Appunti completi e integrati di Immunologia

IL SISTEMA IMMUNITARIO Pag. 1

 Introduzione Pag. 3

 Involucro Pag. 4

 Immunità innata (naturale)

 Pag. 6

I Pattern Recognition Receptors (PRR) Pag. 7

- Famiglie di PRR

 Pag. 12

Il sistema del complemento

- Malattie da deficienze di inibizione del sistema del Pag. 15

complemento Pag. 15

- Nomenclatura del complemento Pag. 16

 Le citochine

 Immunità adattativa (specifica) Pag. 23

 Maturazione linfocitaria Pag. 27

- Pag. 28

La teoria della selezione clonale

 Pag. 30

Ricircolazione e homing linfocitario

 Pag. 31

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) Pag. 33

- HLA di classe I Pag. 34

- HLA di classe II Pag. 35

- Legame dei peptidi alle molecole MHC Pag. 36

 I linfociti T Pag. 37

 Il TCR

- Pag. 37

Formazione del TCR

- Pag. 40

TCR con catene αβ Pag. 40

- Le proteine CD3 e ζ

- Le proteine CD4 e CD8 Pag. 41

- TCR con catene γδ Pag. 42

 La presentazione dei peptidi ai linfociti T Pag. 43

- Pag. 45

Le cellule dendritiche

- Pag. 46

Presentazione dei peptidi

 Pag. 53

Educazione timica Pag. 54

- I recettori NOTCH Pag. 55

- Il timo

 Pag. 64

Attivazione dei linfociti T

- Pag. 65

Primi eventi dopo il riconoscimento TRC/HLA-peptide

- Pag. 67

Trasduzione del segnale a valle del TCR

 Pag. 73

La costimolazione dei linfociti T

 Pag. 78

I linfociti T reg

 Pag. 80

Funzioni effettrici dei linfociti T αβ Pag. 81

- I linfociti CD4+ Pag. 87

- I linfociti CD8+

 Pag. 89

La restrizione per l’MHC e l’alloreattività

 Pag. 91

I linfociti T γδ

 Pag. 95

Le cellule NK Pag. 97

- Sviluppo delle cellule NK Pag. 99

- Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors (KIR) Pag. 101

 Le cellule NKT Pag. 103

 I linfociti B Pag. 105

 Lo sviluppo dei linfociti B Pag. 107

- Maturazione antigene indipendente dei linfociti B-2

 Pag. 113

Il segnale a valle del BCR

 Pag. 117

La formazione della sinapsi immunologica

 Pag. 118

I linfociti B follicolari

 Anatomia funzionale della risposta immunitaria Pag. 123

 Pag. 123

Gli organi linfatici secondari Pag. 123

- La milza Pag. 124

- I linfonodi e il sistema linfatico Pag. 126

- Le placche di Peyer

 Pag. 127

Riconoscimento dell’antigene negli organi linfatici secondari

- Avvio delle reazioni e maturazione del centro germinale Pag. 132

 Gli anticorpi Pag. 136

 Struttura degli anticorpi Pag. 137

 Pag. 140

Azioni degli anticorpi Pag. 142

- IgG Pag. 145

- IgA Pag. 147

- IgM Pag. 148

- IgE Pag. 150

- IgD

 Pag. 151

La memoria immunitaria Pag. 157

 La tolleranza immunologica Pag. 158

 Caratteristiche e meccanismi della tolleranza immunologica

 Ipersensibilità Pag. 161

 Pag. 162

Ipersensibilità di tipo I

 Pag. 165

Ipersensibilità di tipo II

 Pag. 166

Ipersensibilità di tipo III

 Pag. 167

Ipersensibilità di tipo IV Pag. 171

 Atopia

 Autoimmunità Pag. 172

 Pag. 173

Malattie autoimmuni (tipo II)

 Pag. 175

Malattie autoimmuni (tipo III e IV)

 Dimorfismo sessuale del sistema immunitario Pag. 176

 Immunodeficienze Pag. 178

INTRODUZIONE

Immunità intesa come:

 

Esenzione difesa dalle malattie.

 

Discriminazione del “self” difesa dell’individualità.

In medicina il più grande trionfo dell'immunologia è la vaccinazione, una procedura mediante la quale lo

sviluppo di una malattia è impedito da una precedente esposizione all’agente eziologico in una forma (il

vaccino) che non può causare la malattia. Il vaccino è quindi quel un preparato contenente materiale

costituito da microrganismi o parti di essi, opportunamente trattato, in modo da perdere le proprietà

infettive ma non quelle antigeniche, per essere utilizzato nel conferimento di immunità attiva al soggetto

cui viene somministrato. È uno strumento potentissimo di controllo delle malattie (e che ne ha permesso in

alcuni casi l’eradicazione). Con l’eccezione dell’acqua potabile nessun altro strumento, neppure gli

antibiotici, ha avuto un effetto maggiore sulla riduzione della mortalità quanto le vaccinazioni.

Il presupposto razionale che ha portato allo sviluppo dei vaccini è rappresentato dall’osservazione che una

precedente risposta immune verso un microrganismo rende un individuo meno suscettibile o anche

resistente ad un’infezione da parte dello stesso agente infettivo.

Il primo vaccino (contro il vaiolo) venne messo a punto e impiegato con successo per la prima volta nel

1796 da Edward Jenner (nel 1977 è stato registrato l’ultimo caso naturale di vaiolo nell’uomo).

Successivamente Louis Pasteur inventa il primo “vaccino attenuato”, ottenuto attraverso numerosi passaggi

del microrganismo (virus o batterio) in coltura con la selezione di un mutante sufficientemente stabile ed

immunogeno, privo della virulenza di base (vaccino contro la rabbia).

Nel corso della storia è cambiato più volte l’approccio allo sviluppo dei vaccini: dal metodo empirico (con

microrganismi o parte di essi) si è passati a metodi che permettono di ottenere vaccini con ricombinazione

del DNA, glicoconiugazione (utilizzando solo polisaccaridi di membrana dell’organismo patogeno), reverse

immunology, nuove tecnologie.

In Italia le vaccinazioni non sono più obbligatorie, ma “offerte attivamente” e gratuitamente. Quattro

vaccini sono considerati obbligatori (pur non essendolo), quelli contro tetano, difterite, poliomelite ed

epatite B. DTPa: antidifto-tetanico-

pertossico acellulare;

dTpa: antidifto-tetanico-

pertossico acellulare per

adolescenti e adulti;

dT: antidifto-tetanico per

adolescenti e adulti;

IPV: antipolio inattivato;

HBV: antiepatite B;

Hib: contro le infezioni

invasive da Haemophilus

influenzae b;

MPR: antimorbillo parotite e

rosolia;

PCV: antipneumococcico

coniugato;

Men C: antimeningococco C

coniugato;

HPV: antipapilloma virus;

Var: antivaricella. 1

Il sistema immunitario si sviluppa come sistema di difesa negli organismi pluricellulari contro microrganismi

patogeni, acidi nucleici estranei, cellule proprie mutate (tumori), cellule estranee. I microrganismi patogeni

possono creare un danno all’interno del nostro organismo in modi diversi:

 secernendo esotossine (scarlattina, difterite, tetano, colera, ecc.);

 contenendo endotossine (sepsi, meningite, polmonite, tifo, dissenteria, peste, ecc.);

 uccidendo le cellule in cui penetrano (virus, batteri, protozoi, ecc.);

 attivando un'abnorme risposta immunitaria (infiammazione cronica, immunocomplessi,

autoimmunità, immunodeficienze, ecc.).

Il copro umano rappresenta un ambiente ottimale per la vita e lo sviluppo di molti microrganismi. Circa un

migliaio di specie microbiche diverse vive nel nostro organismo in una condizione di simbiosi, e sono dette

microbioti o organismi commensali.

La difesa del nostro organismo avviene grazie a tre strategie diverse:

1) involucro; 

2) immunità innata (naturale) consiste in meccanismi di difesa cellulare e biochimici preesistenti

all’infezione e pronti a reagire con rapidità. Questi meccanismi si attivano solo in risposta ai microbi e non a

sostanze non infettive e reagiscono in modo sostanzialmente identico a infezioni ripetute;



3) immunità adattativa (specifica) è una forma di risposta immunitaria che aumenta in ampiezza e

capacità difensiva ad ogni successiva esposizione ad un particolare agente infettivo; è caratterizzata da una

spiccata specificità per molecole diverse e dalla capacità di “ricordare” e di rispondere più vigorosamente

ad esposizioni ripetute a uno stesso microbo. Il sistema immunitario adattativo è in grado inoltre di

riconoscere e reagire in risposta ad un gran numero di sostanze microbiche e non. 2

INVOLUCRO

È rappresentato da una barriera continua, elastica e resistente, che riveste totalmente il corpo (cute e

mucose); la sua efficacia nelle risposte immunitarie dipende da meccanismi di tipo fisico, chimico e

microbiologico.

Meccanismi fisici:

 Cellule epiteliali unite da giunzioni salde

 Esfoliazione della cute

 Traspirazione

 Flusso longitudinale di aria e fluidi

 Movimento di muco mediato da ciglia

 Lacrime

Meccanismi chimici:

 Acidi grassi (cute)

 pH basso

 Enzimi (pepsina, lisozima *, ecc.)

 Peptidi anti-microbici **

Meccanismi microbiologici:

 Flora batterica commensale



* lisozima (muramidasi) è un importante enzima che scinde il legame β(1,4)glicosidico tra N-

acetilglucosamina e acido N-acetilmuramico proprio dei polisaccaridi della parete batterica; provoca quindi

la morte dei batteri e viene prodotto dai neutrofili e dai granulociti.



** peptidi anti-microbici si tratta di peptidi cationici e anfipatici; legano i fosfolipidi acidi delle

membrane dei microbi generando pori. Nell’uomo sono prodotti dalle cellule epiteliali delle mucose e sono

abbondanti nei granuli primari dei neutrofili, delle cellule NK e dei linfociti T citotossici. Se ne riconoscono

due classi principali: quella delle defensine (α, β e φ defensine) e quella delle catelicidine.

I tipi di defensine prodotte differiscono a seconda dei tipi cellulari: il principale produttore di defensine α,

ad esempio, è rappresentato dalle cellule di Paneth nelle cripte dell’intestino tenue (le defensine α sono

anche dette cripticidine).

Le catelicidine sono espresse dai neutrofili e da vari epiteli di barriera, inclusa la cute, le cellule della

mucosa gastrointestinale e le cellule della mucosa respiratoria. 3

IMMUNITÀ INNATA (NATURALE)

L’immunità innata è rappresentata da un insieme di risposte immunitarie diverse, alcune già presenti allo

stadio attivo, altre attivate nel giro di poche ore, che intervengono subito e sono geneticamente

programmate a riconoscere caratteristiche invarianti dei microrganismi invasori, assenti nell’uomo. Nel

caso in cui questa risposta immunitaria non funzioni viene coinvolta anche l’immunità adattativa.

L’immunità innata assolve a due importanti funzioni:

 è la prima risposta dell’ospite ai microbi, in grado di prevenire, controllare ed eliminare l’infezione;

l’immunità specifica, invece, essendo più potente e specializzata, è in grado di eliminare i microbi

che resistono ai meccanismi di difesa dell’immunità innata;

 stimola le risposte dell’immunità specifica e può influenzarne la natura, per renderla maggiormente

efficace contro diversi tipi di microrganismi. Pertanto, l’immunità innata non svolge unicamente

funzioni difensive nelle prime fasi dell’infezione, ma fornisce anche un “segnale” della presenza

dell’infezione contro cui deve essere organizzata una successiva risposta specifica. Inoltre,

componenti diversi della risposta immunitaria innata spesso reagiscono in modo differente verso

diversi microrganismi e influenzano quindi il tipo di risposta immunitaria specifica che si sviluppa.

L’immunità innata riconosce i prodotti dei microrganismi in modo diverso dall’immunità specifica:

 I componenti dell’immunità innata riconoscono strutture peculiari dei microrganismi che non sono espresse

dalle cellule di mammifero. Il sistema immunitario innato riconosce solo un numero limitato di prodotti

batterici, mentre il sistema adattativo è in grado di riconoscere una gamma assai più ampia di sostanze

estranee, prodotte o meno dai microbi. Le sostanze microbiche che stimolano l’immunità innata sono

chiamate profili molecolari associati ai patogeni (Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMP) e i

recettori che legano queste strutture conservate sono definiti recettori per il riconoscimento di profili

(Pattern Recognition Receptors, PRR). Classi diverse di microbi esprimono PAMP diversi. Queste strutture

comprendono acidi nucleici esclusivi dei microrganismi, proteine che presentano modifiche post-

trascrizionali specifiche dei batteri, lipidi e carboidrati complessi sintetizzati dai microrganismi (come i

lipopolisaccaridi LPS nei batteri Gram-negativi e gli acidi teicoici nei batteri Gram-positivi).

Grazie alla specificità per le strutture microbiche, il sistema immunitario innato è in grado di distinguere il

self dal non self, ma lo fa in un modo diverso da quello usato dall’immunità adattativa. I meccanismi

dell’immunità innata si sono evoluti per riconoscere le molecole dei microrganismi (non self) e non quelle

delle cellule di mammifero (self). Per contro, nel sistema immunitario specifico la discriminazione tra self e

non self si basa non su criteri discriminativi congeniti, ma sull’eliminazione o inattivazione di linfociti

specifici per gli antigeni self (“delezione clonale”, vedi più avanti). Di fatto la risposta immunitaria innata

non reagisce verso strutture self presenti nei tessuti sani e pertanto, rispetto alla risposta immunitaria

specifica, è capace di una migliore discriminazione tra self e non self.

[Le risposte dell’immunità specifica contro antigeni autologhi possono dare vita a malattie autoimmuni,

mentre questo problema non sembra verificarsi nell’ambito della risposta immunitaria innata].

 Un’ulteriore differenza tra la risposta immunitaria innata e quella specifica è rappresentata dal fatto che i

recettori dell’immunità innata sono codificati nella linea germinale; per contro, i linfociti T e B, che sono i

principali componenti dell’immunità specifica, per generare i loro recettori utilizzano un sistema di

ricombinazione somatica. Poiché la linea germinale può codificare una quantità di recettori molto inferiore

rispetto a quella che si genera con il riarrangiamento genico, l’immunità innata ha un repertorio limitato di

3

specificità: è stato calcolato che può riconoscere circa 10 PAMP. Al contrario, l’immunità specifica è in

7

grado di riconoscere più di 10 antigeni diversi.

 Oltre ai microbi, l’immunità innata è in grado di riconoscere anche cellule dell’ospite “stressate” o

danneggiate. Queste cellule esprimono infatti molecole che non sono generalmente presenti nelle cellule

sane. Queste molecole, che includono le proteine heat shock, alcune molecole che assomigliano a quelle

4

del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I, vengono riconosciute da vari tipi di recettori.

Le stesse molecole possono essere anche espresse da cellule infettate o che si trovano nelle vicinanze di

cellule infettate; in questo modo, l’immunità innata contribuisce all’eliminazione di cellule che contengono

microbi, anche se i microbi non sono esposti sulla superficie della cellula.

Esistono due tipi di risposta immunitaria naturale:

 

immediata coinvolge molecole solubili e macrofagi specifici del tessuto:

- subito: sostanze pre-esistenti all’invasione;

- minuti: attivazione dei sistemi a cascata e allarme;

- 1-2 ore: fagocitosi e liberazione di fattori chemiotattici da parte dei macrofagi residenti (citochine

infiammatorie);

- 2-4 ore: attivazione degli endoteli (espressione di molecole d'adesione, vasodilatazione,

permeabilizzazione).

Molte proteine dell’immunità innata, sempre presenti nei liquidi organici, ostacolano l’invasione

microbica dei tessuti (il sistema della coagulazione, il sistema delle chinine, il complemento, inibitori

delle proteasi, lisozima, peptidi anti-microbici, lattoferrina, lattoperossidasi-tiocianato-H O , ecc).

2 2

 

indotta reclutamento di leucociti e nuove molecole sintetizzate:

- 4-6 ore: arrivano i leucociti. Chemochine e citochine presenti nel tessuto attivano i leucociti;

- 8-10 ore: compare la febbre (ipotalamo anteriore);

- 12 ore: induzione della reazione epatica; produzione delle proteine della fase acuta.

Quelli descritti sono i fenomeni dell’infiammazione (flogosi) acuta. L’infiammazione o flogosi è la risposta

dei tessuti dell'organismo al danno, innescata dai meccanismi dell’immunità innata; è propria degli

organismi che possiedono un sistema circolatorio ed è causata da microorganismi ma anche da traumi

meccanici, fisici o chimici, calore, necrosi tissutale, complessi immuni o reazioni autoimmunitarie, tumori

maligni e loro metastasi, ecc.

Nel sito di infezione i macrofagi residenti secernono le citochine infiammatorie; in particolare 5 di queste

rappresentano gli elementi chiave dell’infiammazione: IL-1β, TNF-α, IL-6, CXCL8, IL-12. Oltre ai macrofagi,

altre cellule “si accorgono” dell’invasione microbica di un tessuto: mastociti, granulociti, cellule

dendritiche, cellule NK e cellule degli endoteli. Queste cellule bloccano i microbi secernendo le reti-NET

(da parte dei neutrofili), li fagocitano e li uccidono; infine possono chiedere aiuto ad altre cellule del

sistema immunitario producendo citochine.

Effetti sistemici dell’infiammazione sono rappresentati da:

- febbre: (ipertermia febbrile) innalzamento della temperatura corporea;

- leucocitosi (soprattutto neutrofila): innalzamento del numero dei leucociti circolanti;

- aumento drammatico della produzione di alcune proteine plasmatiche da parte del fegato (dette proteine

di fase acuta);

- aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES);

- modificazione della concentrazione plasmatica di alcuni cationi bivalenti (↓ di Fe2+ e Zn2+, ↑ Cu2+);

- aumento della proteolisi muscolare e dei processi catabolici;

- sonnolenza e mancanza di appetito, mialgia;

- stimolazione del