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ESTRATTO DOCUMENTO

Copia fedelmente il materiale genetico

Durante la 1° divisione MEIOTICA invece i cromosomi omologhi si appaiano lungo il fuso in modo

che un omologo è collegato a un polo e l’altro al polo opposto.

La MEIOSI è specializzata per introdurre VARIABILITÀ GENETICA,produce gameti diversi fra loro

per garantire una differenza nella progenie

I meccanismi attraverso cui garantisce questa variabilità sono 2:

1-MIGRAZIONE CASUALE dei cromosomi omologhi

2-CROSSING OVER—>scambio di materiale genetico che avviene tra cromosomi omologhi nella

prima divisone meiotica —>CROMATIDI RICOMBINANTI

Anche i cromosomi sessuali possono fare Crossing Over poiché hanno piccole regioni terminali ad

alta analogia.

Ricorda:Il cromosoma y porta solo i geni necessari alla riproduzione maschile dunque è più piccole

del cromosoma x MECCANISMI DI MORTE CELLULARE

APOPTOSI e NECROSI

Esistono 2 tipi di morte cellulare

APOPTOSI—>processo finemente regolato che segue uno specifico ordine di eventi;non causa

danni per l’organismo,non si ha perdita del contenuto cellulare della cellula nello spazio

intercellulare che indurrebbe risposta infiammatoria.

E’ un processo richiesto dal nostro organismo,essenziale per il turn-over tessutale,per lo sviluppo

fetale(è il periodo in cui questo fenomeno è maggiore,ad esempio a livello cerebrale durante

l’assetto finale del SNC e SNP o a livello cutaneo).Il numero di cellule che va in contro a morte

cellulare deve essere bilanciato da Mitosi che mantiene l’omeostasi (non si ha perdita di contenuto

cellulare)

PATOLOGIA:In molte malattie NEURODEGERATIVE si ha ECCESSO di Apoptosi,e i neuroni una

volta persi lasciano un’area vuota in cui non ci potrà essere ripristino delle cellule neuroni.In altre

(cancro,malattie autoimmuni come il diabete di tipo)si ha Apoptosi INSUFFICIENTE

Nell’Apoptosi si creano CORPI APOPTOTICI =frammenti cellulari ancora rivestiti da

membrana,eliminati da Fagociti locali per evitare che si inneschi risposta infiammatoria

Può essere scatenata attraverso due vie:

-VIA INTRINSECA—>Ha origine da una cascata di segnale;ad esempio un segnale di sofferenza

del Dna o di un organello.

Il MITOCONDRIO capta i segnali di sofferenza e innesca una cascata di eventi—>viene rilasciato il

CITOCROMO C che interagisce e attiva a catena le CASPASI (si attivano a vicenda fino

all’attivazione della CASPASI 3 che taglia tutto il citoscheletro e gli organelli fino alla morte per

Apoptosi)

-VIA ESTRINSECA—>Ha origine da segnali extracellulari. Recettori di superficie (LIGANDO DI

MORTE che si lega al Recettore di superficie )attivano la cascata di attivazione,a partire dalla

CASPASI 8

Ad un certo punto converge nell’attivazione della CASPASI 3 .

NECROSI—>morte acuta ,le cellule si disintegrano e si ha la fuoriuscita del materiale plasmatico

che richiama cellule infiammatorie;fa seguito a danni ischemici o bruciature ad esempio.

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GENETICA LA GENETICA MENDELIANA

La genetica studia le caratteristiche ereditarie,trasmesse da una generazione all’altra e sotto il

controllo dei Geni.

1° CONCETTO—>

La costituzione genetica di un organismo=GENOTIPO

Caratteristiche visibili=FENOTIPO

Ci sono situazioni in cui un gene influenza al 100 % un fenotipo—> SITUAZIONI MONOGENICHE

o MENDELIANE (forte relazione tra genotipo e fenotipo).Avere la mutazione in quel gene vuol dire

inevitabilmente avere la malattia.

Il Fenotipo però solitamente è determinato da:

-COSTITUZIONE GENETICA/GENOTIPO

-GENI MODIFICATORI che possono modificare il fenotipo finale se interagiscono con determinati

fattori ambientali

-FATTORI AMBIENTALI

In questo caso si hanno SITUAZIONI/MALATTIE POLIGENICHE LEGGI DI MENDEL

Mendel pubblica nel 1865 i suoi studi sulla pianta di pisello da orto,che ancora oggi sono alla base

della genetica moderna.Nel 1800 la genetica non era considerata una scienza,non si sapeva nulla

di Mitosi e Meiosi.

PISELLO=Pianta che ha la capacità di auto-riprodursi (AUTOIMPOLLINAZIONE) poiché possiede

sia gameti maschili che femminili

LINEE PURE=Sono state lasciate autofecondare per varie generazioni e il fenotipo non cambiava

mai.LINEA PARENTALE

Prende due individui DIPLOIDI che differiscono nel fenotipo—>MEIOSI—>GAMETI APLOIDI

Analizza 7 caratteri (termine relativo al fenotipo)diversi,7 coppie di linee pure che differiscono per

due forme alternative di un carattere INCROCI DI MONOIBRIDI

1)Incrocia linee pure di pisello che differiscono per 1 carattere:

Seme Liscio X Seme rugoso= 100% seme liscio (F1)

2) F1 x F1 = 1/4 seme rugoso + 3/4 seme liscio (F2) —>Rapporto 1:3

CONSIDERAZIONI:

-F1 non è linea pura

-Ogni carattere ereditario è controllato da due FATTORI EREDITARI,che si comportano come

particelle distinte e che vengono trasmesse da genitori a figli.I caratteri alternativi (forma liscia o

rugosa ad esempio) sono determinato da fattori partecipati presenti in 2 copie per cellula (zigote) e

in 1 copia nei singoli gameti.La fusione del gamete femminile con quello maschile restaura la

coppia di fattori nello zigote

ALLELE=Versione alternativa dello stesso gene LEGGE DELLA DOMINANZA

DOMINANTE=Carattere che compare nella F1.Maschera l’allele seme rugoso

RECESSIVO=Carattere che scompare nella F1 Tipologie di Genotipo:

OMOZIGOTE=2 Alleli uguali

ETEROZIGOTE=2 Alleli diversi e nel Fenotipo viene espresso l’allele dominante

CONCLUSIONI

-I caratteri (seme liscio/rugoso) dipendono da coppie di alleli trasmessi da genitori (uno dalla

madre e una dal padre) a figli mediante i gameti

-Ogni FATTORE esiste in 2 FORME ALLELICHE differenti Pagina 19 di 33

LEGGE DELLA SEGREGAZIONE

I due membri di una coppia genica(Alleli) SEGREGANO/si separano l’uno dall’altro durante la

formazione dei gameti.La separazione avviene poiché essi sono localizzati nella stessa posizione

ma su due CROMOSOMI OMOLOGHI WILD TYPE

WILDE TYPE o selvatico=Allele funzionale di un gene che predomina ed è presente con maggiore

frequenza nella popolazione

I semi SS (Lisci e wild type) contengono quantità eleavte di amido e bassi livelli di saccarosio

rispetto ai ss.Il gene della forma del seme codifica un enzima implicato nella ramificazione

dell’amido

L’allele recessivo deriva da un tratto EXTRA di DNA (Trasposone) inserito nell’allele S

INROCI DIIBRIDI

Incroci tra linee pure di pisello in cui sono implicati 2 caratteri :FORMA e COLORE del seme

GENOTIPO progenie—> 100% Eterozigoti con Fenotipo Dominante (Seme giallo e liscio) per

entrambe i geni

FECONDAZIONE F1—>I gameti aploidi che possiamo produrre sono 4 —>I genotipi della

progenie (F2) ottenibili sono 16 (combinazioni gametiche con Quadro di Punnet)

ALLELE RECESSIVO=Variante allelica difettosa,evolutivamente è svantaggioso avere due alleni

difettosi nell’omozigote recessivo.Ha tendenzialmente una connotazione patologica

L’allele dominante è generalmente quello sano ed è chiamato SELVATICO.

LEGGE DELL’ASSORTIMENTO INDIPENDENTE

Geni localizzato su cromosomi diversi segregano in modo indipendente durante la produzione di

gameti (Meiosi—>segregazioni casuale degli omologhi)

Durate la 1° divisione meiotica gli omologhi materno e paterno di ciascuna coppia cromosomica si

associano formano 4 filamenti collocati sulla piastra metafisica —>considerando ciascuna delle 23

coppie di cromosomi omologhi,la scelta di quale omologo entri in quale cellula è CASUALE.Ogni

individuo produce 2^23 (8,4 milioni)possibili combinazioni di cromosomi parentali Pagina 20 di 33

L A GENETICA UMANA

L’EREDITÀ MENDELIANA NELL’UOMO

Le MALATTIE MENDELIANE sono le più rare e più gravi geneticamente

Il concetto di Ereditarietà era legato allo sviluppo embrionale.

I genetisti dimostrarono che l’ereditarietà dei geni segue gli stessi principi in tutti gli Eucarioti a

riproduzione sessuata.

BATESON —>Replica 35 anni dopo su animali le leggi di Mendel —>Alcune malattie genetiche

(MALATTIE MONOGENICHE,causate da mutazioni in un unico gene) ,sono legate alle leggi di

Mendel.

Nel 1905 FARABEE riporta il primo caso di ereditarietà nell’uomo (Malattia della

BRACHIDATTILIA)—> Il tratto era trasmesso nelle famiglie per molte generazioni ed ipotizzò che

fosse causato da una mutazione in un gene autosomico.

La maggior parte dei caratteri che segregano (i cromosomi che separano in meiosi)

mendelianamente sono PATOLOGICI —>DIFETTI o MALATTIE MALATTIE MONOGENICHE

Possono essere:

-Dominanti

oppure

-Recessive

-Legate al Cromosoma X-CROMOSOMA SESSO

oppure

-Ausotomiche

Un gene ha due forme alterative (ALLELI) e la specifica posizione sul cromosoma è il LOCUS.

CONCETTO FONDAMENTALE:Ogni individuo possiede 22 coppie AUTOSOMICHE + 2

CROMOSOMI SESSUALI (XX,Xy)

Cosa complica l’analisi della trasmissione dei caratteri genetici nell’uomo rispetto alle piante di

pisello di Mendel?

Nella pratica clinica ciò che limita l’approccio del genetista sono:

-INCROCI NON PROGRAMMABILI

-RACCOLTA DEI DATI FENOTIPICI in una famiglia

-TEMPO DI GENERAZIONE troppo LUNGO(20-30 anni)

-PROGENIE POCO NUMEROSA rispetto alla progenie nata da incroci vegetali

Se supponiamo che ci sia una malattia ,ad esempio neurologica trasmissibile alla progenie?

PROBANDO=soggetto su cui poniamo l’attenzione

PEDIGREE= risalgo alle info cliniche di tutti i membri della famiglia

Derivo la modalità di trasmissione della malattia in causa,o del carattere in esame

Alle volte viene determina una nuova malattia genetica se nella famiglia non si era mai presentata

prima

Vedi LINGUAGGIO ALBERO GENEALOGICO su Slide MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

Nell’uomo un grande numero di caratteri è determinato dall’OMOZIGOSI di ALLELI MUTATI

(Recessivi rispetto al Wild type)—>questi alleli recessivi determina FENOTIPI MUTATI

(espressione fenotipica alterata)

Portano ad una LOST OF FUNCTION (perdita o riduzione di funzione del prodotto genico,della

proteina)—> Come? Pagina 21 di 33

-Se c’è una mutazione nel Promotore il gene non viene trascritto

-Se ho una mutazione nella Sequenza codificante ho una proteina instabile che viene degradata

(tramite Ubiquitina o Lisosoma)

-Delezione

In un caso di CONSAGUINIETA’—>La malattia autosomica recessiva è più probabile, poiché è più

alta la probabilità che vi siano mutazioni nello stesso gene.

Caratteristica albero genealogico :-TRASMISSIONE TRASVERSALE

Un membro affetto da autosomica recessiva ha solitamente entrambi i genitori sani ma entrami

portatori(ETEROZIGOTI)—>Ogni figlio ha il 25% di probabilità di esserne affetto

Esempio di malattia autonomiaca recessiva:

FIBROSI CISTICA

FENILCHETONURIA

TALASSEMIA (Anemia Mediterranea)

ANEMIA MEDITERRANE

Patogenesi:inadeguata produzione di emoglobina e accumulo di subunità globiniche

Due forme alleliche,alfa e beta,entrambe autosomiche recessive

ISOLATI GENETICI e CONSANGUINITÀ

-Finlandesi

-Amish

Caratteristiche:

Localizzazione geografica isolata

Presenza di una barriera linguistica

Numero di fondatori non elevato

Elevato tasso di endogamia (matrimoni all’interno del paese come in Finlandia)

Scarsa Emigrazione ed Immigrazione MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

Gli alleli mutati Dominanti possono determinare Fenotipi Alterati a causa di un ACQUISTO DI una

nuova FUNZIONE (GAIN OF FUNCTION) del prodotto genico

La mutazione ALTERA la funzionalità del prodotto ma non ne abolisce l’espressione

Anche gli ETEROZIGOTI sono affetti dalla malattia se questa è Dominante

Caratteristiche albero genealogico:-TRASMISSIONE VERTICALE (Non ci sono salti di

generazione)

Ogni figlio di un genitore AFFETTO ha il 50% di probabilità di essere affetto

Un individuo affetto ha uno dei due genitori affetto dalla stessa malattia MUTAZIONE de NOVO

Mutazione in un gene che si presenta per la prima volta nella famiglia.

Causa: In uno dei genitori,nei gameti, è subentrata una nuova mutazione durante la meiosi ,

oppure nell’uovo fertilizzato

Esempio Malattia autonomia Dominante:

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

RENE POLICISTICO

CORE DI HUNINGTON

ACONDROPLASIA/Nanismo ACONDROPLASIA

Circa l’80% dei pazienti sono MUTAZIONI DE NOVO

Difetto molecolare:mutazione specifica nel gene FGFR3,fattore di crescita dei fibroblasti—>ne

risulta una Gain of Function di FGFR3.La funzione eccessiva del recettore mutato ne impedisce un

normale accrescimento dell’osso Pagina 22 di 33

Gli esterni alla famiglia sono WILDE TIME=OMOZIGOTI SANI!

Nelle autosomoiche dominanti considero sempre un soggetto ETEROZIGOTE sennò è

incompatibile con la vita MALATTIE LEGATE AL SESSO (cromosoma X)

CROMOSOMA X=Contiene circa 900 geni che codificano proteine

Molti geni sono legati alle funzioni cognitive—>per questo le mutazione sono spesso legate a

ritardo mentale

EMIZIGOTI=I maschi hanno solo un cromosoma X,quindi un solo allele (Emizigosi)

Nelle RECESSIVE—>Il maschio è affetto quando ha 1 gene mutato sul cromosoma X poiché non

può essere controbilanciato dall’allele sull’altro cromosoma X (che non c’è)

Caratteri legati al cromosoma X RECESSIVI

-Calvizie,carattere recessivo legato al cromosoma X.Nella donna l’allele “calvo” è mascherato

dall’allele “non calvo”(dominante).Nell’uomo invece l’allele “calvo” si esprime perché è solo.

MECCANISMI DI COMPENSAZIONE DEL DOSAGGIO

Esistono meccanismi di COMPENSAZIONE GENICA—>Inattivazione del cromosoma X in

CELLULE SOMATICHE (non avviene nelle cellule germinali) scoperta negli anni 60 da Mary Lyon

Servono a rendere equivalenti le due dosi della femmina e la singola dose del maschio.

FENOMENO EPIGENETICO

Come si fa a reprimere?

La cromatina per essere trascritta deve essere DECONDENSATA—>Se io modifico le proteine

isteriche queste agiscono per compattare il cromosoma X che diventa una massa di

ETEROCROMATINA (chiamat CORPO DI BARR)

L’inattivazione avviene al 15° giorno (durante lo sviluppo embrionale)

L’inattivazione è causale(viene inattivato a caso o l’X paterno o l’X materno) e permanente.

L’inattivazione viene propagata clonalmente:tutte le cellule discendenti avranno lo stesso X

inattivato.

Per l’insalivazione casuale,nelle FEMMINE il 50% delle cellule avrà l’X paterno e il 50% l’X

materno.

Il DNA viene modificato da proteine esterne (ISTONI) che inducono la compattazione e il DNA

ddll’x inattivato non viene trascritto—>Si parla di FENOMENO EPIGENETICO

EPIGENETICO=Cambiamento ereditarie,attraverso mitosi e/o meiosi,caratterizzato da

cambiamento nella sequenza di DNA. RIATTIVAZIONE CROMOSOMA X

Durante l’oogenesi l’X inattivato si riattiva perché durante questo processo sono necessari i geni

ddll’X in DOPPIA DOSE. ECCEZIONI

Può capitare che ci sia un INATTIVAZIONE PREFERENZIALE di una delle due X.

Se ho una mutazione su cromosoma X ad esempio Emofilia—>suppongo che le cellule colpite

inattivino preferenzialmente l’X sano—>i globuli rossi esprimeranno solo l’X mutato (viene

inattivato l’X sano nella linea cellulare) EMOFILIA

Disordine della coagulazione con sanguinolento prolungato di ferite ed emorragie causata da una

LOST OF FUNCTION dei fattori VIII e IX della coagulazione —>difetti nella formazione di fibrina e

del coagulo Pagina 23 di 33

Esistono due forme (A e B) entrambe legate all’X recessive.Le femmine PORTATRICI raramente

mostrano sintomi.

EMOFILIA A—>E’ una malattia legata al sesso,in quanto il gene responsabile è localizzato sul

cromosoma X.Un ragazzo diventa emofiliaco quando eredita l’X con il gene mutato della madre

portatrice (in quanto dal padre può ereditare solo il cromosoma Y che non ha il gene)

DALTONISMO

E’ l’incapacità i distinguere i colori.Esistono diverse forme legate all’X recessive

Caratteri legati al cromosoma X DOMINANTI

Sono malattie rarissime.Mai trasmissione “maschio-maschio”

Possono esserne affetti sia maschi(ereditano l’allele malato dalla donna),che femmine

Il 100% delle figlie di un padre affetto sono affette!

Una madre affetta ha un rischio del 50% di avere figli (sia maschi che femmine) affetti

RACHITISMO

Caratterizzata da una riduzione della concentrazione del fosfato nel sangue con conseguente

alterata mineralizzazione ossea e ridotto accrescimento osseo causata da un difetto del

riassorbimento dei fosfati nel tubulo prossimale renale e nella conversione di 25-OH-D in

Calcitrolo.E’ dovuta ad una mutazione nel gene PHEX (codifica per un enzima che inattiva la

fosfatica responsabile della SOPPRESSIONE della mineralizzazione ossea)

EREDITARIETÀ LEGATA AL CROMOSOMA Y

Cromosoma y=è piccolo e contiene 140 geni di cui 90 sono codificanti per proteine

Vi sono i geni necessari alla produzione di spermatozoi e fattori di determinazione testicolare che

determinano la produzione di Testosterone (TDF) e regioni determinati il Sesso (SRY)

PEDIGREE—>Tutti i maschi ne sono affetti e si ha una trasmissione “maschio maschio”

FATTORI CHE COMPLICANO L’ANALISI DI

PEDIGREE LA PENETRANZA incompleta

PENETRANZA=La frequenza con cui un gene dominante o omozigote recessivo si manifesta negli

individui di una popolazione

Penetranza COMPLETA=A genotipi identici corrisponde al 100% dei casi il fenotipo atteso

Penetranza INCOMPLETA= // corrisponde MENO del 100% dei casi il fenotipo atteso

Ad un genotipo malattia non corrisponde un fenotipo malattia

La penetranza incompleta è frequente nelle MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI e spiega il

“salto di generazione”

Perchè?

-Azione compensatoria di altri geni

-Fattori ambientali MALATTIE AD ESORDIO TARDIVO

Ad esempio :malattia del RENE POLICISTICO ,malattia genetica in cui i reni si ingrossano per le

cisti e portano a una disfunzione renale (dialisi verso i 40 anni) Pagina 24 di 33

In queste malattie può capitare che in soggetti non si sviluppa la malattia al momento dell’analisi

ma negli anni successivi si sviluppa. ESPRESSIVITÀ VARIABILE

ESPRESSIVITÀ LEGATA AL GRADO in cui il fenotipo si manifesta

ESPRESSIVITÀ=E’ il grado in cui un gene è espresso fenotipicamente da un individuo

Lo stesso gene può dare un grado di fenotipo diverso SE MUTATO

Un ipotetico gene malattia causa una SINDROME (insieme di S/S) che ha fenotipo A+ B + C; in

singoli pazienti può causare 1 solo sintomo o 2 in diversa combinazione.

—>PLEIOTROPISMO=è un fenomeno genetico per il quale un unico gene è in grado di

influenzare aspetti multipli del fenotipo di un individuo.

Geni mutati con effetti pleiotropici presentano espressività variabile.

SINDROME DI MARFAN

Malattia autosomica dominante in cui i soggetti sono molto alti con arti molto lunghi —>mutazione

nel gene della Fibrillina(principale componente delle microfibrille extracellulari) per cui i soggetti

hanno un difetto del tessuto connettivo .Individui con lo stesso genotipo manifestano

caratteristiche fonetiche di diversa natura e di diversa gravità.(ESPRESSIVITÀ VARIABILE)

Fenotipi:

-Manifestazione cardiaca

-Morte improvvisa

-Manifestazione scheletriche

Questo è il quadro sindromico ETEROGENITÀ GENETICA

Lo stesso fenotipo-malattia può essere dato da GENOTIPI DIVERSI

ETEROGENITÀ ALLELICA=Per un determinato gene-malattia esistono molteplici varianti alleliche

che causano lo stesso fenotipo-malattia

Es: La fibrosi cistica—>sono riportare più di 1000 diverse mutazioni nello stesso gene

ETEROGENITÀ DI LOCUS=Mutazioni di geni in loci diversi determinano lo stesso fenotipo-

malattia

Es: La sordità autosomica recessiva MUTAZIONI DE NOVO

Nascita di un individuo affetto (da una malattia autonomia dominante) da genitori SANI

MOSAICISMO

INDIVIDUO MOSAICO= Presenza in un individuo di 2 linee cellulari geneticamente diverse (per

MUTAZIONE SOMATICA) ma derivanti da un unico zigote;diversi patrimoni genetici all’interno di

uno stesso individuo che vengono espressi contemporaneamente

RISCHI:

-Proliferazione Anormale—>CANCRO

-Mutazione che avviene nella fase precoce dello sviluppo embrionale e che quindi va ad

interessare molti tessuti.

-Se la mutazione è nella LINEA GERMINALE ,si ha il rischio di mutazione de novo nella progenie.

INDIVIDUO CHIMERA=Deriva dalla fusione di due zigoti diversi. Pagina 25 di 33

STRUTTURA DEI CROMOSOMI

Appaiono come corpi compatti solo nelle cellule in divisione,durante la METAFASE MITOTICA

Possono essere identificati per:

-DIMENSIONE

-POSIZIONE DEL CENTROMERO

-BANDEGGIO POSIZIONE DEL CENTROMERO

-METACENTRICI=Centromero mediano e bracci di lunghezza simile

-SUBMETACENTRICI=Centromero sudmediano e bracci di lunghezza diversa

-ACROCENTRICI=Centromero all’estremità CARIOTIPO

CARIOTIPO=Numero cromosomi+struttura cromosomi di una specie

Evidente in METAFASE

Cariotipo umano= 46,XY

Quando si fa?

-In gravidanza se si ha il sospetto di Sindrome di Down o altre malattie cromomosomiche

-Se si presuppone che ci sia alterazione cromosomica che causa sterilità.

Come?

Devo avere una visione completa di TUTTI i cromosomi che non devono essere alterati

strutturalmente.

-Villocentesi,Amniocentesi

-Prelievo del sangue—>centrifugo il campione per ottenere i globuli bianchi;stimolo la Mitosi

poiché voglio tanti cromosomi che entrino in Metafase; blocco i cromosomi sul piano equatoriale

delle cellule con la Colchicina (inibitore della polimeriarizzazione dei Microtubuli).

I microtubuli costituiscono il fuso mitotico e la loro depolarizzazione provoca la migrazione dei

cromosomi ai poli opposti delle cellule figlie generate in seguito alla citocinesi

Le cellule vengono poi fatte scoppiare,la piastra metafasica si isola e i cromosomi vengono

colorati con il G-BANDING che colora le regioni ricche di Adenina e Timina che sono più scure.

I cromosomi si classificano da 1 a 22 per dimensioni (il più grande è il cromosoma 1)

Prima di dare il referto,queste analisi vengono ripetute almeno 3 volte CROMATINA

EUROCROMATINA=Regioni cromosomiche non condensate,attivamente trascritte e ad alta

densità genica

ETEROCROMATINA=Cromatina mediamente/altamente condensata e generalmente NON

trascritta,ad alta % sequenze ripetute e basso contenuto di geni.Comprende regioni telomeriche e

centromeriche MUTAZIONI CROMOSOMICHE

Le alterazioni cromosmiche causano il 50%degli aborti spontanei

Si distinguono in:

-STRUTTURALI—>riguardano la STRUTTURA e la FORMA dei comosomi

-DI NUMERO—>riguardano il NUMERO dei cromosomi ANOMALIE DI NUMERO

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POLIPLOIDIE

Presenza di interi asseti cromosomi SOPRANNUMERARI.

Presenza di più copie dell’intero genoma

2n=corredo Diploide NORMALE

3n=TRIPLOIDIA—>C’è un extra-copia di ogni gene.Può essere causata da:

-Fecondazione di un ovulo da parte di 2 spermatozoi

-Fusione di un gamete aploide con uno diploide(non ha completato ancora la sua meiosi) non

ridotto.

4n=TETRAPLOIDIA—>Avviene in seguito alla Mitosi. Causata da:

-ENDOMITOSI= Mitosi in cui la duplicazione interfasica dei cromosomi non è seguita da

formazione del fuso, scomparsa della membrana nucleare, separazione anafasica dei cromatidi

fratelli e divisione del citoplasma. Il succedersi di numerose endomitosi nella stessa cellula

conduce alla formazione di cellule giganti contenenti fino a 100 volte il numero diploide di

cromosomi (poliploidia)

Sono anomalie incompatibili con la vita;causa frequente di aborto spontaneo ANEUPLOIDIA

Uno o pochi cromosomi i più o in meno rispetto all’assetto normale

TRISOMIA=2n+1 (nell’uomo 46+1)

Le uniche Trisomie compatibili con la vita: 13-Trisomia; 18-Trisomia; 21-Trisomia

MONOSOMIE=2n-1(nell’uomo 46 -1)—>sono limitate ai cromosomi sessuali poiché quello

autosomiche sono LETALI CAUSE di Aneuploidia

Tendenzialmente le cause sono dovute ad alterazioni in Meiosi.Durante l’Embriogenesi,gli OOCITI

entrano in Meiosi I e vi rimangono bloccati fino alla pubertà.In pubertà un Oocita al mese

completerà la sua Meiosi con il ciclo mestruale;ci sono oociti che fino alla menopausa non

completano la Meoiosi.

Un blocco per così tanto tempo può portare a difetti nel completamento del processo.

Quindi le Trisomie e le Monosomie sono causate da un DIFETTO MATERNO in Oogenesi

1)Non disgiunzione MEIOTICA:Errata separazione dei cromosomi in Anafase della I o II divisione

meiotica

2)Non disgiunzione MITOTICA alla II divisione ;divisione asimmetrica dei cromosomi—>è un caso

molto raro

MOSAICISMO—>Nelle prime fasi dello zigote abbiamo MOSAICISMO SOMATICO.Se c’è un

errore nella divisione dei cromosomi nelle cellule somatiche,tutte le cellule che si produrranno

clonalmente dalla cellula alterata saranno Trisomiche o Monosomiche

ANOMALIE DI STRUTTURA

Sono il risultato di rotture cromosomiche ed eventuali ricongiunzioni di porzioni cromosomiche

Bilanciate=Non si ha perdita o acquisizione ma solo cambiamento

Non bilanciate=se si ha perdita o acquisto di materiale genetico (duplicazioni e delezioni)

1)DELEZIONI—>Comportano perdita di un tratto di cromosoma e dunque dei geni che portava.Le

conseguenze dipendono dai geni che vengono deleti

In OMOZIGOSI le delezioni sono quasi sempre letali poiché perdo completamente il prodotto

genico del gene deleto.Molto rare

In ETEROZIGOSI sono deleterie e sono più frequenti.Se il gene deleto non è “sensibile al

dosaggio”,la condizione può anche non estrinsecarsi nel fenotipo poiché c’è la copia sana del gene

deletato.Però questo riguarda quei geni per cui il prodotto proteico è sufficiente per garantire la sua

funzione;ma ci sono geni che necessitano di essere trascritti da entrambi gli alleli per garantire una

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determinata quantità di quel determinato prodotto proteico(“gene sensibile al dosaggio”).In questo

caso si ha APLO-INSUFFICIENZA che è comunque una situazione compatibile con la vita.

Se la delezione avviene a livello del Centromero,il cromosoma verrà perso completamente durante

la meiosi poiché acentrico

CAUSE:

-Radiazioni (come i RaggiX)possono destabilizzare un cromosoma fino a provocarne la rottura.In

gravidanza è vietato fare Radiografie per evitare Teratogenesi.

-Sostanze chimiche

-Retrovirus (virus che si integrano nel nostro genoma)

-Crossing Over non efficace

2)DUPLICAZIONE—>Geni duplicati la cui collocazione può variare.

Se i geni coinvolti sono sensibili al dosaggio posso causare uno squilibrio

CAUSE:

-Crossing over non efficace

I geni vengono tolti dalle loro sequenze promotrice ed Enanchers

3)INVERSIONE—>Il segmento tra due punti di rottura si reinserisce nello stesso cromosoma dopo

una rotazione di 180°

4)TRASLOCAZIONE—>scambi di frammenti tra cromosomi NON omologhi

Anche in questo caso tolgo i geni dal loro contesto originario e la loro trascrizione è deregolata.

INVERSIONI e TRASLOCAZIONI

Nelle Inversioni e Traslocazioni se il punto di rottura è all’interno del gene —>PERDITA DI

FUNZIONE.

Le Inversioni e le Traslocazioni possono ALTERARE LA REGOLAZIONE DEI GENI allontanandoli

o avvicinandoli dalle sequenze regolative(promotori ed enancher)

L’individuo risulta fenoticamente normale ma è STERILE,poiché durante la meiosi i cromosomi

omologhi non possono appaiarsi correttamente. TRASLOCAZIONE RECIPROCA

Coinvolge due cromosomi metacentrici o submetacentrici non omologhi tra cui si ha uno scambio

bilanciato del materiale genetico TRASLOCAZIONE ROBERSONIANA

Coinvolge i cromosomi ACROCENTRICI ,quelli con il centromero all’estremità di una delle due

braccia —>Si crea un Cromosoma IBRIDO(è una causa della Sindrome di Down poiché il

cromosoma 21 è ACROCENTRICO).La porzione che contiene solo Eterocromatina verrà persa

LE TRASLOCAZIONI POSSONO CAUSARE TUMORI

LINFOMA DI BURKITT:La porzione terminale del cromosoma 8 viene traslocata sul cromosoma

14.Questa porzione contiene un gene che induce la proliferazione incontrollata cellulare

(PROTONCOGENE).

Quando questo gene viene traslocato,viene messo in una zona adiacente all’enancher del gene

per le Immunoglobuline.—>Iperproliferazione cellulare indotta

Il nuovo cromosoma 14 produrrà tanti Protoncogeni e tanti Anticorpi.

Il gene perde la sua fisiologica sequenza regolatrice. GRAVITÀ SINDROMI CROMOSMICHE

La gravità è legata a QUANTITÀ dei geni interessati e al TIPO di cromosoma

Anomalie cromosiche più frequenti nei neonati:

MONOSOMIA X=Singolo cromosoma X

13-TRISOMIA

18-TRISOMIA

21-TRISOMIA

TRISOMIA dei cromosomi sessuali Pagina 28 di 33

TRISOMIE SINDROME DI DOWN

TRISOMIA del 21° cromosoma

Aspettative di vita:mediamente di 50 anni

CAUSE:

- 93-96% NON DISGIUNZIONE MEIOTICA (prevalentemente nei gameti

materni)prevalentemente nella I divisione meiotica.Tutte le cellule dell’organismo conterranno

un’extra copia del cromosoma 21

- 4% TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA in uno dei genitori.Coinvolge cromosomi

Acrocentrici;è più difficile da diagnosticare per le caratteristiche somatiche .Il cariotipo è sempre

2n.

La fusione avviene tra Cromosoma14 e Cromosoma21 (Acrocentrici) e si forma il cromosoma fuso

14/21 e vengono persi due pezzettini rimanenti. Queste cellule vanno incontro a meiosi e si

possono avere situazioni differenti:si può ereditare il 14 e il 21 normali (situazione

fisiologica),oppure solo il cromosoma fuso,solo il 21,solo il 14,il fuso e il 14,il fuso e il 21—> il

gamete che contiene cromosoma 21 e cromosoma fuso(Ibrido) quando si combina con il gamete

paterno o materno (che ha un cromosoma 14 e uno 21 normali) ,si forma uno zigote trisomico

poiché ho un extra copia del cromosoma 21 derivante dal cromosoma Ibrido.Non sarà un Carotino

47 come nella disgiunzione

- 2-4% NON DISGIUNZIONE MITOTICA (Sindrome da Mosaicismo).Mutazione post-zigotica;si

hanno delle cellule trisomiche e delle cellule monsoniche quindi il soggetto sarà un mosaico

somatico.Il suo fenotipo è caratterizzato dall’espressione contemporanea di diversi patrimoni

genetici ;ma è una sindrome men grave rispetto a quella causata dalla non disgiunzione meiotica

poiché le cellule interessate sono minori.

La variabilità del fenotipo di un soggetto Down dipende dal momento della disgiunzione (deficit

cognitivo e aspettative di vita differenti)

Il principale fattore di rischio è l’ETÀ DELLA MAMMA.Le nostre cellule (gli oociti) man mano che si

va avanti con gli anni accumulano mutazioni per errore delle Polimerasi.

Le donne ad alto rischio:

- >35 anni + precedente figlio con S.di Down—>AMNIOCENTESI o VILLOCENTESI

ORIGINE PARENTALE DEGLI ERRORI MEIOTICI CHE CAUSANO ANEUPLOIDIE

TRISOMIA 13—> 85% origine materna

TRISOMIA 18—>90 % origine materna

TRISOMIA 21—>95% origine materna

Nelle trisomie dei cromosomi sessuali invece c’è anche un contributo dei gameti paterni.Un

contributo del 100% del cromosoma paterno si ha solo nel 47,XYY SINDROME DI PATAU

TRISOMIA del cromosoma 13

Caratteristiche cliniche: Labbro Leporino (Palatoschisi è una malformazione del palato e della

mandibola) con pliche cutanee a livello della nuca e polidattilia.Anomalie del SNC,dei reni e dello

scheletro.

Generalmente è letale entri il primo anno di vita SINDROME DI EDWARD

TRISOMIA del 18

Caratteristiche cliniche: Il piede “a piccozza” ;mento e bocca piccoli e mani strette.

Generalmente letale entro il primo anno di vita Pagina 29 di 33

Sono Trisomie rilevabili con AMNIOCENTESI

MONOSOMIE SINDROME DI TURNER

45,XO

Caratteristiche cliniche donna :bassa statura,pterigio del collo (non hanno la nuca ed è

diagnosticatile con diagnosi prenatale);ipoplasia ovarica,amenorrea (ipogonadismo) e mammelle

iposviluppate.

Ha un solo cromosoma del sesso a causa di una NON DISGIUNZIONE MEIOTICA.

E’ una sindrome molto variabile ,ci sono soggetti con difetto mentali e altri senza.

SINDROME DI KLINEFELTER

47,XXY

Caratteristiche evidenti: aspetto molto longilineo con accenno di mammella,ritardo

mentale,ipogonadismo ,infertilità.

CAUSA:

-MOSAICISMO

-NON DISGIUNZIONE MEIOTICA METODI DI DIAGNOSI PRENATALE

METODICHE NON INVASIVE: Ecografia + Tri Test (test Ematico)

Non valutano il cariotipo quindi non ci danno l’assoluta certezza (hanno un’attendibilità del 50%)

Tri Test—>si esegue intorno alla 15-16° settimana di gestazione.Valuto livelli di tre ormoni e li

c o m p a r o a l i v e l l i d i c o n f r o n t o p e r s t a b i l i r e i l r i s c h i o d i t r i s o m i a : A L FA -

FETOPROTEINA,GONADOTROPINA,ESTRADIOLO

Ecografia Fetale—>valuta la crescita fetale e l’età di gestazione;eseguita intorno alla 16-18°

settimana e permette di diagnosticare numerose malformazioni congenite (Anomalia cardiaca ad

esempio che suggerisce Sindrome di Down,Sindrome di Edward)

Cosa Osservo?

PLICA NUCALE(edema sottonucale)

FEMORE CORTO

ANOMALIE CARDIACHE o ANOMALIE GASTROINTESTINALI

Se l’ecografo rileva questi parametri consiglia l’Amniocentesi

METODICHE INVASIVE:AMNIOCENTESI + VILLOCENTESI

Hanno un’attendibilità del 100% poiché vanno ad analizzare il cariotipo.Se c’è anomalia

cromosomica la vediamo

AMNIOCENTESI—>Si effettua tra la 14-16° settimana di gestazione.Si prelevano 10-15 ml di

liquido amniotico che contiene cellule di origine fetale derivanti dallo sfaldamento della cute e degli

epiteli delle vie genito-urinarie del feto.Poi si effettua l’analisi del Cariotipo.

VILLOCENTESI—> Analisi ancora più precoce e più pericolosa;Si effettua tra 8-12° settimana di

gestazione.Si prelevano i Villi Coriali che derivano da una membrana ,CORION,che circonda il

feto.

Consigliate dopo i 45 anni Pagina 30 di 33

DNA MITOCONDRIALE(mtDNA)

E’ una molecola circolare a doppia elica superavvolta presente nei MITOCONDRI,organuli deputati

alla Fosforilazione Ossidativa

In ogni mitocondrio l’mtDNA è presente in numerose copie(da 2 a 10) e siccome ogni cellula

contiene centina o migliaia di mitocondri(ad eccezione degli Eritrociti) ,gli mtDna sono più di 1000

copie di mtDNA in ogni cellula

Non è associata a Istoni

Comprende circa 37 geni:

-22 geni codificano per il tRNA

-2 geni codificano per gli rRNA

-13 geni codificano per i complessi enzimatici che partecipano alla fosforilazione ossidativa(in

particolare CITOCROMO OSSIDASI I e II)

E’ costituito da 2 filamenti,entrambi CODIFICANTI:

STRAND HEAVY(H)—>Comprende 28 geni; Ricco in Guanina

STRAND LIGHT (L)—>Comprende 9 geni; Ricco in Citosina

La maggior parte delle Proteine Mitocondriale sono codificate da geni nucleari e poi importate

nell’organello. DIFFERENZE CON nDNA:

Codice genetico differente

-NON esistono Introni né Membrana Nucleare

-NON esiste un sistema di riparo delle mutazione;infatti il tasso di mutazioni è 10-20 volte

superiore a quello nucleare

-Il mtDNA è codificante per il 97%;Il nucleare per l’1,6%

-mtDNA va incontro a più realizzazioni e i suoi sistemi di riparo sono poco efficienti

EREDITÀ MITOCONDRIALE

I geni mitocondriale sono di origine materna (L’eredità è UNIPARENTALE) poiché gli spermatozoi

contengono pochissimi mitocondri e la quota di origine paterna è del tutto trascurabile.Sono le

femmine dunque possono trasmette le malattie mitocondriali alla prole.

Una cellula può ricevere dalla cellula madre una popolazione di mtDNA OMOGENEA che può

essere SANA o MUTANTE—>Si parla in ogni caso di Omoplasmia

Oppure può ricevere una popolazione MISTA di molecole NORMALI+ MUTATE —>Eteroplasmia

POLIPLASMIA=A differenza del nDNA dove il numero di cromosomi è fisso (ogni cellula somatica

contiene 46 cromosomi),i cromosomi mitocondriale(piccole molecole circolari di dna a doppio

filamento) sono presenti in un numero di copie imprecisato per questo l’ereditarietà mitocondriale

non segue i principi dell’ereditarietà mendeliana(AD,AR,X-LINKED)

La gravità del quadro clinico dipende dal numero di mitocondri che presentano mutazioni

(eteroplasmia).A volte si verifica una singola mutazione genomica mitocondriale(omoplasmia)

La mutazione nel mtDNA viene trasmessa ai mitocondri in maniera CASUALE

OMOPLASMIA=Condizione in cui le molecole di dna mitocondriale sono TUTTE IDENTICHE

ETEROPLASMIA

Si verifica una mutazione che colpisce soltanto ALCUNI cromosomi mitocondriali.In condizioni di

Eteroplasmia,il mtDNA va in contro a SEGREGAZIONE REPLICATIVA e non controllata e genera

ad ogni MITOSI cellule con proporzioni variabili di mtDNA Mutante e Normale. EFFETTO SOGLIA

La malattia si manifesta clinicamente solo quando il numero di cromosomi mitocondriale mutati

raggiunge un certo livello(SOGLIA CRITICA DI CARICO MUTAZIONALE);l’espressione del

fenotipo dei disordini mitocondriali dipende dalla proporzione tra mtDNA normali e mutati presenti

nelle cellule dei vari tessuti Pagina 31 di 33


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in infermieristica
SSD:
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher ilaria.vitale di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biologia applicata e genetica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Vita Salute San Raffaele - Unisr o del prof Maltecca Francesca.

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