidi, provocano analgesia perchè e inibiscono la liberazione

inibendo così la trasmissione nocicettiva.

della sostanza P nelle corna dorsali del midollo, Sono alcaloidi dell'oppio o derivati di

sintesi;si suddividono in due grosse categorie: agonisti morfino­simili (comprendono eroina e codeina); altri composti strutturalmente

correlati sono gli agonisti parziali (nalorfina) o gli antagonisti (naloxone), e gli analoghi sintetici (struttura diversa dalla morfina e

derivati, ma effetti famacologici uguali): le piperidine (petidina e fentanil), farmaci simili al metadone, i benzomorfani (pentazocina),

i derivati della tebaina (buprenorfina).Molti analgesici oppioidi possono essere somministrati per via intratecale per produrre

analgesia limitando gli effetti collaterali.

I recettori si dividono in:

­ recettori μ: responsabili di analgesia e molti effetti collaterali (depressione respiratoria, euforia, sedazione, dipendenza); la maggior

parte degli analgesici oppioidi è agonista di questi recettori.

­ recettori : importanti a livello periferico; possono contribuire ad analgesia.

δ

­ recettori : effetto analgesico a livello spinale, promuovono sedazione e disforia; poca tolleranza e dipendenza.

κ

Gli effetti degli oppioidi sono: analgesia spinale (μ, e ) e sopraspinale (μ e ) per interazione con la sostanza grigia

κ δ δ

periacqueduttale (PAG), il nucleo magno del rafe (NRM) e la sost gelatinosa del Rolando; effetto bechico e di depressione

respiratoria (μ) a livello della sostanza reticolare, nausea e vomito (CTZ), miosi (μ e ) per interazione a livello del nucleo di Edinger­

δ

Westphal, i nuclei pretettali e il collicolo superiore; effetti endocrini con inibizione della secrezione di CRH, ADH e secrezione di

PRL (μ), comportamento, affettività, memoria, movimento, catalessia (μ, e ) agendo sui nuclei della base, sistema libico,

κ δ

amigdala, sistema del setto, nucleo accumbens septi.

Farmaco: MORFINA

Meccanismo d’azione: ha alta affinità verso il recettore μ e affinità intermedia verso il sottotipo .

κ

Farmacocinetica: esistono diverse formulazioni; orali (però c’è metabolismo di primo passaggio che riduce la biodisponibilità al

25% per la morfina), im o endovena (fiale di morfina cloridrato). La morfina viene metabolizzata mediante glucuronazione; il

metabolita 3­glucuronide non è attivo, invece il 6­glucuronide è addirittura un analgesico più potente della morfina. Questi metaboliti

sono eliminati per via renale. T1/2 media è di 3­4h.

Usi in terapia: viene utilizzata soprattutto come analgesico nella terapia del dolore molto forte e intenso.

Effetti collaterali: depressione respiratoria,

sono dovuti all’interazione con i diversi recettori per oppiodi diffusi nell’organismo;

stipsi (più importanti), ipotensione, vomito, sedazione, prurito. Il sovradosaggio acuto di morfina provoca ipotensione, depressione

39

respiratoria, coma e morte. La tolleranza (non è di tipo metabolico) si sviluppa rapidamente per alterazioni di tipo adattativo dei

recettori e si instaura dipendenza (talvolta anche dopo 7­10 giorni di uso), sia fisica farmacodinamica (sindrome da astinenza) che

psichica. La somministrazione di antagonisti recettoriali (naloxone) o la mancata somministrazione di morfina in un individuo

dipendente provoca la sindrome di astinenza.

Farmaco: CODEINA (o metilmorfina), DIIDROCODEINA,

Meccanismo d’azione: l’affinità della codeina per i recettori degli oppioidi è estremamente bassa e le sue capacità analgesiche

risiedono nella sua conversione a morfina. La diidrocodeina è simile in tutto alla codeina.

Farmacocinetica: somministrata per OS ha una più buona biodisponibilità rispetto alla morfina, emivita di 3 ore, metabolismo

epatico ed eliminazione renale (10% metabolizzata a morfina).

Usi in terapia: viene utilizzato come antitosse (il + potente), e come analgesico debole, infatti è utilizzato nel dolore moderato, a

volte associato al paracetamolo.

Effetti collaterali: nausea, vomito, vertigini e xerostomia, sedazione e cefalea ma sono comunque rari. La codeina e la diidrocodeina

difficilmente inducono dipendenza.

EROINA: derivato della morfina (diacetilmorfina), non utilizzato come farmaco. La sua doppia acetilazione la rende poco attiva, ma

le permette di superare facilmente la BEE. Giunta nel SNC è deacetilata a morfina stupefacente.

Tra gli oppiodi, però non utilizzati come analgesici, ricorda la loperamide (antidiarroico), e il destrometorfano (bechico di

riferimento).

Farmaco: DESTROPROPOSSIFENE

È il destro isomero del propossifene (a sua volta derivato del metadone). Si lega ai recett µ con potenza paragonabile a quella della

codeina. Si usa per os per trattare il dolore moderato, anche associato al paracetamolo. Subisce un forte effetto di primo passaggio, e

il suo metabolita (norpropossifene) ha ancora un buon effetto analgesico. T1/2 di 4h, 24h per il metabolita. Principali eff coll:

depressione respiratoria, convulsioni (problemi dovuti al metabolita).

alfentanil, remifentanil)

Farmaco: FENTANIL e CONGENERI (sufentanil,

Meccanismo d’azione: derivato sintetico della morfina, è ancora più potente della morfina (fentanil di 100 volte e sufentanil di 1000

volte); sono agonisti dei recettori μ.

Farmacocinetica: e.v. (come anestetico generale) o cerotti trans dermici (come analgesico), emivita breve di 4 ore, metabolismo

epatico ed eliminazione renale.

Usi in terapia: usati in anestesia come adiuvanti (e.v., epidurale o intratecale) e loro impiego nella terapia del dolore cronico (cerotti

transedrmici a rilascio lento per 48 ore).

Effetti collaterali: come morfina ma questi farmaci non inducono il rilascio della morfina con buon impiego in anestesia.

Farmaco: METADONE e CONGENERI (propossifene)

Meccanismo d’azione: è agonista dei recettori μ a lunga durata d’azione con proprietà farmacologiche simili a morfina. È un

composto di sintesi e un analgesico potente, può instaurarsi tolleranza anche se meno importante della morfina.

Farmacocinetica: per OS, con un rapido e buon assorbimento, ha un elevato volume apparente di distribuzione, e tende ad

accumularsi nei tessuti, questo rende ragione della sua lunga emivita 20 ore. Metabolismo epatico con metaboliti inattivi, ed

eliminazione renale.

Usi in terapia: utilizzato per la terapia di mantenimento dei tossicodipendenti e per il dolore cronico; è altresì utile nel trattare

pazienti con sindrome da astinenza da oppioidi. Propossifene è utilizzato nel dolore meno intenso.

Effetti collaterali: simili alla morfina.

Farmaco: PENTAZOCINA

Meccanismo d’azione: è agonista dei recettori (da cui dipende l’effetto analgesico) ma antagonista/agonista parziale dei recettori μ

κ

(con aumento della frequenza cardiaca e della pressione, non da depressione respiratoria).

Farmacocinetica: OS o parenterale con emivita di 2­4 ore

Usi in terapia: dolore acuto soprattutto ed è spesso il primo oppioide usato

Effetti collaterali: può precipitare la sindrome da astinenza nel tossicodipendente, ci può essere sviluppo di dipendenza ma è più raro

rispetto alla morfina.

Farmaco: BUPRENORFINA

Meccanismo d’azione: è agonista parziale dei recettori μ, quindi a bassi dosaggi mostra attività agonista oppioide, ma ad alti

dosaggi, si comporta da antagonista perché impedisce ad altre sost oppiodi di legarsi ai recettori.

Farmacocinetica: per via sublinguale o parenterale (inattiva per OS per effetto di primo passaggio), emivita di 12 ore, metabolismo

epatico da parte del citocromo P450­3A4, ed eliminazione renale.

Usi in terapia: per trattare dolore acuto e cronico (ora autorizzata anche per trattamento del tossicodipendente).

Effetti collaterali: effetti come morfina, ma meno pronunciati. Determina meno frequentemente depressione respiratoria ma se la

causa, la depressione respiratoria è poco revertita dal naloxone e pertanto non è idonea per uso ostetrico.

Farmaco: LOPERAMIDE: è uno dei più importanti farmaci per trattare la diarrea. Agisce selettivamente a livello dei recettori m

sulla muscolatura liscia intestinale. Non passa la BEE e non dà effetti centrali. Non è analgesico, nè narcotico, nè induce dipendenza

40

Farmaco: NALOXONE e NALTREXONE

Meccanismo d’azione: sono antagonisti del recettore μ degli oppioidi.

Farmacocinetica: naloxone viene assorbito a livello intestinale ma la sua biodisponibilità è nulla e per questo è formulato come

iniezione (fiale da 0,4mg), l’emivita è di 1 ora e così la sua durata d’azione. Il naltrexone è dato per OS con lunga emivita e durata

d’azione (48 ore), metabolismo epatico per entrambi.

Usi in terapia: naloxone è l’antidoto e il farmaco salva vita nell’overdose da oppiacei; revertee, se somministrato in tempo, la

depressione respiratoria. Naltrexone si usa nel tossicodipendente disintossicato per prevenire la recidiva (antagonista competitivo del

recettore, si lega bene e previene l’effetto dell’agonista).

Effetti collaterali: nei soggetti tossicodipendenti questi farmaci scatenano una sindrome da astinenza. Anche a seguito di

somministrazioni ripetute e prolungate non si sviluppa tolleranza a questi farmaci ma è stata osservata un aumento del numero dei

recettori per gli oppioidi sulle cellule che può causare una esagerazione delle risposte agli oppioidi in una successiva

somministrazione.

La scelta del farmaco appropriato e la via di somministrazione dipendono dalla natura e durata del dolore.

dolore cronico neuropatico dolore

Il di solito non risponde agli oppioidi e viene trattato con antidepressivi triciclici (amitriptilina). Il

di lieve/media entità dolore grave

di tipo infiammatorio viene trattato con i FANS mentre gli analgesici oppioidi solo per (specie

dolore viscerale profondo), acuto o cronico. I FANS più utilizzati sono l’aspirina, e il diflunisal; ibuprofone (dolore infiammatorio

moderato). Di solito, si usa un approccio progressivo, che prevede inizialmente la somministrazione di FANS associati dapprima a

analgesico oppioide debole (codeina, destropropossifene, pentazocina) e successivamente a farmaci più potenti.

Generalmente, il dolore grave acuto (secondario a trauma, scottature, postoperatorio, etc) viene trattato con farmaci oppioidi forti

(morfina, fentanil) come anche il dolore grave associato a cancro (per via parenterale, intratecale, epidurale o per via orale).

Anestetici generali

L’anestesia è uno stato reversibile caratterizzato da analgesia, perdita della memoria, perdita della coscienza e perdita del tono

muscolare; queste caratteristiche non sempre sono tutte presenti. Di fondamentale importanza il fatto che oggigiorno le anestesie sono

medicazione preanestetica

precedute da una allo scopo di:

­ BENZODIAZEPINE: alleviare l’ansia legata all’intervento chirurgico o BARBITURICI: portare a sedazione completa.

­ ANTISTAMINICI: prevenire eventuali reazioni allergiche a farmaci durante l’anestesia.

­ ANTIEMETICI (antagonisti 5­HT3): prevenzione dell’emesi indotta dagli anestetici e dell’aspirazione bronchiale.

­ OPPIACEI: indurre analgesia importante nel paziente con interventi chirurgici estesi.

­ ANTICOLINERGICI: prevenire la bradicardia e la secrezione di liquidi nel tratto GI da anestetici.

­ MIORILASSANTI: facilitare l’intubazione ed il rilassamento muscolare.

I farmaci anestetici per via endovenosa sono i più utilizzati per indurre l’anestesia (in particolare propofol e tiopentale) mentre il

“mantenimento” è spesso effettuato con gli anestetici per via inalatoria (gas alogenati); tutti gli anestetici per via endovenosa hanno

una azione rapida nell’indurre anestesia (mediamente 20­30 secondi).

(enflurano, isoflurano, sevoflurano, desflurano), l’alotano

Anestetici inalatori

L’unico anestetico inorganico ancora utilizzato oggi è N O; gli altri sono organici, e sono eteri alogenati (enflurano, isoflurano,

2

sevoflurano, desflurano), o l’alotano. Questi sono tutti gas, e la loro solubilità nei vari liquidi dipende dal coefficiente di ripartizione:

cioè il rapporto tra concentrazione gas nel liquido/concentrazione gas nella fase gassosa calcolato all’equilibrio, cioè quando le

pressioni parziali sono uguali nelle due fasi (gassosa, liquida). Il CDR si può calcolare per qualsiasi sistema a due fasi (sangue/gas,

sangue/tessuto). Il CDR sangue/gas rappresenta il rapporto tra la concentrazione dell’anestetico nel sangue e quella negli alveoli ad

equilibrio raggiunto, e sarà tanto più alto, tanto più è elevata la solubilità dell’anestetico nel sangue. Questo parametro correla con la

durata della fase di induzione e di risveglio da una anestesia: infatti se un anestetico è molto solubile nel sangue (alto CDR

sangue/gas), vuol dire che prima di raggiungere l’equilibrio, cioè saturare il sangue, ci vuole un po’ di tempo (perché se è molto

solubile vuol dire che una grossa quota si discioglierà nel sangue ad una determinata press parziale), e quindi la fase di induzione e di

risveglio saranno prolungate. L’alotano è quello con CDRsangue/gas più alto tra tutti, quindi ci metterà tempo a raggiungere

l’equilibrio, e quindi ad indurre l’anestesia, ma durerà a lungo, a differenza del N O che avendo il CDR sangue/gas più basso indurrà

2

l’anestesia velocemente, ma il suo effetto terminerà anche velocemente. Invece per misurare la potenza degli anestetici si utilizza la

concentrazione alveolare minima

MAC, che rappresenta la di anestetico in grado di abolire la risposta motoria ad uno stimolo

dolorifico nel 50% dei pz. La MAC dell’alotano è quella più bassa, quella del N O è la più alta.

2

Farmaco: ALOTANO

Farmacocinetica: l’alotano ha un alto coefficiente di ripartizione tra gas e sangue pertanto l’induzione con alotano è lenta. Circa

l’80% viene eliminato nelle 24 ore dal paziente attraverso i polmoni ma il 20% viene metabolizzato ad acido trifluoroacetico nel

fegato; essendo tale metabolita immunogeno, può, ad una successiva esposizione al farmaco, scatenare un’epatite autoimmune. Viene

usato soprattutto nei bambini perché è ben tollerato e negli stati in via di sviluppo visti i costi bassi.

Effetti collaterali: Come tutti gli anestetici inalatori può ridurre la pressione arteriosa, poiché causa vasodilatazione e riduzione

dell’inotropismo cardiaco, determina depressione dei centri respiratori (ricorda il pz è intubato), aumento della pressione

da alotano.

endocranica per vasodilatazione cerebrale, e grave effet coll l’epatite

Farmaco: ENFLURANO

Farmacocinetica: sostanzialmente simile all’alotano ma una quota molto minore viene metabolizzata a livello epatico

Usi in terapia: utilizzato soprattutto nel mantenimento e non nell’induzione (come isoflurano) anche se il suo uso è in declino vista

l’introduzione di altri anestetici con profilo migliore.

41

Effetti collaterali: simile all’alotano ma con minori rischi di epatotossicità.

Farmaco: ISOFLURANO

Farmacocinetica: ha un coefficiente di ripartizione sangue – gas minore di quello di alotano/enflurano; l’induzione e il risveglio

sono relativamente più rapidi; viene praticamente tutto eliminato a livello polmonare e solo <1% metabolizzato a livello epatico con

un ovvio profilo si sicurezza per evitare l’epatite.

Usi in terapia: comunemente utilizzato in tutto il mondo, è tipicamente utilizzato nel mantenimento dell’anestesia dopo l’induzione

con altri anestetici a causa del suo odore pungente [l’uso concomitante di oppioidi o protossido d’azoto possono diminuire le quantità

di isoflurano necessarie al mantenimento]

Effetti collaterali: ipotensione ma a differenza di alotano è dovuta alla vasodilatazione perché mantiene costante la gittata cardiaca,

per il resto come alotano.

Farmaco: DESFLURANO e SEVOFLURANO

Farmacocinetica: hanno coefficiente di ripartizione gas – sangue molto basso e non sono particolarmente solubili nei tessuti ricchi

di lipidi: per questa ragione l’induzione dell’anestesia è molto rapida con tempo di risveglio di 5 minuti. Vengono praticamente

eliminati per via espiratoria nelle 24 ore successive.

Usi in terapia: chirurgia di tipo “day­hospital” dopo induzione con anestetico endovena.

Effetti collaterali: come gli altri anestetici alogenati.

Farmaco: PROTOSSIDO D’AZOTO

Farmacocinetica: molto insolubile nel sangue e nei tessuti, questo comporta un rapido raggiungimento dell’equilibrio e consente di

indurre rapidamente l’anestesia e di ottenere un rapido risveglio. L’eliminazione è polmonare.

Usi in terapia: poco usato se non nell’indurre sedazione in corso di interventi odontoiatrici di tipo ambulatoriale. L’uso in

associazione con altri anestetici inalatori è invece importante perché permette una riduzione della MAC.

Effetti collaterali: aumento della frequenza respiratoria, non causa ipotensione; il rischio è di emboli gassosi.

Anestetici endovenosi tiopentale)

Farmaco: BARBITURICI (in particolare

Lega il recettore GABAa (canale ionico), potenziando la trasmissione gabaergica inibitoria, e inibisce i recettori eccitatori

gluttammatergici NMDA. Essendo molto lipofilico ha una rapida azione (20 sec dall’iniezione) dovuta ad un rapido trasferimento a

livello del SNC (essendo anche l’organo più vascolarizzato). Però ha una durata limitata (5­8min) perché si ridistribuisce in altri

tessuti, con conseguente diminuzione della sua concentrazione nel SNC (il pz si sveglia). Viene lentamente metabolizzato nel fegato,

e si accumulo facilmente nel grasso corporeo; quindi la sua infusione continua o di boli ripetuti è controindicata nel mantenimento

dell’anestesia, in quanto determinerebbe tempi di risveglio prolungati a causa dell’accumulo nei tessuti periferici.

Effetti collaterali: diminuzione della pressione arteriosa dose­dipendente (vasodilatazione), diminuzione dell’inotropismo,

depressione del sistema respiratorio ma non broncospasmo (utilizzati anche nei pazienti con asma).

Farmaco: PROPOFOL

Il suo meccanismo d’azione è uguale al tiopentale. È molto liposolubile quindi induce rapidamente l’ipnosi e la sedazione, ma anche

in questo caso la rapida ridistribuzione negli altri tessuti ne limita la durata d’azione. A differenza del tiopentale però è più

rapidamente metabolizzato nel fegato, e quindi non si verificano quadri di accumulo. Ciò determina un recupero molto più rapido

dopo l’interruzione dell’infusione (20min), e inoltre esso può essere utilizzato non solo per indurre l’anestesia, ma anche per

mantenerla (boli ogni 5min o infusione continua). Eff coll simili a quelli dei barbiturici.

Farmaco: KETAMINA

Ha potenti effetti inibitori sui recettori glutammatergici NMDA. Induce l’anestesia dopo infusione entro un minuto. Ciò si verifica

grazie la rapida diffusione del farmaco ai tess più vascolarizzati (SNC), mentre la ridistribuzione ai tess meno vascolarizzati rende

conto della ripresa di coscienza, che inizia dopo 15­30 min. A differenza degli altri anestetici generali, la ketamina induce analgesia,

forse perché interagisce con i recett oppiodi. Inoltre, contrariamente a tutti gli altri anestetici, essa induce un anestesia dissociativa: si

ha perdita di coscienza e analgesia, gli occhi del pz possono rimanere aperti, c’è un ipertono muscolare e possibili movimenti

involontari. Ancora, a differenza degli altri anestetici la ketamina, forse stimolando centralmente il simpatico, causa vasocostrizione

(ipertensione), e aumento della Fc (ecco perché viene utilizzata per indurre anestesia generale in pz ipovolemici o in stato di shock).

Non ha effetti sui centri respiratori, mantenendo inalterata la loro capacità di risposta all’aumento della CO .

2

Da ricordare ancora che le benzodiazepine sono utilizzate nell’indurre ansiolisi, sedazione ed amnesia prima dell’uso dell’anestetico

generale oppure per la sedazione durante le procedure che non richiedono anestesia generale. La benzodiazepina più utilizzata a

questo scopo è il midazolam seguita a grande distanza da diazepam e lorazepam. Il midazolam viene somministrato per via

endovenosa (orale per sedare il bambino) e il grosso vantaggio è che è rapido nell’azione e più breve è la durata d’azione (massimo

30 minuti).

Ricorda che in anestesia vengono utilizzati anche gli oppiodi grazie al loro effetto sedativo e analgesico. La morfina non è utilizzata

nell’anesteisa perché poco solubile, invece sono molto usati il fentanil e congeneri perché liposolubili.

42 Anestetici locali

Gli anestetici locali (AL) sono molecole molto simili tra di loro; con un polo idrofilico (di solito amina), un polo lipofilico (di solito

un anello aromatico), e una catena intermedia che, per la presenza di un legame estero o amidico, consente di classificare gli

procaina

anestetici locali in ANESTETICI LOCALI con legame ESTERE (cocaina non utilizzata come anestetico, poco utilizzata

tetracaina

per la bassa potenza e la breve durata d’azione a fronte di una lenta insorgenza d’azione , usata in anestesia spinale perché

benzocaina

ha una lunga durata d’azione e una grande potenza, nell’uso topico) e ANESTETICI LOCALI con legame AMIDICO

bupivacaina

(lidocaina media durata d’azione e molto usata, usato per indurre anestesia prolungata ed in particolare durante e dopo

mepivacaina

il parto, simile alla lidocaina ma con durata d’azione un po’ più lunga).

Meccanismo d’azione: agiscono sulla membrana assonica bloccando la conduzione dell’impulso, grazie la loro interazione con i

canali del Na. Le molecole non ionizzate (molto liposolubili) passano le membrane degli assoni e si portano nell’assoplasma, ove,

incontrando un Ph più acido, si ionizzano. In questa forma ogni molecola d’anestetico si lega ad un sito specifico del canale del Na

(S6), impedendo il passaggio dello ione e quindi impedendo la formazione del pot d’azione. L’affinità dell’anestetico varia in

funzione dello stato del canale: si legano molto bene quando il canale è nello stato attivo o inattivo, e non si legano, bensì si

dissociano quando il canale è a riposo. Inoltre il grado di blocco dell’anestetico è frequenza dipendente: più è elevata la frequenza di

stimolazione (cioè il nervo scarica ad alta frequenza), maggiore è il bloco prodotto dall’anestetico. La sensibilità delle diverse fibre

nervose agli AL varia: (per sensibilità decrescente) fibre C (dolore e postgangliari simpatiche), B (pregangliari simpatiche), Aδ

(temperatura), A (motoneuroni intrafusali), A (sensibilità fine) e A (fibre extrafusali). Quindi quelle più piccole e amieliniche

γ β α

sono le più sensibili, e saranno le prime ad essere bloccate, e via via tutte le altre all’aumentare della concentr dell’ AL. Inoltre in

base alla concentr dell’AL si può selezionare quale fibra bloccare: ad es lidocaina per via peridurale a conc 0,5% blocca fibre

simpatiche, a 1% simpatiche e sensitive, a 2% simpatiche, sensitive, e motorie.

La durata d’azione dell’AL è proporzionale al tempo in cui rimane a contatto con il nervo e quindi i procedimenti che mantengono il

farmaco a contatto con il nervo prolungano il periodo d’anestesia. Ecco perchè spesso si aggiunge un vasocostrittore (di solito

adrenalina) assieme all’AL, così riduce la velocità di assorbimento, e e ne prolunga la durata d’azione. Per alcuni anestetici tale

associazione non è necessaria; ropivacaina causa da sola una blanda vasocostrizione.

Effetti collaterali: sono dovuti principalmente al loro passaggio nella circolazione sistemica, e hanno un importante effetto su tutti

quegli organi in cui gioca un ruolo importante la regolazione nervosa. Sul SNC causano agitazione e tremori fino a sfociare in

convulsioni, a livello del miocardio riducono l’inotropismo e il cronotropismo ma l’effetto più grave è la loro capacità di indurre

aritmie fatali; gli anestetici locali sono inoltre in grado di rilassare la muscolatura dell’intestino, dei bronchi e del tratto urogenitale

con possibile ritenzione urinaria (nell’epidurale o spinale).

Metabolismo: gli anestetici con gruppo amidico sono generalmente metabolizzati dal sistema dei citocromi epatici e hanno emivita

più lunga (2­3ore) mentre gli esteri sono metabolizzati per idrolisi dalle colinesterasi plasmatiche e quindi hanno più breve emivita

plasmatica (procaina meno di 60sec).

Usi clinici degli anestetici locali:

ANESTESIA DI SUPERFICIE: usata per naso, bocca, bronchi o esofago quando sono necessarie procedure endoscopiche, spesso

come spray (cocaina, tetracaina o lidocaina). Va tenuto conto sempre la possibilità di effetti sistemici nell’anestesia di grosse

superfici e se vi è la presenza di soluzioni di continuo che facilitino il passaggio al sangue del farmaco.

ANESTESIA PER INFILTRAZIONE: iniezione di un anestetico nel tessuto senza tener conto delle distribuzioni nervose; spesso si

aggiunge adrenalina ma questo non va fatto nelle dita di mani e piedi, orecchie o pene perché tali tessuti sono irrorati da arteriole

terminali, quindi la vasocostrizione potrebbe causare gangrena.

ANESTESIA PERINEURALE: l’anestetico viene iniettato nelle vicinanze di nervi o plessi nervosi, il suo uso è altamente

specialistico (la maggior parte dei farmaci)

ANESTESIA REGIONALE ENDOVENA (o blocco di Bier): iniettato endovena distalmente ad un laccio emostatico, questo tipo di

anestesia non deve durare più di 2 ore a causa del dolore e dei fenomeni ischemici dell’arto; si usa principalmente lidocaina. Se il

laccio viene rilasciato prima di 20 minuti c’è il rischio di effetti collaterali sistemici.

ANESTESIA SPINALE: iniezione di anestetico nel liquor a livello lombare, può essere una valida alternativa all’anestesia generale

nella chirurgia pelvica o addominale. Gli effetti collaterali principali sono la ritenzione urinaria e la bradicardia con ipotensione da

anestesia del sistema simpatico.

ANESTESIA EPIDURALE: iniezione dell’anestetico nello spazio epidurale, tipicamente nello iatus sacrale o alla base delle radici

dei nervi spinali (spesso utilizzata nel parto indolore).

Farmaci antidepressivi

La depressione è una patologia cronica disabilitante che colpisce intorno al 10% degli uomini e 20% delle donne, caratterizzata da

una costellazione di sintomi che interessano l’area emotivo­affettiva (sentimenti di colpa), l’area vegetativa (disturbi del sonno),

l’attività psicomotoria (eloquio alterato e senso di vuoto mentale) e la sfera cognitiva (alterata capacità di concentrazione).

reattiva

Sono state identificate tre condizioni di depressione: (perdite, malattie, farmaci (antidepressivi,alcool,ormoni), spesso si

maggiore

risolve da sola e non è necessaria la terapia e rappresenta più del 60% dei casi di depressione), (biologicamente

determinata e che si manifesta dopo un evento precipitante(avversità della vita) ma non tali da giustificare il grado della depressione;

rappresenta il 25% dei casi e risponde ai farmaci( antidepressivi e terapia elettroconvulsiva) è caratterizzata da anarmalità dei ritmi

bipolare o maniaco­depressiva

organici del sonno, attività motoria, libido e appetito; (alternanza di periodi, quindi è ciclica, con

depressione a periodi con manie (esaltazione, idee di grandezza, sicurezza in se stessi) si cura Sali di litio che rappresentano la scelta

d’elezione poiché stabilizzano l'umore; nelle fasi maniacali è richiesto l'uso di antipsicotici mentre le fasi depressive richiedono

43

antidepressivi.

Per quanto riguarda la depressione maggiore l’ipotesi monoaminergica suggerisce che la depressione sia direttamente collegabile ad

un ridotto funzionamento della neurotrasmissione serotoninergica, noradrenergica (quest'ultima regola la libido, motilità att.

Cardiaca, umore, pressione arteriosa e ritenzione urinaria) e in misura minore dopaminergica. La discrepanza esistente fra gli effetti

biochimici causati dai farmaci (osservabili in termini di minuti/ore) e l’inizio dell’effetto terapeutico (osservabile dopo 2­3 settimane)

ha fatto ipotizzare la necessità che specifici meccanismi adattativi debbano instaurarsi nel tempo per determinare l’effetto

antidepressivo. fenelzina, moclobemide)

Farmaco: INIBITORI DELLE MAO: IMAO e RIMA (iproniazide,

Meccanismo d’azione: gli inibitori delle MAO prevengono la deaminazione enzimatica delle monoamine per parecchie settimane,

ma di fatto questi farmaci sono poco utilizzati a causa dei loro importanti effetti collaterali perché inibiscono le MAO periferiche.

Questi farmaci si suddividono in due categorie: gli inibitori irreversibili (iproniazide, fenelzina) e gli inibitori reversibili delle MAO

(RIMA) (moclobemide). Selegilina è selettiva per le MAO­B , ma non è utilizzata come antidepressivo ma nella terapia del

Parkinson; clorgilina invece è selettiva pe r le MAO­A ed è efficace nella depressione.

Farmacocinetica: OS, metabolismo epatico ed eliminazione renale. L'azione dura per alcune settimane visto che determina no una

inibizione irreversibile delle MAO, eccezione è la moclobemidenche ha una azione di breve durata.

Usi in terapia: sono stati superati dagli TCA ma recentemente è ricomparso interesse per questi farmaci; utili per depressione ggrave

e refrattaria ad altri trattamenti, trattamenti per fobie.

Effetti collaterali: gli iMAO possono causare epatotossicità ed ipertensione; Questi farmaci sono inibitori del sistema dei citocromi

con aumento dell’emivita di molti farmaci (barbiturici, alcool, oppioidi, ecc…). Se durante la terapia con IMAO si assumono latticini

e formaggi, la tiramina non viene più degradata a livello intestinale e viene trasformata dai neuroni in octopamina: il rischio è quello

di un aumento della pressione arteriosa come conseguenza acuta dell’aumento della quantità di neurotrasmettitore disponibile per il

rilascio. I RIMA sono molto più sicuri e non occorre alcuna restrizione della dieta ma possono comunque dare nausea, stipsi, cefalea

ed insonnia per inibizione delle MAO periferiche amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, doxepina)

Farmaco: ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI o TCA (imipramina,

Meccanismo d’azione: inibiscono la ricaptazione delle amine biogene (particolarmente NA e 5­HT), con aumento del tempo in cui

le amine rimangono nello spazio sinaptico ed esplicano la loro azione.

Farmacocinetica: OS, alto legame con le proteine (90%), metabolismo epatico con metaboliti attivi ed eliminazione renale (l’emivita

è molto variabile e soprattutto l’efficacia d’azione è molto prolungata perché molti metaboliti sono attivi: imipramina, doxepina,

nortriptilina e amitriptilina 30 ore, clomipramina 70 ore).

Usi in terapia: particolare cautela per gli effetti collaterali, l’uso nella popolazione anziana è sconsigliato. Usati nella depressione

endogena, pz ansiosi e distubi del sonno.

Effetti collaterali: inibiscono le diverse isoforme del citocromo P450 con conseguente aumento dell’emivita e dell’efficacia/effetti

collaterali di molti farmaci. Possono antagonizzare molti recettori: muscarinici (con xerostomia e xeroftalmia, stipsi, ritenzione

urinaria, visione offuscata), istaminici H1 (con sedazione ed aumento di peso, in particolare doxepina) e recettori 1 adrenergici (con

α

ipotensione posturale, vertigini). Sono quindi controindicati in: glaucoma, malattie CV, diabete, epilessia, ipertensione arteriosa e

Non devono mai essere somministrati con gli IMAO e altri farmaci come FANS, ipotensivi, anestetici e

ipertrofia prostatica.

alcool. fluvoxamina, paroxetina, citalopram)

Farmaco: INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA 5­HT o SSRI (fluoxetina,

Meccanismo d’azione: inibiscono selettivamente il trasportatore SERT del reuptake della 5­HT. Non hanno interazione coi recettori

H1, 1­adrenergici e muscarinici con minori effetti collaterali.

α

Farmacocinetica: OS, emivita degli SSRI tra 24 e 48 ore, metabolismo epatico (solo fluoxetina metaboliti attivi che prolungano

l’emivita a 10 giorni perché si legano molto alle proteine plasmatiche) ed eliminazione renale.

Usi in terapia: gli SSRI sono molto più maneggevoli e tollerati rispetto ai farmaci precedenti.

Effetti collaterali: inibiscono le diverse isoforme del citocromo P450 con conseguente aumento dell’emivita e dell’efficacia/effetti

collaterali di molti farmaci. Non danno gli eff coll come i TCA perché non interagiscono con altri recettori (muscarinici, alfa1..), però

possono dare nausea e diarrea. L’utilizzo di SSRI con iMAO può determinare la sindrome serotoninergica con tremore, rigidità

muscolare e cambiamenti dello stato mentale.

Farmaci antidepressivi atipici

Farmaco: INIBITORI DEL REUPTAKE DI NORADRENALINA E SEROTONINA o SNRI (venlafaxina)

Meccanismo d’azione: azione doppia sulla trasmissione noradrenergica e serotoninergica senza però l’interazione con recettori

muscarinici, istaminici o adrenergici.

Farmacocinetica: OS, metabolismo epatico ed eliminazione renale; nessuna interazione con altri farmaci.

Effetti collaterali: stimolazione del sistema serotoninergico (con nausea, cefalea, disturbi del sonno)

Farmaco: ANTIDEPRESSIVI SEROTONINERGICI SPECIFICI E NORADRENERGICI o NASSA (mirtazapina)

Meccanismo d’azione: aumenta la disponibilità di NA e 5­HT bloccando i recettori 2 presinaptici sulle terminazioni

α

serotoninergiche e noradrenergiche ma è anche antagonista dei recettori 5­HT2 e 5­HT3 per cui l’effetto finale sul sistema

serotoninergico è la sola attivazione delle risposte mediate da 5­HT1.

Farmacocinetica: OS, emivita di 40 ore, metabolismo epatico ed eliminazione renale.

44

Effetti collaterali: sedazione, aumento di peso e xerostomia.

Farmaco: INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA NORADRENALINA o NARI (reboxetina)

Meccanismo d’azione: inibitore potente e selettivo della ricaptazione della NA, ha affinità bassissima per i recettori muscarinici, 1­

α

adrenergici ed istaminergici H1.

Farmacocinetica: OS, t1/2 di 12 ore, metabolismo epatico ed eliminazione renale (richiede aggiustamenti dose nell’IRC).

Effetti collaterali: ben tollerata eccetto aumento del tono ortosimpatico, è controindicata in coloro che assumono iMAO; questo vale

anche per gli altri farmaci di nuova generazione. trazodone)

Farmaco: FARMACI SEROTONINERGICI (nefazodone,

Meccanismo d’azione: nefazodone blocca selettivamente i recettori 5­HT2A post­sinaptici e inibisce la ricaptazione di serotonina;

trazodone meccanismo non noto ma si è visto un aumento della trasmissione serotoninergica.

Farmacocinetica: per OS, emivita di 3 ore, alto legame con le proteine (99%), ampio metabolismo epatico.

Usi in terapia: nefazodone nella terapia della depressione, trazodone è antidepressivo e sedativo.

Effetti collaterali: nefazodone inibisce il cyt3a4 e quindi interagisce con altri farmaci ma ha bassa incidenza di eff coll perché non

iteragisce con rectt muscarinici, serotoninergici, ne adrenergici.

Farmaco: FARMACI DOPAMINERGICI (amisulpride)

Meccanismo d’azione: farmaco antipsicotico che ha effetto antidepressivo a bassi dosaggi aumentando il rilascio di dopamina

bloccando i recettori dopaminergici D2 a livello presinaptico (ad alte dosi blocca D2 postsinaptici ma con conseguente

iperprolattinemia e segni extrapiramidali).

Farmacocinetica: vedi antipsicotici.

Effetti collaterali: iperprolattinemia, ansia ed insonnia.

Farmaci antimania e stabilizzanti dell’umore

Farmaco: LITIO ; è uno ione monovalente, che in terapia viene utilizzato sotto forma di litio carbonato.

Meccanismo d’azione: il litio nel soggetto sano non esercitano nessun effetto terapeutico. A differenza degl’altri farmaci antimania

non è sedativo. Il suo meccanismo d’azione non è stato ancora compreso, anche se si è visto che può modulare la conduzione

dell’impulso nervoso agendo sui canali del Na. Però questo meccanismo non spiega il suo effetto neuro protettivo, che forse è da

riferire alla sua capacità di attivare segnali intracell. Infatti esso può inibire la GSK3, implicata nella regolazione citoscheletrica,

inibisce fattori pro­apoptotici come P53, e attiva fattori anti­apoptotici come Bcl­2.

Farmacocinetica: molto ben assorbito per os e circa 95% dose viene eliminato per via renale; l’emivita è di 1 giorno circa. Le

concentrazioni plasmatiche, dato il basso indice terapeutico, vanno monitorate attentamente.

Usi in terapia: usato come farmaco di prima scelta nelle sindromi bipolari, vanno monitorati accuratamente i livelli di fT3 e fT4

prima della somministrazione.

Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali da intossicazione acuta (nausea, vomito, diarrea, sete e xerostomia), disturbi neurologici

(atassia, tremori) e intontimento. I diuretici (in particolare i tiazidici) possono aumentare il riassorbimento di litio a livello del TCP

perché la deplezione di sodio verrebbe compensata dalla ritenzione di litio. carbamazepina, acido valproico e

Altri stabilizzanti dell’umore utilizzati rientrano nel gruppo degli antiepilettici e sono:

lamotrigina. Farmaci antipsicotici

La schizofrenia è una psicosi cronica disabilitante che colpisce l’1% della popolazione mondiale. Il suo esordio avviene generalmente

tra l’adolescenza e l’inizio dell’attività adulta con una maggior incidenza nei maschi e con decorso peggiore. Essa è caratterizzata da

una sintomatologia positiva che comprende allucinazioni (disturbi della percezione), deliri (alterazioni del pensiero) e una

sintomatologia negativa che comprende disturbi cognitivi (memoria e attenzione), emozionali e della volontà che inficiano le

relazioni interpersonali, la sfera lavorativa e la cura di se. Si possono avere psicosi acute o croniche anche a causa di intossicazioni da

alcool, amfetamine, cocaina,allucinogeni...ECC..)

L’ipotesi dopaminergica postula una iperattività della trasmissione a livello del recettore D2 nelle proiezioni mesolimbiche e

mesocorticali, ma con un ipotono diretto alla corteccia frontale, e rimane la teoria prominente nonostante i limiti evidenziati: indagini

su cadavere e su vivente (con tecnica PET) hanno dimostrato un incremento dei recettori D2 nei cervelli degli schizofrenici, rispetto a

cervelli di persone normali. Tuttavia questa up­regolazione è stata attribuita alla terapia pittusto che ad una alterazione intrinseca

della schizofrenia. L’ipofunzione dopaminergica a livello frontale, è attribuita ad un polimorfismo della COMT riportato negli

schizofrenici, che ne aumenterebbe l’attività. L’ipofunzione dopaminergica frontale è associata alla sintomatologica negativa e ai

deficit cognitivi. Oltre a ciò, sono sicuramente coinvolti i sistemi serotoninergici (responsabili delle allucinazioni?), glutammatergici

(ipofunzione del glutammato) e GABAergica.Il termine “antipsicotico” è relativamente recente, e fino a pochi anni fa venivano detti

neurolettici (perché inducevano inibizione dell’attività motoria nell’animale) o atarassici (indica una condizione di imperturbabilità).

Vengono tuttora distinti in tipici ed atipici, in relazione al fatto che questi ultimi causavano meno reazioni avverse di tipo

extrapiramidale, un minore rialzo della PRL e una maggiore efficacia nei confronti dei sintomi negativi delle psicosi refrattarie. Gli

effetti dei farmaci antipsicotici sono sedativo (riduzione dei movimenti spontanei e dell’iniziativa, risposta più lenta agli stimoli,

sonnolenza, minor interesse all’ambiente con ridotta risposta emotiva ed affettiva che si traduce in effetto antiansia e ridotta

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aggressività), antipsicotici (graduale riduzione o scomparsa delle allucinazioni e del delirio, riduzione dell’isolamento nei pazienti

con autismo ­più difficile da ottenere­) ed antiemetico (tranne tioridazina). Anche questi farmaci presentano una certa latenza (7­20

giorni) prima di presentare effetti terapeutici. clorpromazina, flufenazina, tioridazina,

Farmaco: butirrofenoni:

ANTIPSICOTICI TIPICI o CONVENZIONALI (fenotiazine:

aloperidolo , tioxanteni) la clorpromazina è stato il 1° farmaco utilizzato; l’aloperidolo è il + potente antagonista D2.

Meccanismo d’azione: potenti antagonisti dei recettori dopaminergici D2, controllano i sintomi positivi (delirio, allucinazioni) ma

sono poco efficaci su quelli negativi (apatia); inducono effetti extrapiramidali e iperprolattinemia. Tutti questi farmaci sono in grado

di legare con bassa affinità il recettore istaminico H1, i recettori muscarinici e gli 1­adrenergici (come i TCA da cui derivano) senza

α

però che si sia potuto individuare con sicurezza un’attività antipsicotica da queste interazioni, per cui si ritiene che l’interazione con

questi siti possa correlarsi agli eff coll di tali farmaci.

I butirrofenoni inoltre, evidenziano un antagonismo anche verso i recettori D3 e D4 (tipici delle aree corticali e limbiche), ma non si è

ancora accertato se tale interazione possa mediare effetti antipsicotici. EFFETTI:

•SEDATIVO: < movimenti spontanei e dell’iniziativa, risposta più lenta agli stimoli, sonnolenza; < interesse all’ambiente con <

risposta emotiva ed affettiva (à distacco emotivo dall’ampiente, atarassia), che si traduce in effetto antiansia e ridotta aggressività.

•ANTIPSICOTICO: graduale < o scomparsa delle allucinazioni e del delirio, riduzione dell’ isolamento nei pazienti con autismo (più

difficile da ottenere)

•ANTIEMETICO: tranne la tioridazina, molti ANTIPSICOTICI hanno effetti antiemetici ed antinausea

Farmacocinetica: OS, alto legame con le proteine plasmatiche (95%), emivita di 8­36 ore, metabolismo epatico (cyt3a4, 2c9) con

formazione in alcuni casi di metaboliti attivi (ad es. clopromazina). La terapia va incominciata a bassi dosaggi, ed è necessaria una

terapia di mantenimento in caso di psicosi croniche, in quanto si è visto che alla sospensione del farmaco la probabilità di una

ricorrenza è del 54%, rispetto a pz che hanno continuato la terapia. Il limite nella terapia cronica delle psicosi, è la compliance del pz.

Usi in terapia: indicati nel trattamento dei disturbi positivi con particolare indicazione nella schizofrenia, nelle psicosi senili e nella

fase maniacale della sindrome bipolare; non sono in grado di migliorare in maniera significativa i sintomi negativi e non apportano

benefici cognitivi. Le donne tendono a rispondere meglio e con effetti collaterali minori.

Effetti collaterali: SNC (reazioni extrapiramidali, sonnolenza, sedazione, convulsioni, alterazioni cognitive, psicosi tossica), effetti

antimuscarinici (secchezza fauci,midriasi, ritenzione urinaria, stipsi, ipotensione), cuore (inotropismo negativo, > conduzione AV),

endocrino (iperprolattinemia: galattorrea, amenorrea, alterazioni della libido, impotenza; aumento ponderale), sindrome Parkinson­

simile (ipocinesia, rigidità muscolare, tremore a riposo, facies immobile), acatisia (costante movimento non finalizzato) e discinesie

tardive: movimenti stereotipati ed involontari (protrusione della lingua, schiocco delle labbra, movimenti involontari e senza scopo

degli arti e del tronco). Possono anche causare la sindrome maligna da antipsicotici, caratterizzata da catatonia (immobilità tale che si

può far assumere al paziente posizioni innaturali), febbre alta (esistono recet D2 nell’ipotalamo la cui stimolazione causa ipotermia),

ipertensione. risperidone, olanzapina, quetiapina, sertindolo)

Farmaco: ANTIPSICOTICI ATIPICI (clozapina, sviluppati dalla clozapina.

Meccanismo d’azione: le caratteristiche di questi farmaci, in generale, sono una minor affinità verso i recettori D2 rispetti agli

antipsicotici “tipici” alle dosi terapeutiche e un antagonismo verso i recettori serotoninergici 5HT2A. controllano abbastanza bene i

sintomi negativi, scarsi (rari o assenti) effetti extrapiramidali e iperprolattinemia. Buona efficacia clinica in assenza di effetti

collaterali extrapiramidali e soprattutto efficacia sui sintomi negativi. Alcuni di questi farmaci riconoscono anche recett H1,

muscarinici (solo clozapina, e olanzapina) e 1­adrenergici; questa interazione spiegherebbe gli eff coll. inoltre si è visto studiando la

α

clozapina, che essa come altri farmaci atipici, è in grado di potenziare la via glutammatergica frontale, e questo potrebbe spiegare

l’effetto sui sintomi negativi, cosa non rilevabile con i farmaci tipici. La clozapina fu ritirata dal commercio perché causava

agranulocitosi, poi fu reintrodotta per la sua efficacia, ma rispettando precise indicazioni e monitorando la crasi ematica.

Farmacocinetica: per OS, clozapina emivita 15 ore; risperidone­ lunga emivita del metabolita attivo con rapidi e lenti

metabolizzatori (24 ore), dose 8mg/die, al di sopra perde la sua atipicità e causa sindromi extrapiramidali; olanzapina 30 ore,

quetiapina 6 ore e sertindolo 12 ore.

Usi in terapia: eccetto clozapina, che richiede i controlli ematici, sono i farmaci di scelta nel trattamento della schizofrenia, della

depressione con tratti psicotici (disturbo bipolare) e dei disturbi maniacali, per la loro maggiore maneggevolezza e superiore efficacia

che si estende anche ai sintomi negativi, e a molti casi refrattari a farmaci tipici. La clozapina visti i suoi eff coll, non è il primo

farmaco utilizzato, ma in un pz che non risponde ai neurolettici tipici, ed ad un farmaco atipico, si dovrebbe valutare la terapia con

clozapina.

Effetti collaterali: sedazione, ipotensione ortostatica, aumento di peso (forse per interazione con H1), calo della libido e raramente

iperprolattinemia. Il sertindolo non ha reazioni extrapiramidali, né effetto sedativo o antimuscarinico. Effetto collaterale più frequente

è la rinite; anche ipotensione ortostaica e tachicardia, < libido. Inoltre, > QT e predispone a torsioni di punta: questo è dose­

dipendente. Farmaci antiepilettici

crisi epilettica

Con il termine di si intende un episodio ad insorgenza improvvisa (e durata transitoria) con fenomeni anormali motori

(convulsioni se è interessato tutto il corpo), sensitivi, psichici, autonomi. Nell’epilessia, si ha una eccessiva depolarizzazione

(depolarizzazione PAROSSISTICA) o una eccessiva scarica del potenziale d’azione (perdita di inattivazione).

Le epilessie sono causate da una scarica anomala di neuroni localizzati a livello della corteccia. se la scarica è localizzata ad un’area

tonico­clonica

ristretta della corteccia si avrà una crisi parziale, invece se viene interessata tutta la corteccia si avrà una crisi Le

forme di epilessia si suddividono a loro volta in almeno 40 tipologie, ma semplificando si può dire:

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­ CRISI TONICO­CLONICHE (grande male): vere convulsioni; contrazione ipertonica della muscolatura corporea seguita da

contrazioni sincrone cloniche e depressione delle funzioni centrali.

­ CRISI PARZIALI COMPLESSE: episodi di confusione ed obnubilamento dello stato di coscienza con varie manifestazioni

cliniche, di solito 1­2 min di durata; spesso precedute da sensazione premonitrice (aura) e seguite da disorientamento.

­ ASSENZA (piccolo male): breve e improvvisa perdita di coscienza con qualche lieve alterazione motoria di tipo clonico, di

Caratteristica dell’età pediatrica.

improvvisa e completa risoluzione dopo 5­20 secondi.

Questi farmaci possono agire attraverso 3 meccanismi: 1­ ridurre l’eccitabilità elettrica ,modulando i canali voltaggio­dip del Na o

del Ca; 2­ potenziando gli effetti inibitori, attraverso attivazione vie GABAergiche (potenziando l'azione post­sinaptica del GABA,

inibendo l'enzima GABAtransaminasi,che inattiva il GABA, usando farmaci con prorpietà GABA­agoniste); 3­ antagonizzando le vie

eccitatorie glutammatergiche (efficaci su animali, ma ancora nessun farmaco in uso clinico).

Farmaco: FENITOINA o DIFENILIDANTOINA

Meccanismo d’azione: essa riduce la scarica ripetitiva di potenziali d’azione provocata da una depolarizzazione prolungata

(depolarizzazione PAROSSISTICA), per un rallentamento della velocità di recupero dall’inattivazione dei canali del sodio voltaggio­

dipendenti ed è quindi selettiva di neuroni che mandano treni di potenziali d’azione come quelli del focus epilettogeno, cioè < scarica

ripetitiva producendo un blocco uso­dipendente dei canali al Na. Prolungando lo stato di inattivazione del canale, non alterano il 1°

potenziale, ma riducono la probabilità di potenziali di azione ripetuti.

Farmacocinetica: OS, ev in caso di pz che non possono prenderla per bocca, alto legame con le proteine (90%) e possibili effetti di

spiazzamento da parte del valproato di sodi, emivita di 24 ore, metabolizzata a livello epatico da cyt 2c9, però la velocità di

eliminazione diminuisce all’aumentare della dose, per saturazione degli enzimi metabolizzanti; ciò determina che piccole variazioni

di dose possono determinare ampie variazioni nella concentr plasmatica, con rischio di tossicità (guarda schema libro). Usata anche

come antiaritmico di classe I.

Usi in terapia: molto usato, è efficace nelle crisi tonico­cloniche e nelle crisi parziali ma non nelle assenze.

Effetti collaterali: numerosi e importanti effetti collaterali quali sedazione, confusione mentale, atassia, nistagmo, vertigini,

iperplasia gengivale, irritazione cutanea e reazioni di ipersensibilità, anemia megaloblastica, teratogenesi (numerose malformazioni

fetali). Non va data in caso di porfiria acuta.

Farmaco: CARBAMAZEPINA e OXCARBAMAZEPINA

Meccanismo d’azione: derivato dagli TCA, ha meccanismo simile alla fenitoina bloccando i canali del Na. Come gli altri

antiepilettici bloccanti il canale del Na, l’entità del blocco è direttamente proporzionale alla frequenza di scarica (uso­dipendente), e

quindi la normale trasmissione nervosa non viene limitata, si blocca solo il focus epilettogeno. L’oxcarbamazepina è un pro farmaco,

derivato della carbamazepina, con uguale mecc d’azione, sempre assunta per os e poi metabolizzata al suo metabolita attivo; rispetto

alla carbamazepina presenta solamente meno interazioni farmacologiche, e ha un minor effetto inducente sul metabolismo, cmq tale

effetto rimane anche se inferiore.

Farmacocinetica: OS, emivita di 12 ore, metabolismo epatico mediato soprattutto dal cyt 3°4, pertanto la sua concentrazione può

essere ridotta da fenobarbital, e fenitoina. È un potente induttore del metabolismo, e riduce le concentr di diversi farmaci.

Usi in terapia: attivo su tutti i tipi di convulsioni eccetto le assenze. Efficace anche nella nevralgia del trigemino, e nel disturbo

bipolare. È l’antiepilettico più utilizzato.

Effetti collaterali: importanti ma con scarsa incidenza sono sedazione, atassia, nausea, visione offuscata, ritenzione idrica, reazioni

di ipersensibilità; leucopenia, anemia aplastica rara. Non dare in caso di porfiria acuta.

Farmaco: ACIDO VALPROICO

Meccanismo d’azione: il suo meccanismo non è ancora del tutto compreso, ma cmq interagisce con il canale del Na ma è anche un

debole inibitore di GABA­transaminasi aumentando la presenza di GABA.

Farmacocinetica: OS, emivita di 12 ore, metabolismo epatico per glucuronazione; scarsi problemi di interazione.

Usi in terapia: efficace contro tutte le epilessie ma soprattutto nelle assenze. Utilizzato anche nel disturbo bipolare.

Effetti collaterali: tremore, nausea e vomito, perdita di capelli, aumento di peso, malformazioni fetali (sconsigliato il suo uso in

gravidanza), danno epatico (raro ma grave, ecco perché va utilizzato attentamente in pz con meno di 2 anni).

Farmaco: ETOSUCCIMIDE

Meccanismo d’azione: riduce l’attività dei canali del calcio di tipo T dei neuroni talamici.

Farmacocinetica: OS, emivita plasmatica lunga di 60 ore, metabolismo epatico ad opera del cyt 3a4.

Usi in terapia: farmaco di riferimento per le assenze, ma visto che esacerba le crisi tonico­cloniche, che possono comparire in pz con

assenza, si utilizza nei pz con assenza che non abbiano risposto all’ac valproico.

Effetti collaterali: scarsi nausea, vomito, gastralgia, singhiozzo, anoressia, cambiamenti di umore, mal di testa.

Antiepilettici di seconda scelta

Farmaco: FENOBARBITAL ha effetto su tutte le crisi epilettiche tranne le assenze; ilsuo utilizzo è limitato a pz che non abbiano

risposto ai farmaci di prima scelta. Ricorda che è un potente induttore enzimatico, e causa malformazioni fetali.

Farmaco: BENZODIAZEPINE, sono utilizzate più come farmaci ansiolitici e sedativi, ma alcune come clonazepam, diazepam e

lorazepam sono utilizzate nelle epilessie, e in particolare in acuto in corso di convulsioni o male epilettico (soprattutto diazepam per

ev). Non sono utili nel trattamento a lungo termine delle epilessie perché si sviluppa rapidamente tolleranza, con possibile crisi di

astinanza alla sospensione della terapia.

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Nuovi antiepilettici vengono cmq utilizzati come alternativa in pz resistenti ai farmaci di prima scelta.

Farmaco: LAMOTRIGINA

Meccanismo d’azione: blocca i canali del Na, e inibisce le correnti del Ca.

Farmacocinetica: OS, emivita di 15­30 ore, metabolismo epatico per glucuronazione.

Usi in terapia: attiva sulle crisi parziali e tonico­cloniche, utilizzata in monoterapia, o più frequentemente in aggiunta ad un farmaco

di prima scelta verso cui il pz risulta resistente. Utilizzata anche nella terapia del disturbo bipolare.

Effetti collaterali: comuni sono vertigini, atassia, visione offuscata e rash pediatrici.

Farmaco: TOPIRAMATO

Meccanismo d’azione: riduce le correnti dei canali del sodio voltaggio dipendenti. Inoltre aumenta l’attività dei recettori GABA­A e

limita l’attività dei recettori per il glutammato tipo kainato e AMPA, e inibisce l’anidrasi carbonica.

Farmacocinetica: OS, emivita di 24 ore, eliminazione epatica, e in parte renale immodificata.

Usi in terapia: attivo nelle epilessie tonico­cloniche e parziali, ma utilizzato nella terapia aggiuntiva delle epilessie resistenti a

farmaci di prima scelta.

Effetti collaterali: ben tollerato, può determinare calcoli renali da inibizione dell’anidrasi carbonica.

Farmaco: GABAPENTIN

Meccanismo d’azione: è un analogo del GABA, che passa facilmente la BEE. Però il suo meccanismo d’azione, che non è ancora

chiaro, non è correlato all’agonismo su recett del GABA, bensì agirebbe su canali del Ca.

Farmacocinetica: OS, emivita di 6 ore, non viene metabolizzato, e viene eliminato nelle urine.

Usi in terapia: attivo sulle epilessie parziali resistenti ai famaci tradizionali. Molto più utilizzato per curare il dolore neuropatico.

Effetti collaterali: ben tollerata (può dare sonnolenza e vertigini).

Farmaco: TIAGABINA

Meccanismo d’azione: potenzia la trasmissione gabaergica inibendo il trasportatore del GABA riducendone la captazione da parte

dei neuroni e della glia. È molto attiva sul GAT­1 presente appunto sulle cell gliali.

Farmacocinetica: OS, emivita di 8 ore, metabolismo epatico.

Usi in terapia: utilizzato come farmaco aggiuntivo nelle epilessie parziali refrattarie. Non ha effetto sulle crisi generalizzate, ne sulle

assenze, anzi le aggrava.

Effetti collaterali: astenia, debolezza, tremori, nervosismo, lentezza di pensiero, depressione, visione offuscata, afasia.

Farmaco: VIGABATRIN

Meccanismo d’azione: è un inibitore irreversibile della GABA­transaminasi, enzima di degradazione del GABA, che porta ad un

aumento spiccato delle concentrazioni di GABA con potenziamento della trasmissione.

Farmacocinetica: OS, emivita di 8 ore, ma il suo effetto dura 24h data l’irreversibilità, eliminazione renale immodificata.

Usi in terapia: usato come terapia aggiuntiva nelle epilessie parziali ma aggrava le epilessie tipo assenza. Il suo impiego è stato

limitato dalla scoperta che esso può causare perdita irreversibile del campo visivo. Per questo oggi è utilizzato solo negli spasmi

infantili, soprattutto in pz con sclerosi tuberosa.

Interazioni con gli antiepilettici: gli antibiotici aumentano le concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital, carbamazepina;

fenitoina e fenobarbital sono induttori del metabolismo degli anticoagulanti orali e dei contraccettivi! Cimetidina spiazza le

benzodiazepine (forse acido valproico e fenitoina) dalle proteine plasmatiche mentre isoniazide inibisce il metabolismo della

fenitoina

Utilizzo dei farmaci: accessi tonico­clonici (grande male): carbamazepina (bassa incidenza di effetti collaterali), fenitoina, valproato.

Se possibile, usare 1 solo farmaco (interazioni farmacocinetiche!). Accessi parziali (focali): carbamazepina, valproato; in alternativa,

clonazepam o fenitoina. Assenze epilettiche (piccolo male): etosuccimide o valproato. Valproato viene usato quando la crisi di

assenza è associata a crisi tonico­cloniche (poiché la maggior parte dei farmaci usati per le crisi tonico­cloniche può peggiorare le

crisi di assenza). Crisi miocloniche: valproato o clonazepam. Status epilecticus: situazione di emergenza. Diazepam per via e.v. o

(specie bambini che non hanno vene accessibili) per via rettale

Gravidanza: la gravidanza non è un evento epilettogeno. Se ci sono eventi epilettici sono spesso dovuti a eclampsia, trombosi

cerebrale, malformazione vascolare, processo neoplastico come il meningioma.

Quasi sempre le gestanti sono già epilettiche ed il periodo più critico è il travaglio ed il post­partum (affaticamento, eccitazione,

iperventilazione). Le convulsioni possono determinare ipossia fetale e se ci sono crisi frequenti e prolungate ci possono essere danni

irreversibili al feto; le malformazioni fetali sono dovute anche alla formazione di metaboliti tossici di farmaci antiepilettici

somministrati alla madre e soprattutto all’azione teratogena dei farmaci stessi.

Fenobarbital è di prima scelta perchè più sicuro; carbamazepina (anomalie del tubo neurale, malformazioni cardiache e degli arti),

fenitoina (malformazioni congenite allo scheletro, ritardo dello sviluppo, emorragie neonatali per mancanza di fattori di coagulazione

vit. K dipendenti), BDZ, e ac valproico sono sconsigliati.

Farmaci Anticefalea

48

L’emicrania è una forma di cefalea primitiva ed è una patologia molto comune, con dolore unilaterale pulsante e sintomi come

nausea, vomito, foto e fonofobia, intolleranza al movimento, sbadigli, poliuria, diarrea e alterazioni dell’umore.

La 5HT è considerata come un neutro­trasmettitore molto importante, anche se non il solo, ed i farmaci più utilizzati sono appunto

agonisti serotoninergici: i triptani.

degli

La terapia dell’emicrania inizia con il riconoscimento di eventuali fattori scatenanti e la loro eliminazione: cioccolato, frutta secca,

vini, farmaci (nitrati­vasodilatatori), odori intensi, emozioni, ansia e depressione, stress fisico. Successivamente la terapia si può

limitare a curare l’attacco acuto (soprattutto triptani), oppure instaurare una profilassi che tenti di ridurre il numero degli attacchi; in

quest’ultimo caso vengono utilizzati: ­bloccanti (propanololo), antidepressivi triciclici (amitriptilina), agonisti dopaminergici

β

(lisuride), antiepilettici (acido valproico) e il litio nella cefalea a grappolo.

sumatriptan zolmitriptan amlotriptan

Farmaco: TRIPTANI (rizatriptan FANS, FARMACO DA BANCO, NEUROLETTICO,

eletriptan

ANALGESICO OPPIODE, ANTIEMETICO)

Meccanismo d’azione: sono agonisti dei recettori serotoninergici 5HT e 5HT ; entrambi sono associati ad una Gi. Essi sono

1B 1D

presenti sia a livello dei vasi cerebrali, sia a livello del trigemino. Entrambi possono agire come auto recettori, cioè essere a livello

pre­sinaptico ed inibire il rilascio di 5HT. Essi sono presenti anche a livello coronarico, ma a dosi terapeutiche non determinano una

cospicua coronarocostrizione. La stimolazione di tali recettori da parte dei triptani causa vasocostrizione dei vasi cerebrali, riduzione

eccitabilità neuroni del trigemino, inibizione pre­sinaptica del rilascio di sost P, neurochinine, e neuropeptidi con azione

vasodilatante. Le differenze tra triptani sono farmacocinetiche.

Farmacocinetica: OS, emivita da 1­2ore del sumatriptan, a 2­3ore del rizatriptan.

Usi in terapia: trattamento dell’attacco acuto di emicrania (con o senza aurea) e cefalea a grappolo, ma non a scopo preventivo. Non

utilizzare + di 3­4 volte al mese, se no l’abuso di triptani aumenta la freq dell’emicrania, fino ad uno stato di emicrania cronica.

Effetti collaterali: buona tollerabilità con rarissime reazioni cardiache da vasospasmo coronarico con ischemia transitoria e aritmie

atriali. Non utilizzare in pz con disturbi ischemici cardiaci, ipertensione, e disturbi cerebrovascolari (ictus). Non vanno somministrati

assieme a SSRI, litio, e i­MAO. Farmaci antineoplastici

Farmaci alchilanti

Meccanismo d’azione: non sono fase specifici, ma sono più efficaci nelle cellule in proliferazione,sono in grado di donare, in

condizioni cellulari opportune (pH acido e/o bassa concentrazione di Cl), gruppi alchilici (alchilazione) alle basi nucleotidiche.

L’attivazione delle molecole porta alla formazione di potenti elettrofili a seguito della formazione di intermedi carbocationici instabili

(es. mecloretamina).

Conseguenze dirette della formazione di legami covalenti tra la base nucleotidica ed il farmaco sono: la base modificata può

accoppiarsi erroneamente durante la sintesi del DNA, la rottura dell’anello imidazolico della guanina con conseguente depurinazione

del DNA e suo danno irreversibile, gli alchilanti bifunzionali come le mostarde azotate sono in grado di alchilare un secondo residuo

di guanina e formare così legami crociati tra due filamenti di DNA o DNA­proteine. L’attività antiproliferativa di questa classe di

farmaci si esplica attraverso: interferenza con l’integrità del DNA, soprattutto nelle cellule altamente proliferanti, ma anche in cellule

con indice mitotico basso (fegato, rene), alterazione della sintesi del DNA e della divisione cellulare, citotossicità dose dipendente

(accumulo di lesioni e frammentazione del DNA), tossicità evidente in fase G1 ­ S, con blocco tra le fasi G2 e S e apoptosi p53

mediata.

Gli alchilanti, soprattutto quelli monofunzionali (temozolomide) hanno capacità mutagena e cancerogena maggiore dei bifunzionali,

dove prevale l’effetto citotossico.

Gli alchilanti esercitano i loro effetti tossici soprattutto in cellule con DNA non superavvolto ed in attiva sintesi (DNA, RNA e

proteine). Parziale specificità per le cellule tumorali.

Farmacocinetica: Le vie di somministrazione di questi farmaci sono soprattutto quella orale e quella infusiva. La via orale offre

notevoli vantaggi terapeutici, soprattutto legati alla compliance.

Esistono differenti dosaggi in base al tipo di terapia o associazione che si vuole perseguire, come ad esempio la ciclofosfamide che

viene somministrata per OS per la terapia delle leucemie (2­3 mg/kg) o per iv per il trattamento dei tumori solidi (4­8 mg/kg).

melfalan, clorambucile, busulfano e lomustina

In generale: sono somministrati quasi esclusivamente per via orale, gli altri alchilanti

per infusione lenta o per os. Le emivite plasmatiche sono solitamente trifasiche, con T1/2α che varia tra i 40 minuti e le 10 ore, e

dipendono grandemente dall’efficienza epatica e renale e dalle condizioni generali del paziente.

Il metabolismo riveste un ruolo marginale nell’eliminazione della maggior parte degli alchilanti, mentre è più frequente la

degradazione spontanea delle molecole con successiva eliminazione renale dei metaboliti inerti.

Reazioni avverse comuni: Lo spettro di tossicità è comune a tutti i farmaci alchilanti e riguarda soprattutto il tessuto ematico, il

tratto gastrointestinale e i sistemi riproduttivi. Gli effetti principali sono mielosoppressione acuta con anemia, anche ritardata,

piastrinopenia e aplasia midollare. La tossicità acuta si manifesta quasi sempre con nausea e vomito.

Alopecia, fibrosi polmonare, cistiti emorragiche (ciclofosfamide e ifosfamide) ed atrofia delle gonadi accompagnano spesso la

terapia. Occasionalmente vi possono essere incrementi dello spettro di tossicità dovute a concomitante terapia ipertermica,

deplezione di glutatione o sensibilizzatori per radioterapia (es. misonidazolo). Ifosfamide può provocare convulsioni, paralisi e coma.

Tutti gli alchilanti possono causare leucemia (incidenza 5%).

Meccanismi di resistenza: Vi è una stretta dipendenza tra la dose, la durata e l’efficacia terapeutica.

Basse dosi per brevi tempi producono danni che possono essere corretti e promuovere meccanismi di resistenza.

In generale, spesso la farmaco­resistenza è crociata ed è dovuta principalmente: aumentata attività degli enzimi di riparazione del

49 6

DNA (Ci sono enzimi specifici per la rimozione dei gruppi alchilici: dall’atomo di ossigeno 6 della guanina (guanina O ­

alchiltransferasi),dall’atomo di azoto 3 dell’adenina (3­metiladenina­DNA glicosidasi), dall’atomo di azoto 7 della guanina (3­

6 6

metiladenina­DNA glicosidasi)), la O ­benzilguanina può contribuire a soverchiare la resistenza dato che inibisce la O ­

alchiltransferasi, aumentata produzione di sostanze nucleofile (tioli come glutatione) che coniugano i residui attivi degli alchilanti,

ridotta permeabilità delle molecole che utilizzano trasportatori come il melfalan e mecloretamina, aumento della velocità di

metabolizzazione verso le forme inattive (es. ciclofosfamide).

Farmaco: CICLOFOSFAMIDE

Meccanismo d’azione: mostarda azotata, la ciclofosfamide è stabile e può essere somministrata anche per via orale; necessita di

attivazione epatica (idrossilazione). I vantaggi terapeutici della ciclofosfamide sono: la possibilità di frazionare la dose per lunghi

periodi, la somministrazione orale o iv, bassa trombocitopenia, ridotta tossicità al SNC, non è irritante nel sito di somministrazione.

Usi in terapia: La ciclofosfamide ha uno spettro di attività ampio. Viene utilizzata in associazione per la terapia di linfomi non­

Hodgkin, di Burkitt, neoplasia mammaria (con metotressato e doxorubicina), mieloma multiplo, leucemia linfocitica cronica,

carcinoma al polmone, cervice.

Effetti collaterali: nausea, vomito, mielosoppressione (con risparmio delle piastrine), alopecia, fibrosi polmonare interstiziale (rara).

Farmaco: IFOSFAMIDE

Meccanismo d’azione: altra mostarda azotata, l’ifosfamide è un analogo della ciclofosfamide e subisce un destino metabolico simile.

Usi in terapia: viene utilizzata in associazione per la terapia di tumori germinali testicolari, sarcomi pediatrici, della cervice, del

polmone e dei linfomi non­Hodgkin e di Burkitt.

Effetti collaterali: stesso profilo della ciclofosfamide oltre che danni uroteliali (risotti da mesna), e trombocitopenia.

Farmaco: CLORAMBUCILE e MELFALAN

Meccanismo d’azione: altre due mostarde azotate, il melfalan ed il clorambucile rappresentano due mostarde che possiedono grande

stabilità e quindi è possibile raggiungere un equilibrio allo steady state per lunghi periodi di tempo (clorambucile). Si attivano molto

lentamente.

Usi in terapia: l’attività di questi farmaci si esplica su mieloma multiplo (melfalan), leucemia linfocitica cronica e

macroglobulinemia primaria (clorambucil)

Effetti collaterali: stesso profilo delle altre mostarde azotate, ma clorambucil non è tossico a livello midollare

Farmaco: ETILENIMINE (altretamina, tiotepa, tetramina)

Meccanismo d’azione: formano legami crociati con il DNA, dopo apertura dell’anello aziridinico per protonazione. L’altretamina

necessita di attivazione microsomiale epatica.

Usi in terapia: Sono farmaci poco utilizzati, ampiamente sostituiti dalle mostarde azotate. Hanno pochi utilizzi, ma specifici. Tiotepa

utilizzato per instillazione intravescicale nel cancro della vescica; altretamina come seconda scelta nelle neoplasie mammarie.

Possono trovare impiego in combinazione nelle patologie mammarie, polmonari e ovariche resistenti agli altri agenti alchilanti. Con

somministrazione intratecale, sono utili nella carcinomatosi meningea.

Effetti collaterali: comune agli altri alchilanti, come la mielosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, mucosite ed alopecia.

Farmaco: ALCHIL SOLFONATI (busulfano)

Meccanismo d’azione: alchilazione diretta con il DNA (legami crociati con guanine per solfometilazione) con probabile interazione

con le proteine intracellulari.

Usi in terapia: il busulfano è utile soprattutto nel trattamento della leucemia granulocitica cronica, dato che ha una certa selettività

per il midollo emopoietico senza avere effetti sui tessuti linfatici o sul tratto gastrointestinale

Effetti collaterali: comune agli altri alchilanti, iperuricemia (da rapido catabolismo cellulare) con possibile danno renale).

Farmaco: TRIAZENI (dacarbazina, temozolomide)

Meccanismo d’azione: la dacarbazina necessita di attivazione metabolica a livello epatico; all’interno della cellula tumorale il

metabolita si scinde e libera il gruppo alchilante. Il temozolomide non ha metabolismo epatico e si scinde spontaneamente. In

entrambi i casi si formano addotti con guanina, citidina e adenina e legami intercatena o intracatena.

Usi in terapia: la dacarbazina è utilizzata in associazione per melanoma maligno, morbo di Hodgkin e sarcomi nell’adulto. Il

temozolomide è attivo su gliomi maligni

Effetti collaterali: nausea, vomito, depressione midollare

Farmaco: NITROSUREE (carmustina, lomustina, streptozocina)

Meccanismo d’azione: La molecola si scinde spontaneamente in residui alchilanti e carbamilanti. Si formano addotti con guanina,

citidina e adenina e si formano legami intercatena o intracatena. La degradazione delle molecole produce anche la formazione di

isocianati che bloccano l’attività di alcuni enzimi di riparazione del DNA.

Usi in terapia: le nitrosuree sono importanti nel trattamento di tumori cerebrali (carmustina passa la BEE) e di neoplasie

gastrintestinali. La streptozocina è utile nel trattamento del carcinoma insulare pancreatico (affinità per cellule pancreatiche) e

β

carcinoidi maligni.

Effetti collaterali: comune gli altri alchilanti, con grave mielosoppressione e possibile insufficienza renale. La streptozocina può

causare diabete.

50

Farmaco: COMPOSTI DI COORDINAZIONE DEL PLATINO (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino)

Meccanismo d’azione: Sono farmaci che non sono ciclo cellulare­specifici. Sono utili anche nei tumori con basso indice di

proliferazione, ma la loro attività è superiore nelle cellule in fase G1­S. Il cisplatino entra nelle cellule per diffusione passiva e non

sembrano coinvolti trasportatori specifici o per ioni metallici. La concentrazione di Cl­ (gruppo uscente) a livello plasmatico è

sufficiente a mantenere poco reattiva la molecola ma all’interno della cellula la concentrazione di Cl­ è minore ed è sufficiente ad

innescare la prima reazione di acquazione nel citoplasma e nel nucleo. Per oxaliplatino e carboplatino la reazione di acquazione è

molto più lenta.

Per il cisplatino ed il carboplatino vi sono delle distorsioni del filamento che

vengono riconosciute da proteine specifiche del gruppo ad alta mobilità (HMP) che

inibiscono la riparazione del danno. I processi di riparazione degli addotti

avvengono grazie a enzimi di escissione del nucleotide (NER­andonucleasi

riconosce DNA danneggiato e lo taglia, una esonucleasi digerisce il DNA, DNA­pol

sintetizza il nuovo segmento, DNAligasi lo lega) ed esistono meccanismi di

riconoscimento degli abbinamenti errati (mismatch repair, MMR). In particolare

hMLH1 o hMSH6, inducono l’attivazione dell’apoptosi p53 mediata (induzione

sovraespressione di p73, c­ABL). Difetti di questo sistema o mutazioni di hMLH1

producono fenotipi resistenti. Per quanto riguarda l’oxaliplatino, esso non è

riconosciuto da NER e MMR e quindi è attivo anche nelle neoplasie resistenti agli

altri due farmaci. La molecola sembra sfruttare un trasportatore per

diaminocicloesano.

Farmacocinetica: Cisplatino, è il farmaco più rappresentativo del gruppo; lega

fortemente le proteine plasmatiche. La somministrazione è solitamente ad infusione

endovenosa lenta di 6­8 ore o, meno frequentemente, a bolo.

Carboplatino ed Oxaliplatino hanno dosaggi mediamente più elevati e sono utilizzati soprattutto quando le condizioni del paziente

non sono tali da consentire l’utilizzo del cisplatino o, per quanto riguarda i complessi di ultima generazione, quando si manifestano

fenomeni di resistenza al cisplatino. α β γ

La cinetica di eliminazione dei complessi del platino è trifasica, con emivita compresa tra i 20 ed i 40 minuti ed emivite e

dell’ordine dei 60 minuti e 24 ore, rispettivamente. Per quanto riguarda il cisplatino gli schemi terapeutici in associazione solitamente

prevedono una somministrazione ogni 21 giorni, al fine di compensare gli effetti tossici ematici.

Il metabolismo di questi farmaci è dovuto ad inattivazione metabolica da parte dei gruppi sulfidrilici plasmatici o cellulari, come il

glutatione, le metallotioneine ed il tiosolfato.

I farmaci sono eliminati per via renale immodificati o come metaboliti ed in piccola parte anche per via biliare.

Durante la somministrazione è importante evitare aghi che contengono tracce di alluminio (disattiva il farmaco).

Usi in terapia: gli impieghi clinici soprattutto del cisplatino, ed in parte degli altri complessi di coordinazione del platino, sono

numerosi. La terapia viene effettuata quasi esclusivamente in combinazione con altri antineoplastici di differente natura, al fine di

limitare il dosaggio e gli effetti tossici.

Gli impieghi principali sono nel trattamento di: tumore del testicolo, dell’ovaio, della vescica, della testa e collo, per tutte le patologie

neoplastiche polmonari, della tiroide, della cervice, dell’endometrio, per il neuroblastoma, il carcinoma prostatico ed il sarcoma

osteogenico. E’ un radiosensibilizzante. L’oxaliplatino è attivo nelle neoplasie colo­rettali.

Effetti collaterali: Gli effetti indesiderati di questa classe di farmaci sono importanti. I danni renali irreversibili, meno frequenti che

in passato, sono ovviati da una intensa idratazione del paziente nelle 24 ore (> 2­3 litri fisiologica) che precedono la terapia, anche se

possono verificarsi fenomeni di insufficienza renale con perdita di ioni magnesio.

La nausea ed una intensa emesi caratterizzano il trattamento con cisplatino, controllabile con antagonisti serotoninergici 5HT3

selettivi (ondensetron, granisentron). Importanti manifestazioni tossiche sono anche le neuropatie periferiche, l’ipoacusia a volte

irreversibile sulle alte frequenze, tinnito, mielosoppressione, caratterizzata da trombocitopenia, leucopenia ed anemia, convulsioni,

anoressia, riduzione dell’acuità visiva e bradicardia.

Il carboplatino e l’oxaliplatino sono meno nefrotossici, ma sono meno attivi sul testicolo e sono più mielotossici.

Ci sono interazioni incompatibili con metotressato e metoclopramide, oltre che con tiosolfato e ditiocarbammato che inattivano questi

farmaci. Durante la somministrazione, è importante evitare il contemporaneo utilizzo di farmaci nefrotossici, come ad esempio gli

aminoglicosidi.

Resistenza: la resistenza ai complessi di coordinazione di platino è dovuta ad una serie di fattori: meccanismi di estrusione dei

complessi e dei loro intermedi reattivi con carica neutra, aumento dei sistemi di detossificazione, soprattutto metallotioneine (GSH

sembra poco coinvolto), mancato riconoscimento delle lesioni (check point) e progressione attraverso le fasi del ciclo cellulare e per

cisplatino e carboplatino, mutazioni nei meccanismi di riconoscimento MMR che portano ad una mancata attivazione apoptotica; per

oxaliplatino, modificazioni del trasportatore per DACH. Antimetaboliti

Farmaco: ANTIFOLICI (metotrexato, trimetrexato, raltitrexed, pemetrexed)

Meccanismo d’azione: Modificano il metabolismo dell’acido folico, riducendo la biosintesi di basi nucleotidiche da parte della

timidilato sintetasi e bloccando la replicazione cellulare. Analogo dell’acido folico, inibisce competitivamente la diidrofolato­

reduttasi, enzima che trasforma l’acido folico a tetraidrofolato (forma attiva) e pertanto causa carenza di tetraidrofolato, blocca la

sintesi di acidi nucleici e altre reazioni metaboliche.

Farmacocinetica: per OS o per via parenterale (e.v. rapida, i.m., anche intrarachide).

Usi in terapia: si usa per leucemia linfoblastica acuta nel bambino, terapia di mantenimento e profilassi delle metastasi al SNC.

Farmaco di scelta del coriocarcinoma, K testa e collo, K mammella. E’ anche potente immunosppressore, usato in artrite reumatoide.

51

L’azione del metotressato è antagonizzata dall’acido folinico (leucovorina ­Lederfolin­ che deve essere ridotto dalla diidrofolato­

reduttasi per diventare metabolicamente attivo), che viene usato per limitare i danni quando metotressato è usato ad alte dosi. Per il

metotressato è frequente lo sviluppo di resistenza per vari meccanismi (diminuzione del trasporto attivo di membrana, alterazione

della diidrofolatoreduttasi con minore affinità per il farmaco etc.).

Effetti collaterali: depressione midollare (leucopenia, trombocitopenia e aplasia midollare), tossicità gastrointestinale (danni

all’epitelio: stomatiti ulcerative, diarrea, enteriti emorragiche e perforazioni intestinali), alopecia, dermatiti, alterazioni epatiche,

tossicità renale e SNC. Non va usato nei pazienti con insufficienza renale (può provocare necrosi tubulare). Nelle urine acide può

precipitare (alcalinizzare le urine con bicarbonato e mantenere flusso urinario elevato).

Farmaco: FLUOROPIRIMIDINE (fluorouracile, capecitabina e floxuridina)

Meccanismo d’azione: analoghi delle pirimidine, il 5­FU deve essere convertito per via enzimatica (ribosilazione e fosforilazione)

per svolgere la sua attività citotossica; così può essere incorporato nell’RNA al posto dell’uracile bloccando la trascrizione ma l’altra

attività cruciale è la sua riduzione a deossinucleotide, passaggio che porta alla formazione di un analogo della timida non attivo (che

blocca la sintesi di DNA) ma anche al blocco della timidato sintasi con mancata produzione di TTP.

Le due possibili spiegazioni della resistenza sono delle alterazioni della timidato sintasi che diventa “resistente” al 5­FU e soprattutto

l’aumentata espressione della proteina. Capecitabina è pre­profarmaco che viene convertito dal fegato (primo passaggio) in

precursore del 5­FU che a sua volta si converte in 5­FU nelle cellule tumorali.

Farmacocinetica: parenterale, emivita di 10­20 minuti e conversione nei metaboliti (poca l’escrezione immodificato); capecitabina

somministrata per OS.

Usi in terapia: carcinoma metastatico del colon, del tratto GI superiore (stomaco ed esofago) e della mammella. La floxuridina viene

usata principalmente per induzione nell’arteria epatica per il trattamento del K metastatico del colon. Spesso viene utilizzato in

combinazione con complessi di coordinazione del platino, ciclofosfamide o metotrexato. Capecitabina utilizzata con buon successo

contro il cancro del colon e del polmone.

Effetti collaterali: mielotossicità (immediata o ritardata), danno gastrointestinale (prima settimana di trattamento: anoressia, nausea,

vomito, diarrea), alopecia, disturbi cerebellari (atassia).

Farmaco: CITARABINA e GEMCITABINA

Meccanismo d’azione: analogo della citidina, oltre al classico meccanismo di blocco nella sintesi del DNA, la citarabina induce

differenziazione terminale delle cellule leucemiche da ridotta espressione di myc.

Farmacocinetica: endovena (alto metabolismo di primo passaggio per OS), emivita 10 minuti, escrezione renale immod.

Usi in terapia: citarabina è il più importante antimetabolita utilizzato nella terapia della LMA, gemcitabina è molto importante per i

pazienti con cancro metastatico del pancreas, dell’ovaio, del polmone (NSCLC), vescica ed esofago.

Effetti collaterali: mielosoppressore

Farmaco: 6­MERCAPTOPURINA e 6­TIOGUANINA

Meccanismo d’azione: la mercaptopurina è attivata intracell dall’enzima ipoxantina­guanina fosforibosil trasferasi a

tioinosinamonofosfato (TIMP); questo è trasformato in tioguaninamonofosfato (TGMP) e poi fosforilato a TGTP; questo viene

incorporate negli acidi nucleici; in soldoni blocca sintesi e funzioni di DNA e RNA. Stessa cosa per tioguanina.

Farmacocinetica: per OS ma più spesso endovena, emivita < 1 ora, eliminazione renale immodificata.

Usi in terapia: si usano in numerose forme di leucemia.

Effetti collaterali: mielotossicità

Farmaco: FLUDARABINA FOSFATO

Meccanismo d’azione: inibisce la DNA polimerasi, la DNA primasi e la DNA ligasi e viene incorporato nel DNA e così può indurre

le cellule in apoptosi.

Farmacocinetica: endovena, emivita di 10 ore, eliminazione renale immodificata.

Usi in terapia: derivato di vidarabina indicato per leucemia linfatica cronica in pazienti non responsivi a terapia convenzionale e nei

linfomi a basso grado.

Effetti collaterali: neutropenia, neurotossicità, nausea, vomito, diarrea, stomatiti

Farmaco: PENTOSTATINA

Meccanismo d’azione: inibisce la adenosina deaminasi, enzima che trasforma adenosina in inosina; così interferisce con passaggi

critici nel metabolismo delle purine, inibendo la proliferazione cellulare

Farmacocinetica: endovena, emivita di 6 ore, eliminazione renale.

Usi in terapia: è farmaco di scelta per “hairy cell leukaemia”,

Effetti collaterali: mielosoppressione e disturbi GI.

Inibitori delle topoisomerasi

Farmaco: INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI I o CAMPTOTECINE (topotecano, irinotecano)

Meccanismo d’azione: le DNA topoisomerasi sono enzimi che riducono la tensione torsionale del DNA superavvolto consentendo a

regioni selezionate del DNA di diventare sufficientemente rilassate da permettere replicazione e trascrizione. Le camptotecine si

legano e stabilizzano il complesso “tagliabile” transitorio DNA­Topoisomerasi I inibendo la richiusura e portando all’accumulo di

filamenti di DNA rotto; per questo sono farmaci specifici della fase S.

Farmacocinetica: topotecano endovena con eliminazione renale, irinotecano per OS con eliminazione epatica.

Usi in terapia: attività confermata nel K del colon­retto, ovario e polmonare a piccole cellule (SMLC).

Effetti collaterali: sono farmaci recenti, con pochi effetti collaterali (diarrea e reversibile mielodepressione).

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Farmaco: ACTINOMICINA D o DACTINOMICINA antibiotico citotossico prodotto da streptomyces.

Meccanismo d’azione: si intercala nel DNA, interferendo con RNA polimerasi e inibendo la trascrizione; inibisce anche la

topoisomerasi II. È il più potente chemioterapico ad oggi utilizzato.

Farmacocinetica: endovenosa, emivita di 30 ore, eliminazione biliare e renale.

Usi in terapia: trattamento del rabdomiosarcoma e del tumore di Wilms nel bambino in associazione con vincristina e

ciclofosfamide. È altresì utilizzata nel tumore di Ewing, nel sarcoma di Kaposi e nei sarcomi dei tessuti moll.

Effetti collaterali: depressione del midollo (entro 1­2 giorni); nausea, vomito, stomatite, diarrea (entro poche ore), alopecia,

irritazione, eruzioni cutanee, febbre, flebite. E’ fotosensibile.

Farmaco: BLEOMICINA antibiotico citotossico prodotto da streptomyces

Meccanismo d’azione: causa anche la frammentazione delle catene di DNA (forse con meccanismi di chelazione di ione ferroso e

successiva interazione con ossigeno ossidazione del ferro e formazione di radicali liberi). Può agire anche su cellule non in mitosi

(fase Go).

Farmacocinetica: e.v. o i.m., emivita 3 ore.

Usi in terapia: è molto efficacie nelle terapie di tumori a cellule germinali di ovaio e testicolo.

Effetti collaterali: è poco mielotossica (a differenza di farmaci anticancro), ma provoca fibrosi polmonare, polmonite interstiziale,

febbre, allergia, reazioni mucocutanee

Farmaco: ANTRACICLINE (daunomicina, epirubicina, doxorubicina) antibiotici citotossici ottenuti da streptomyces

Meccanismo d’azione: inibisce sintesi di DNA e RNA inibendo la DNA­girasi (Topoisomerasi II), la cui attività è molto maggiore in

cellule proliferanti durante la segregazione mitotica. Possono portare alla formazione di ROS.

Farmacocinetica: endovena, metabolismo epatico ed eliminazione biliare.

Usi in terapia: adriamicina (doxorubicina) efficace, spettro molto ampio (leucemie, linfomi, tumori solidi), epirubicina derivato di

doxorubicina, si usa per carcinoma della mammella, adenocarcinoma colon­retto e altri tumori solidi. Daunomicina (daunorubicina)

simile alla epirubicina, è il farmaco più efficace per leucemia mieloide acuta in adulto.

Effetti collaterali: cardiotossicità dose­dipendente, sia acuta (aritmie, tachicardia) che cronica (insufficienza cardiaca congestizia),

forse per formazione di radicali liberi, alopecia, mielodepressione, disturbi gastrointestinali, necrosi tissutale (se iniettata fuori vena),

flebiti. E’ fotosensibile (conservare al buio).

Farmaco: EPIPODOFILLOTOSSINE (etoposide, teniposide) inibitori di topo isomerasi II

Meccanismo d’azione: formano un complesso tra DNA e topoisomerasi II e prevengono la risaldatura del DNA.

Farmacocinetica: OS o endovena, emivita di 8 ore (teniposide di 40 ore) ed eliminazione prevalentemente renale.

Usi in terapia: Si usa per K testicolo, linfomi, leucemie, sarcoma di Kaposi e SCLC in associazione a cisplatino; t eniposide si usa

per linfomi, K vescica e tumori cerebrali oltre che ALL refrattaria nel bambino.

Effetti collaterali: leucopenia dopo 10­14 giorni, alopecia reversibile, minima tossicità epatica.

Farmaci antimicrotubulari

Farmaco: ALCALOIDI DELLA VINCA (vincristina, vinblastina, vinorelbina)

Meccanismo d’azione: hanno azione ciclo­specifica e bloccano le cellule durante le mitosi; questo grazie al legame forte con la ­

β

tubulina impedendone la polimerizzazione. La divisione cellulare si arresta in metafase ed i cromosomi duplicati non si possono

allineare lungo l’equatore: si disperdono nel citoplasma e viene attivata l’apoptosi.

Farmacocinetica: endovena, metabolismo epatico con emivita media di 20 ore.

Usi in terapia: sono utilizzati nei linfomi (vincristina è farmaco di scelta nella leucemia dell’infanzia), K del testicolo (vinblastina in

associazione a bleomicina), vinorelbina importante nel trattamento dei carcinomi polmonari.

Effetti collaterali: mielodepressione, neurotossicità da interazione col trasporto di neurotrasmettitore.

Farmaco: TASSANI (paclitaxel, docetaxel)

Meccanismo d’azione: antagonizza il disassemblamento dei microtubuli con blocco della mitosi, con meccanismi simili agli

alcaloidi della vinca.

Farmacocinetica: infusione endovenosa ogni 3 settimane, metabolismo epatico, emivita di 15 ore.

Usi in terapia: trattamento del cancro metastatico del polmone, ovaio, mammella, testa­collo

Effetti collaterali: principalmente mielotossicità reversibile dopo 2­3 settimane, mialgia e rara ipersensibilità. Resistenza per

maggior espressione di MDR1

Farmaco: ESTRAMUSTINA

Meccanismo d’azione: è derivato dalla coniugazione di estradiolo e una mostarda non azotata, ma paradossalmente la sua attività si

esplica con il disassemblamento dei microtubuli per legame alla tubulina.

Farmacocinetica: OS, metabolismo epatico, emivita di 10 ore. Si concentra nella prostata.

Usi in terapia: cancro della prostata metastatico o progressivo

Effetti collaterali: effetti collaterali estrogenaci. Farmaci antiormonali

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Alcune forme di neoplasia, in particolare quelle che hanno origine negli organi sessuali primari o secondari, sono ormono­dipendenti

in quanto la loro crescita rimane suscettibile al controllo da parte di ormoni e altre sostanze endocrine. Gli ormoni steroidei

modulano quindi reti cellulari complesse di trasduzione del segnale ed è pertanto comprensibile come si possa giungere ad un

razionale uso degli ormoni steroidei nell’endocrino terapia antiblastica.

Farmaco: ADRENOCORTICOSTEROIDI, in virtù delle loro capacità di indurre l’inibizione della proliferazione linfocitaria, sono

ancora utilizzati nel trattamento dei linfomi e delle leucemie linfoblastiche acute del bambino, con rapidi miglioramenti clinici

nonostante le remissioni si verificano velocemente.

Farmaco: PROGESTINICI come megestrolo e medrossiprogesterone acetato sono usati per neoplasie endometriali e mammarie e

nei carcinomi renali.

Farmaco: ANTIESTROGENI, tamoxifen, toremifene, fulvestrant molto efficaci in alcuni K mammella estrogeno­dipendenti.

Farmaco: ANTIANDROGENI, aminoglutetimide è inibitore della sintesi di steroidi surrenalici e si usa per K mammella

metastatizzato e K prostata per os. Flutamide e ciproterone acetato sono usati per K prostata.

Inibitori della trasduzione del segnale

Farmaco: GEFITINIB

Meccanismo d’azione: potente inibitore della tirosin­chinasi dell’EGF­R per legame competitivo col sito per l’ATP; è

particolarmente utile nei tumori con componente squamocellulare e nei tumori ghiandolari.

Farmacocinetica: OS con somministrazione giornaliera, emivita di 30 ore, metabolismo epatico ed escrezione biliare.

Usi in terapia: indicato in monoterapia per pazienti con NSCLC (k non a piccole cell del polmone) metastatizzato o comunque in

fase avanzata dopo il fallimento della terapia con platino e docetaxel.

Effetti collaterali: nausea e vomito, rush cutaneo e polmonite interstiziale nell’1% dei pazienti. Siccome è metabolizzato dal

CYP3A4, occorre incrementare la dose nei pazienti trattati con induttori dell’enzima (rifampicina, fenitoina). Controindicato in

gravidanza.

Farmaco: IMATINIB MESILATO

Meccanismo d’azione: inibisce le tirosin­chinasi del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e CD117 (c­Kit)

ed è potente e specifico inibitore della chinasi Abl; La traslocazione Abl­Bcr è tipica dei pazienti con LMC. Il meccanismo d’azione

è analogo a gefitinib, andando ad competere col sito di legame dell’ATP.

Farmacocinetica: OS, emivita di 15 ore, metabolismo epatico con formazione di metaboliti attivi (emivita del metabolita di 40 ore)

ed eliminazione nelle feci.

Usi in terapia: trattamento dei pazienti con LMC (con cromosoma Philadelphia) di nuova prognosi per i quali il trapianto non è

considerato come trattamento di prima linea e per i pazienti LMC in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone. È

altresì utilizzato nei pazienti con GIST non idonei alla chirurgia che esprimono CD117.

Effetti collaterali: nausea, vomito ed edema che solo raramente è grave e necessita del trattamento con diuretici; sono stati descritti

casi di emorragia nei tumori solidi e ci può essere lieve mielosoppressione. Controindicato in gravidanza.

Anticorpi citotossici

Gli anticorpi agiscono legandosi con uno specifico bersaglio cellulare e inducono la morte della cellula tumorale attraverso diversi

meccanismi: lisi complemento mediata, citotossicità anticorpo­mediata (cellule NK), blocco dei recettori per i fattori di crescita

autocrini per ormoni e citochine, induzione dell’apoptosi e induzione della risposta antitumorale dell’ospite in seguito allo sviluppo

di anticorpi che possono reagire con l’antigene tumorale.

Farmaco: TRASTUZUMAB

Meccanismo d’azione: anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’Human epidermal growth factor 2 (HER­2 o ErbB­2)

presente nei tessuti normali ma iper­espresso in cellule tumorali, particolarmente nel carcinoma della mammella.

Farmacocinetica: infusione endovenosa

Usi in terapia: trattamento del carcinoma della mammella metastatico con espressione di ErbB­2 da solo o in associazione con altri

farmaci.

Effetti collaterali: febbre, brividi, nausea. La più importante reazione avversa è la cardiotossicità che si può manifestare con ICC

(soprattutto se il farmaco viene associato con antracicline o ciclofosfamide).

Farmaco: RITUXIMAB

Meccanismo d’azione: anticorpo monoclonale diretto verso CD20 presente sui linfociti B maligne e normali dallo stadio pre­B ma

non espresso dalle plasmacellule né dalle staminali: questo permette, dopo una deplezione completa indotta dall’anti­CD20, una

normale ripopolazione di cellule B e il mantenimento della memoria nelle plasmacellule.

Farmacocinetica: una volta la settimana per 4 settimane più somministrazione di allopurinolo.

Usi in terapia: varie neoplasie linfoidi a cellule B come LNH sia indolenti che aggressivi e LLC.

Effetti collaterali: febbre, tremori, mialgia e grave linfopenia.

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