Appunti rielaborati ed integrati per esame "Impianti dell'industria farmaceutica"

IMPIANTI DELL’INDUSTRIA FARMACEUTICA

Un impianto è un sistema che include non soltanto i macchinari ma comprende

anche il personale, la documentazione e tutti quegli elementi che permettono al

sistema di funzionare. Un documento compilato male può generare un errore che

può impattare su tutto il sistema.

Il guadagno dell’industria farmaceutica inizia quando il prodotto viene lanciato sul

mercato ma nelle fasi precedenti è anche necessario risparmiare sul processo di

sviluppo ottimizzando gli sforzi (lo spazio che viene occupato, il personale, acqua,

energia elettrica). Ad esempio per mettere sul mercato un integratore non si può

spendere tanto quanto si spenderebbe per produrre un antitumorale.

Le industrie farmaceutiche devono operare seguendo delle linee guida dettate da

ORGANI REGOLATORI INTERNAZIONALI:

• EMA: ente che regola a livello europeo lo sviluppo e l’immissione in

commercio dei farmaci ad uso umano e veterinario occupandosi anche della

fase della farmacovigilanza

• FDA: ente regolatorio americano

ERRORE= deviazione dal riferimento

Il valore vero non esiste. Per valutare se sto facendo bene una misurazione mi serve

un riferimento; il riferimento è una misura che viene determinata con uno

strumento di maggiore accuratezza. L’errore può essere indeterminato (o errore

random) o sistematico ovvero determinato dal livello di precisione dello strumento.

FARMACO GENERICO: è un prodotto copia di un prodotto originale con un brevetto

scaduto che ha lo stesso principio attivo ma che può contenere eccipienti diversi. Il

farmaco deve però essere bioequivalente. Il concetto di bioequivalenza è diverso dal

concetto di biodisponibilità. La biodisponibilità è data dall’AUC. Due farmaci

possono avere curve di forma diversa ma con la stessa AUC; questi farmaci avranno

quindi la stessa biodisponibilità ma non sono bioequivalenti. Per essere

bioequivalenti le curve concentrazione- tempo dei due medicinali devono essere

sovrapponibili con una deviazione tollerata del + o – 20%. Nel caso dei farmaci con

basso indice terapeutico la deviazione ammessa sarà inferiore.

BREVETTO

Per sfruttare la commercializzazione di un prodotto è necessario monopolizzare la

proprietà intellettuale brevettandolo. Nel momento in cui l’industria ha un

candidato per diventare un prodotto farmaceutico lo brevetta. Il brevetto che ha il

più alto valore è il brevetto di invenzione che viene effettuato quando si ha un

prodotto totalmente nuovo e ha una durata di 20 anni con possibilità di prolungarlo

per ulteriori 5 anni . Dal momento in cui l’industria brevetta al momento in cui si

ottiene l’autorizzazione all’immissione in commercio possono passare anche 15

anni. L’industria tende ad ottimizzare il tempo e le risorse per poter massimizzare lo

sfruttamento del brevetto. Oltre al brevetto di invenzione c’è il brevetto d’uso che si

ottiene quando ad una molecola esistente viene cambiata formulazione. il brevetto

tutela soprattutto le aziende più piccole in quanto le multinazionali

impiegherebbero molto meno tempo a sviluppare un medicinale sfruttando l’idea di

un’azienda più piccola. Quando il brevetto scade c’è la corsa alla produzione dei

generici.

ORGANIZZAZIONE DI UN’INDUSTRIA FARMACEUTICA

L’industria farmaceutica ha un’organizzazione piramidale ad albero perché le

decisioni vengono prese in team; è basata su suddivisione dei ruoli e delle

responsabilità. Al vertice c’è l’amministratore delegato.

Esistono diversi tipi di industrie farmaceutiche: alcune compagnie sono

maggiormente orientate alla produzione, altre al business e poi ci sono le industrie

biotecnologiche che generalmente si dedicano esclusivamente a questa attività.

I prodotti biotecnologici hanno infatti maggiori criticità: es stabilità, complessità

della produzione. I farmaci biotecnologici hanno anche notevoli problematiche

analitiche; le proteine ad esempio si possono denaturare facilmente causando lo

sfaldamento della struttura terziaria e quaternaria. Si tratta di molecole sensibili a

condizioni di ph, di luce ecc. Ad esempio la liofilizzazione deve essere effettuata con

attenzione: talvolta è necessario utilizzare dei criostabilizzanti per evitare lo

sfaldamento della struttura delle proteine. Le tecniche che vengono utilizzate per

l’analisi delle proteine sono generalmente tecniche spettroscopiche: es il dicroismo

circolare: quando una molecola chirale ( es: le proteine) si pone sul cammino della

luce polarizzata avvengono due fenomeni: il dicroismo circolare e la birifrangenza. Il

dicroismo circolare si verifica quando le sostanze chirali assorbono in maniera

diversa le due componenti destra e sinistra della luce polarizzata circolarmente.

Dall’analisi della differenza di assorbimento delle due componenti è possibile

individuare la struttura secondaria della proteina. Questo tipo di caratterizzazione è

molto complessa, non è una tecnica routinaria che può essere inserita in una linea

produttiva per fare il controllo qualità perché necessita di una complessa analisi dei

risultati che richiede molto tempo. Questi sono i motivi per cui i farmaci

biotecnologici hanno generalmente dei prezzi molto più elevati rispetto ai farmaci

tradizionali.

Le attività che vengono svolte maggiormente nelle multinazionali sono gli affari

regolatori e il marketing ma anche R&D, produzione, controllo qualità. L’ambito

regolatorio è in continua innovazione grazie alle informazioni e alle evidenze

provenienti dal mondo scientifico. Talvolta accade che si riscontrano delle carenze a

livello legislativo che per le industrie potrebbero rappresentare da una parte un

problema ma dall’altra potrebbero rappresentare delle occasioni per imporre un

nuovo modello a livello europeo o mondiale. Il settore del marketing si occupa delle

indagini di mercato, della divulgazione, della pubblicità, della scelta dell’area

terapeutica su cui investire considerando non solo l’impatto sulla salute ma anche il

grado di innovazione che il farmaco porterebbe nel mercato e la tradizione

dell’azienda. Infatti generalmente un’azienda con una secolare tradizione nella

produzione di antiinfiammatori non si butterà nel mercato degli antitumorali in

quanto dovrebbe stravolgere il proprio sistema: non soltanto l’impianto inteso come

insieme di macchine che producono il medicinale, ma anche il personale, il sistema

regolatorio ecc. Il marketing si occupa anche della determinazione del costo del

prodotto finale. Il costo del farmaco è il risultato di una contrattazione tra il

produttore e l’AIFA. La contrattazione non riguarda soltanto il prezzo del farmaco

ma anche la classe farmaceutica in cui collocare il medicinale: i medicinali in fascia

A sono a carico del sistema sanitario nazionale (es farmaci salvavita) i medicinali in

fascia C sono a carico del paziente. Il marketing si occupa anche di stabilire come

organizzare l’impianto di produzione: ciò dipende dalla quantità di medicinale che

deve essere prodotto che a sua volta dipende dalla domanda del mercato. Ma

poiché il mercato è in continua evoluzione bisogna tener conto, attraverso delle

previsioni di mercato, di quella che sarà la futura domanda di mercato per

prevedere un eventuale espansione dell’impianto. Se ad esempio si prevede un

incremento della domanda di mercato negli anni successivi si opta per un impianto

di processo che è più flessibile; l’industria infatti non potrà costruire un nuovo

impianto per aumentare la produzione. Lo strumento per definire il costo di un

medicinale è l’HTA: health tecnology assesment. Il valore del prodotto dipende dalla

sua efficacia: es un prodotto curativo ha un valore maggiore di un medicinale

palliativo e ciò impatta anche sul costo. Vengono inoltre presi in considerazione i

processi tecnologici che sono necessari per la realizzazione del medicinale. In

definitiva le strategie di mercato stabiliscono cosa produrre, quando produrre e

quanto. Tra i settori dell’industria farmaceutica c’è anche l’R&D ( R&D director), la

produzione ( production director), il settore che si occupa della qualità ( quality

director). Le grandi multinazionali sono costituite da tantissime aziende con

un’organizzazione capillare sul territorio. Molto spesso la multinazionale preferisce

acquistare l’azienda medio-piccola e inserirla nel suo sistema in maniera tale da

essere certo che il prodotto sia conforme alla filosofia aziendale. Infatti tutte le

aziende che fanno parte di una multinazionale devono operare all’interno di uno

stesso ambiente regolatorio. Queste aziende dette satelliti si occupano della

distribuzione del prodotto, del contatto con i clienti e con i fornitori. Ci sono

industrie che producono autonomamente e altre che commissionano la produzione

( conto terzi). Nelle industrie raramente si fa ricerca in quanto in ricerca sono più i

fallimenti che i successi e all’industria non conviene rischiare. Solitamente sono le

industrie medio-piccole che fanno ricerca per cercare di innovare e rimanere sul

mercato mentre le multinazionali commissionano la ricerca ad aziende esterne

perché è conveniente anche dal punto di vista economico.

Alcuni esempi di posizioni occupate all’interno dell’azienda farmaceutica sono: il

supply chain director che si occupa delle relazioni con i fornitori selezionando le

aziende produttrici di materie prime e farmaci. Il plant maneger: è il responsabile

dell’intero impianto. Al di sotto di questo si trova il quality director che gestisce sia il

quality control che il quality assurance .

La produzione non consiste solo nel processo fisico di realizzazione del prodotto (

che viene detto manifattura) ma comprende anche elementi gestionali, i servizi (

acqua, elettricità, gas, vapore). Nell’industria vale sempre il principio del risparmio:

ottenere il massimo con il minimo sforzo. Dunque vige sempre la regola del riciclo.

Es: il vapore che è necessario ad alimentare alcuni macchinari viene riciclato da

un'altra linea. Generalmente ogni impianto è destinato ad un prodotto

farmaceutico. La conversione di un impianto talvolta è più costosa di allestire un

impianto da zero. Quando si sceglie un sito per l’impianto dell’industria si tiene

conto di fattori logistici: i trasporti che garantiscano la distribuzione del prodotto, i

servizi (apporto di acqua, energia ecc…). La linea produttiva viene creata

parallelamente allo sviluppo del prodotto in maniera tale che qualora il prodotto

ottenesse l’AIC l’industria sarebbe già pronta a lanciare sul mercato il prodotto

ottimizzando i tempi. Quando si arriva alla fase clinica si è già fatto lo sviluppo del

farmaco; per passare dalla fase clinica al marketing è necessario effettuare uno

scale-up e un’operazione di trasferimento tecnologico. Questo passaggio si fa grazie

ad un impianto pilota che è un impianto totalmente rappresentativo di quello che

sarà l’impianto produttivo ma con dimensioni inferiori. Molto spesso in fase R&D

vengono utilizzati dei processi che non sono riproducibili su scala industriale. La

scalabilità dipende anche dalla tecnologia.

QUALITY ASSURANCE: filosofia che si è sviluppata negli anni 60 in Giappone

nell’azienda automobilistica Toyota. L’assicurazione della qualità coinvolge diversi

aspetti non solo la produzione che è solo la punta dell’iceberg dell’attività

dell’industria farmaceutica. L’assicurazione della qualità è un aspetto gestionale:

coinvolge tutti gli aspetti organizzativi ( è necessario gestire il rapporto con i

rifornitori, con i produttori, con il personale ecc). L’assicurazione della qualità si basa

su azioni pianificate e sistematiche. Come pianificare il controllo sul prodotto? Come

pianificare gli interventi sulle macchine? Anche i lavaggi dei macchinari, la

manutenzione, la calibrazione non può essere effettuata in maniera casuale ma

deve essere pianificato in modo tale da non interrompere la produzione.

Nel settore del quality assurance c’è anche il quality control che non viene

effettuato soltanto sul prodotto finito ma si estende al controllo della

documentazione, del personale. La quality assurance permette di monitorare il

prodotto in maniera tale da accorgersi tempestivamente di deviazioni che nel tempo

potrebbero trasformarsi in veri e propri errori che impatterebbero sulla qualità del

prodotto e intervenire in brevi tempi. ( attività di prevenzione che può essere fatta

soltanto se si conosce il prodotto e l’intero sistema). Nell’industria farmaceutica c’è

sempre un doppio o triplo controllo con doppia firma e convalida per ridurre al

minimo il rischio di errori casuali. In questo modo sarà possibile fare il traking ovvero

capire dove si è generato un eventuale problema che può produrre un effetto a

cascata devastante..

Un buon prodotto farmaceutico deve avere le caratteristiche di efficacia, sicurezza

ma deve essere anche commercializzabile. La qualità del prodotto medicinale è

legata all’efficacia del prodotto medicinale. Efficacia = capacità del prodotto di

esercitare la sua funzione in relazione al target. Parlando di efficacia si devono

considerare diverse sfaccettature: l’efficacia clinica è quella legata all’effetto

terapeutico misurabile clinicamente attraverso degli end point. L’efficacia ha però

un senso più ampio: considera anche la presenza di effetti collaterali in quanto una

terapia è efficace quando è sostenibile. Ci sono anche aspetti legati alla compliance

che è l’accetazione della terapia da parte del paziente. La compliance dipende

dall’invasività della via di somministrazione, la facilità di comprendere la posologia

cioè la dose e la frequenza di somministrazione. Per i farmaci salvavita la

compliance passa in secondo piano. Questi parametri possono contribuire

all’aumento o alla diminuzione valore commerciale del prodotto. Un prodotto di

qualità è un prodotto che rispetta le specifiche che sono state fissate ad esempio

dalla farmacopea. Se il prodotto non rispetta le specifiche non si otterrà l’AIC. Il

sistema di produzione deve essere robusto, stabile ma anche snello cosi che

permetta di ottimizzare le risorse. I parametri della qualità sono: affidabilità,

stabilità, fattori estetici ( qualità percepita importante soprattutto nei farmaci

pediatrici). Anche il packagin è importante: ha un impatto sia funzionale perché

deve garantire il mantenimento del prodotto per almeno 10 anni che commerciale

in quanto rende identificabile il prodotto e può influire sulle scelte d’acquisto del

paziente.

In passato la qualità non veniva considerata un aspetto fondamentale, non sempre

era salvaguardata, c’era molta più libertà di movimento per l’industria. Oggi invece

c’è un’assoluta responsabilizzazione del produttore: la farmacovigilanza è anche

diventata responsabilità di chi produce. Un tempo l’assicurazione di qualità viene

fatta a posteriori dopo la produzione. Questo tipo di strategia non permette però di

prevenire i problemi con conseguente spreco di risorse Attualmente la qualità deve

essere intrinsicamente costruita all’interno del processo produttivo. Tutto ciò che si

fa deve essere garanzia del risultato. In teoria si potrebbe evitare di controllare in

prodotto finito perché si sa che seguendo una determinata strategia si ottiene di

conseguenza un prodotto di qualità. Il primo passo per assicurare la qualità di un

prodotto è quello di conoscere il sistema, conoscere il prodotto e stabilire quali

siano i parametri di qualità, definire i processi che si scelgono per ottenere quel

prodotto. Una volta misurati e analizzati i parametri si fa un processo di

miglioramento e di controllo. Si ha un miglioramento continuo del sistema di

produzione. Nella fase di sviluppo ci sono tanti parametri che devono essere

monitorati e presi in considerazione è per questo motivo che sono stati messi

appunto degli approcci statistici come ad esempio il DoE: design of experiment:

approcci statistici che serve alla valutazione multifattoriale di un sistema. Viene

utilizzato nella fase conoscitiva del sistema perché Servono per aumentare le

conoscenze di un sistema ( ad esempio un sistema formulativo) con il DoE è

possibile ridurre i costi e il tempo necessario per effettuare esperimenti per la

valutazione dei parametri.

Il quality assurance si basa sul concetto del kaisen che in giapponese significa

miglioramento. Importante è anche il concetto di just in time che significa quanto

basta ed è relativo all’ottimizzazione delle risorse: es ottimizzare la quantità di

materiale primo, il personale. Un miglioramento continuo contribuisce all’aumento

della stabilità del sistema. Avendo un sistema stabile gli attributi di qualità che

vengono determinati all’inizio si conserveranno nel tempo . La stabilità contribuisce

alla robustezza del processo cioè il mantenimento della performance anche quando

vi sono delle alterazioni random non prevedibili. La robustezza si valuta facendo un

challenge sul processo. Ad esempio nella produzione di compresse posso modificare

qualche elemento nella linea di produzione. Il quality assurance si basa sul sistema

delle 5s ovvero 5 concetti fondamentali: eliminare il superfluo, ordinare, rendere più

snello il sistema, standardizzare e sostenere. L’applicazione delle 5S permette di

avere un sistema che funziona in maniera efficace e più