Appunti di Biologia Applicata e Genetica, prof. Francesca Maltecca

CONSIDERAZIONI:

-F1 non è linea pura

-Ogni carattere ereditario è controllato da due FATTORI EREDITARI,che si comportano come

particelle distinte e che vengono trasmesse da genitori a figli.I caratteri alternativi (forma liscia o

rugosa ad esempio) sono determinato da fattori partecipati presenti in 2 copie per cellula (zigote) e

in 1 copia nei singoli gameti.La fusione del gamete femminile con quello maschile restaura la

coppia di fattori nello zigote

ALLELE=Versione alternativa dello stesso gene LEGGE DELLA DOMINANZA

DOMINANTE=Carattere che compare nella F1.Maschera l’allele seme rugoso

RECESSIVO=Carattere che scompare nella F1 Tipologie di Genotipo:

OMOZIGOTE=2 Alleli uguali

ETEROZIGOTE=2 Alleli diversi e nel Fenotipo viene espresso l’allele dominante

CONCLUSIONI

-I caratteri (seme liscio/rugoso) dipendono da coppie di alleli trasmessi da genitori (uno dalla

madre e una dal padre) a figli mediante i gameti

-Ogni FATTORE esiste in 2 FORME ALLELICHE differenti Pagina 19 di 33

LEGGE DELLA SEGREGAZIONE

I due membri di una coppia genica(Alleli) SEGREGANO/si separano l’uno dall’altro durante la

formazione dei gameti.La separazione avviene poiché essi sono localizzati nella stessa posizione

ma su due CROMOSOMI OMOLOGHI WILD TYPE

WILDE TYPE o selvatico=Allele funzionale di un gene che predomina ed è presente con maggiore

frequenza nella popolazione

I semi SS (Lisci e wild type) contengono quantità eleavte di amido e bassi livelli di saccarosio

rispetto ai ss.Il gene della forma del seme codifica un enzima implicato nella ramificazione

dell’amido

L’allele recessivo deriva da un tratto EXTRA di DNA (Trasposone) inserito nell’allele S

INROCI DIIBRIDI

Incroci tra linee pure di pisello in cui sono implicati 2 caratteri :FORMA e COLORE del seme

GENOTIPO progenie—> 100% Eterozigoti con Fenotipo Dominante (Seme giallo e liscio) per

entrambe i geni

FECONDAZIONE F1—>I gameti aploidi che possiamo produrre sono 4 —>I genotipi della

progenie (F2) ottenibili sono 16 (combinazioni gametiche con Quadro di Punnet)

ALLELE RECESSIVO=Variante allelica difettosa,evolutivamente è svantaggioso avere due alleni

difettosi nell’omozigote recessivo.Ha tendenzialmente una connotazione patologica

L’allele dominante è generalmente quello sano ed è chiamato SELVATICO.

LEGGE DELL’ASSORTIMENTO INDIPENDENTE

Geni localizzato su cromosomi diversi segregano in modo indipendente durante la produzione di

gameti (Meiosi—>segregazioni casuale degli omologhi)

Durate la 1° divisione meiotica gli omologhi materno e paterno di ciascuna coppia cromosomica si

associano formano 4 filamenti collocati sulla piastra metafisica —>considerando ciascuna delle 23

coppie di cromosomi omologhi,la scelta di quale omologo entri in quale cellula è CASUALE.Ogni

individuo produce 2^23 (8,4 milioni)possibili combinazioni di cromosomi parentali Pagina 20 di 33

L A GENETICA UMANA

L’EREDITÀ MENDELIANA NELL’UOMO

Le MALATTIE MENDELIANE sono le più rare e più gravi geneticamente

Il concetto di Ereditarietà era legato allo sviluppo embrionale.

I genetisti dimostrarono che l’ereditarietà dei geni segue gli stessi principi in tutti gli Eucarioti a

riproduzione sessuata.

BATESON —>Replica 35 anni dopo su animali le leggi di Mendel —>Alcune malattie genetiche

(MALATTIE MONOGENICHE,causate da mutazioni in un unico gene) ,sono legate alle leggi di

Mendel.

Nel 1905 FARABEE riporta il primo caso di ereditarietà nell’uomo (Malattia della

BRACHIDATTILIA)—> Il tratto era trasmesso nelle famiglie per molte generazioni ed ipotizzò che

fosse causato da una mutazione in un gene autosomico.

La maggior parte dei caratteri che segregano (i cromosomi che separano in meiosi)

mendelianamente sono PATOLOGICI —>DIFETTI o MALATTIE MALATTIE MONOGENICHE

Possono essere:

-Dominanti

oppure

-Recessive

-Legate al Cromosoma X-CROMOSOMA SESSO

oppure

-Ausotomiche

Un gene ha due forme alterative (ALLELI) e la specifica posizione sul cromosoma è il LOCUS.

CONCETTO FONDAMENTALE:Ogni individuo possiede 22 coppie AUTOSOMICHE + 2

CROMOSOMI SESSUALI (XX,Xy)

Cosa complica l’analisi della trasmissione dei caratteri genetici nell’uomo rispetto alle piante di

pisello di Mendel?

Nella pratica clinica ciò che limita l’approccio del genetista sono:

-INCROCI NON PROGRAMMABILI

-RACCOLTA DEI DATI FENOTIPICI in una famiglia

-TEMPO DI GENERAZIONE troppo LUNGO(20-30 anni)

-PROGENIE POCO NUMEROSA rispetto alla progenie nata da incroci vegetali

Se supponiamo che ci sia una malattia ,ad esempio neurologica trasmissibile alla progenie?

PROBANDO=soggetto su cui poniamo l’attenzione

PEDIGREE= risalgo alle info cliniche di tutti i membri della famiglia

Derivo la modalità di trasmissione della malattia in causa,o del carattere in esame

Alle volte viene determina una nuova malattia genetica se nella famiglia non si era mai presentata

prima

Vedi LINGUAGGIO ALBERO GENEALOGICO su Slide MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

Nell’uomo un grande numero di caratteri è determinato dall’OMOZIGOSI di ALLELI MUTATI

(Recessivi rispetto al Wild type)—>questi alleli recessivi determina FENOTIPI MUTATI

(espressione fenotipica alterata)

Portano ad una LOST OF FUNCTION (perdita o riduzione di funzione del prodotto genico,della

proteina)—> Come? Pagina 21 di 33

-Se c’è una mutazione nel Promotore il gene non viene trascritto

-Se ho una mutazione nella Sequenza codificante ho una proteina instabile che viene degradata

(tramite Ubiquitina o Lisosoma)

-Delezione

In un caso di CONSAGUINIETA’—>La malattia autosomica recessiva è più probabile, poiché è più

alta la probabilità che vi siano mutazioni nello stesso gene.

Caratteristica albero genealogico :-TRASMISSIONE TRASVERSALE

Un membro affetto da autosomica recessiva ha solitamente entrambi i genitori sani ma entrami

portatori(ETEROZIGOTI)—>Ogni figlio ha il 25% di probabilità di esserne affetto

Esempio di malattia autonomiaca recessiva:

FIBROSI CISTICA

FENILCHETONURIA

TALASSEMIA (Anemia Mediterranea)

ANEMIA MEDITERRANE

Patogenesi:inadeguata produzione di emoglobina e accumulo di subunità globiniche

Due forme alleliche,alfa e beta,entrambe autosomiche recessive

ISOLATI GENETICI e CONSANGUINITÀ

-Finlandesi

-Amish

Caratteristiche:

Localizzazione geografica isolata

Presenza di una barriera linguistica

Numero di fondatori non elevato

Elevato tasso di endogamia (matrimoni all’interno del paese come in Finlandia)

Scarsa Emigrazione ed Immigrazione MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

Gli alleli mutati Dominanti possono determinare Fenotipi Alterati a causa di un ACQUISTO DI una

nuova FUNZIONE (GAIN OF FUNCTION) del prodotto genico

La mutazione ALTERA la funzionalità del prodotto ma non ne abolisce l’espressione

Anche gli ETEROZIGOTI sono affetti dalla malattia se questa è Dominante

Caratteristiche albero genealogico:-TRASMISSIONE VERTICALE (Non ci sono salti di

generazione)

Ogni figlio di un genitore AFFETTO ha il 50% di probabilità di essere affetto

Un individuo affetto ha uno dei due genitori affetto dalla stessa malattia MUTAZIONE de NOVO

Mutazione in un gene che si presenta per la prima volta nella famiglia.

Causa: In uno dei genitori,nei gameti, è subentrata una nuova mutazione durante la meiosi ,

oppure nell’uovo fertilizzato

Esempio Malattia autonomia Dominante:

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

RENE POLICISTICO

CORE DI HUNINGTON

ACONDROPLASIA/Nanismo ACONDROPLASIA

Circa l’80% dei pazienti sono MUTAZIONI DE NOVO

Difetto molecolare:mutazione specifica nel gene FGFR3,fattore di crescita dei fibroblasti—>ne

risulta una Gain of Function di FGFR3.La funzione eccessiva del recettore mutato ne impedisce un

normale accrescimento dell’osso Pagina 22 di 33

Gli esterni alla famiglia sono WILDE TIME=OMOZIGOTI SANI!

Nelle autosomoiche dominanti considero sempre un soggetto ETEROZIGOTE sennò è

incompatibile con la vita MALATTIE LEGATE AL SESSO (cromosoma X)

CROMOSOMA X=Contiene circa 900 geni che codificano proteine

Molti geni sono legati alle funzioni cognitive—>per questo le mutazione sono spesso legate a

ritardo mentale

EMIZIGOTI=I maschi hanno solo un cromosoma X,quindi un solo allele (Emizigosi)

Nelle RECESSIVE—>Il maschio è affetto quando ha 1 gene mutato sul cromosoma X poiché non

può essere controbilanciato dall’allele sull’altro cromosoma X (che non c’è)

Caratteri legati al cromosoma X RECESSIVI

-Calvizie,carattere recessivo legato al cromosoma X.Nella donna l’allele “calvo” è mascherato

dall’allele “non calvo”(dominante).Nell’uomo invece l’allele “calvo” si esprime perché è solo.

MECCANISMI DI COMPENSAZIONE DEL DOSAGGIO

Esistono meccanismi di COMPENSAZIONE GENICA—>Inattivazione del cromosoma X in

CELLULE SOMATICHE (non avviene nelle cellule germinali) scoperta negli anni 60 da Mary Lyon

Servono a rendere equivalenti le due dosi della femmina e la singola dose del maschio.

FENOMENO EPIGENETICO

Come si fa a reprimere?

La cromatina per essere trascritta deve essere DECONDENSATA—>Se io modifico le proteine

isteriche queste agiscono per compattare il cromosoma X che diventa una massa di

ETEROCROMATINA (chiamat CORPO DI BARR)

L’inattivazione avviene al 15° giorno (durante lo sviluppo embrionale)

L’inattivazione è causale(viene inattivato a caso o l’X paterno o l’X materno) e permanente.

L’inattivazione viene propagata clonalmente:tutte le cellule discendenti avranno lo stesso X

inattivato.

Per l’insalivazione casuale,nelle FEMMINE il 50% delle cellule avrà l’X paterno e il 50% l’X

materno.

Il DNA viene modificato da proteine esterne (ISTONI) che inducono la compattazione e il DNA

ddll’x inattivato non viene trascritto—>Si parla di FENOMENO EPIGENETICO

EPIGENETICO=Cambiamento ereditarie,attraverso mitosi e/o meiosi,caratterizzato da

cambiamento nella sequenza di DNA. RIATTIVAZIONE CROMOSOMA X

Durante l’oogenesi l’X inattivato si riattiva perché durante questo processo sono necessari i geni

ddll’X in DOPPIA DOSE. ECCEZIONI

Può capitare che ci sia un INATTIVAZIONE PREFERENZIALE di una delle due X.

Se ho una mutazione su cromosoma X ad esempio Emofilia—>suppongo che le cellule colpite

inattivino preferenzialmente l’X sano—>i globuli rossi esprimeranno solo l’X mutato (viene

inattivato l’X sano nella linea cellulare) EMOFILIA

Disordine della coagulazi