Appunti completi e integrati di Immunologia

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cellule reticolari, i macrofagi e le cellule DC. Per rendere gli antigeni TI accessibili al BCR e ai TLR sulle cellule

B MZ, le cellule che catturano gli antigeni rilasciano BAFF e APRIL, che ingaggiano TACI sulle cellule B MZ. Le

cellule N rilasciano anche IL-21, inducendo l’ipermutazione somatica e la commutazione di classe e la

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produzione di anticorpi nelle cellule B MZ. La generazione di plasmablasti che secernono IgM, IgG o IgA

richiede anche la produzione di IL-6, IL-10. IL-21 e CDCL10 da parte delle cellule che catturano gli antigeni.

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ANATOMIA FUNZIONALE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA

Le reazioni immunitarie avvengono in:

1. Organi linfatici primari: nascita e differenziamento;

• fegato fetale

• midollo osseo

• timo

2. Organi linfatici secondari: riconoscimenti, attivazioni ed espansioni clonali;

• milza

• linfonodi

• MALT (BALT, GALT, …)

3. Tessuti linfatici terziari: processi infiammatori acuti e cronici (riconoscimenti, attivazioni & espansioni

clonali).

Gli organi linfatici secondari

Gli organi linfatici secondari (SLO, Secondary Lymphatic Organs) portano in stretto contatto tra loro tutti i

fattori necessari per l’inizio della risposta immune, creando una reazione più efficiente e massimizzando la

probabilità che l’antigene sia riconosciuto dalle cellule T e B per esso specifiche.

Sono organi linfatici secondari la milza, i linfonodi, le tonsille e le placche del Peyer, nei quali gli antigeni

provenienti da sangue, linfa e mucose sono scrutinati con alta efficienza dalle cellule del sistema

immunitario adattativo. La milza non riceve linfatici, bensì filtra il sangue. Le placche del Peyer e le tonsille

contengono cellule specializzate nel campionare l’antigene attraverso le mucose.

La microanatomia degli organi linfatici secondari è

notevolmente simile in condizioni omeostatiche. In una

visione semplicistica, gli organi linfatici secondari

consistono di canali di ingresso per gli agenti patogeni,

linfociti e cellule presentanti l'antigene (APC) e di tre zone:

una zona esterna di campionameno dell'antigene, che è

una zona ricca di APC che lega l'antigene e lo fornisce alle

zone in cui sono presenti le cellule B e T; la zona di

attivazione delle cellule B; e la zona di attivazione delle

cellule T. Zone a cellule T di milza e linfonodi sono

attraversate da canali di conduzione per la distribuzione di

piccoli antigeni solubili e immunomodulatori. Gli organi

linfatici secondari più piccoli, come le placche di Peyer,

sono in contatto diretto con la superficie epiteliale

cellulare che drenano, elemento che può eliminare la

necessità di un sistema specializzato di canali di conduzione.

La milza

La milza è la principale sede in cui hanno inizio le risposte immunitarie nei confronti degli antigeni presenti

nel sangue. La milza è irrorata da una singola arteria splenica, detta arteria afferente della milza, che

penetra attraverso la capsula in corrispondenza dell’ilo e successivamente si divide in rami di calibro

sempre minori, detti arteriole centrali; ognuno di questi rami è rivestito da aree di polpa bianca, che

rappresentano le regioni della milza più ricche di linfociti. Queste aree consistono in una zona di cellule T

(nota anche come fodero linfoide periarteriolare, PALS), arteriole e follicoli ricchi di cellule B. Le arteriole

terminano in cordoni nella polpa rossa, da cui il sangue scorre in seni venosi, che confluiscono nella vena

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splenica efferente. Le arterie e le vene più grandi corrono insieme nelle trabecole del tessuto connettivo,

che sono in continuità con la capsula che circonda la milza.

La zona marginale (MZ) circonda la polpa bianca. La zona marginale ha una parte interna ed una parte

esterna, ed è circondata da una grande zona perifollicolare. Nella zona perifollicolare, alcuni vasi sanguigni

terminano, e le terminazioni di questi capillari sono rivestite dai macrofagi. La zona perifollicolare è una

zona ben definita che separa la zona marginale dalla polpa rossa. Sia la zona perifollicolare che la polpa

rossa sono costituite da un sistema circolatorio di spazi aperti pieni di sangue noti come corde spleniche,

che non hanno una definita delimitazione endoteliale e sono in stretto contatto con i vasi sinusoidali della

polpa rossa.

I linfonodi e il sistema linfatico

Gli antigeni vengono trasportati ai linfonodi soprattutto attraverso i vasi linfatici. La cute, gli epiteli e gli

organi parenchimatosi contengono numerosi capillari linfatici che assorbono e drenano i fluidi degli spazi

interstiziali (liquidi interstiziali, all’equilibrio con il plasma). Una volta assorbito, il fluido interstiziale, che a

questo punto viene chiamato linfa, scorre nei capillari linfatici fino a raggiungere i vasi linfatici di raccolta,

che diventano sempre più larghi. Questi vasi confluiscono nei vasi linfatici afferenti, ovvero in quei vasi che

portano la linfa al linfonodo; i vasi che invece raccolgono la linfa che fuoriesce dal linfonodo vengono detti

vasi linfatici efferenti. I vasi linfatici collegano tra loro una serie di linfonodi successivi, perciò un vaso

linfatico efferente costituisce il vaso afferente del linfonodo successivo. Alla fine di una catena di linfonodi,

il vaso linfatico efferente si unisce ad altri vasi linfatici, per poi confluire in un vaso linfatico unico di grandi

dimensioni, il dotto toracico. La linfa dal dotto toracico si riversa nella vena cava superiore, ritornando così

al torrente circolatorio.

Il sistema linfatico svolge la funzione di raccogliere gli antigeni dal loro sito di ingresso nell’organismo e di

portarli ai linfonodi. Le cellule dendritiche sono in grado di catturare antigeni microbici e di trasportarli nei

vasi linfatici. Altri antigeni invece finiscono nei vasi linfatici senza essere associati a cellule. Inoltre, nei vasi

linfatici entrano anche i mediatori solubili dell’infiammazione prodotti nei siti di infezione, come le

chemochine. I linfonodi sono collocati lungo i vasi linfatici e fungono da filtri che controllano la linfa prima

che questa raggiunga il sangue. Così gli antigeni catturati al loro sito di ingresso nell’organismo sono

trasportati ai linfonodi drenanti insieme ai mediatori della risposta immunitaria. 126

Il linfonodo è costituito da una regione corticale

più esterna e da una regione midollare più interna.

La linfa entra nel seno sottocapsulare del

linfonodo tramite il vaso linfatico afferente. Le

cellule dendritiche che hanno captato l’antigene

nei tessuti periferici e che ora circolano nella linfa

si localizzano nella zona paracorticale, dove

possono presentare gli antigeni alle cellule T naïve

e dare inizio alla risposta immunitaria adattativa.

Una parte della linfa è canalizzata dal seno

sottocapsulare alle HEV (High Endothelial Venules)

attraverso condotti specializzati presenti nella

zona T paracorticale. Questi condotti sono

organizzati intorno a fibre reticolari contenenti

collagene e sono delimitati da una specie di

membrana basale costituita da proteine della

matrice e da un manicotto di cellule specializzate dette cellule fibroblastiche reticolari (FRC, Fibroblastic

Reticular Cells).

Le FRC sono miofibroblasti immunologicamente specializzati (cellule che condividono caratteristiche con

fibroblasti e cellule muscolari) di origine mesenchimale presenti nei linfonodi, nella milza, nel timo e in altri

tessuti linfoidi. Queste cellule sono meglio studiate nei linfonodi, dove costituiscono il 20-50% della

popolazione non ematopoietica. Le FRC formano contatti "stellati" cellula-cellula per creare una rete

tridimensionale aperta su cui migrano i leucociti. Queste cellule producono una rete altamente stabile e

ordinata di componenti della matrice extracellulare (ECM), fornendo resistenza e flessibilità al linfonodo,

nonché imponendo la compartimentalizzazione delle cellule B e delle cellule T, indirizzando il traffico dei

leucociti attraverso la secrezione di chemochine. Cellule T naïve e DC sono in costante contatto con le

cellule FRC, migrando lungo la rete e scansionandosi a vicenda per affinità antigene-specifica.

Come detto in precedenza, la linfa passa attraverso la corticale nel seno midollare ed esce dal linfonodo

attraverso i vasi linfatici efferenti, che originano dall’ilo. Sotto il seno sottocapsulare, la corticale esterna

contiene aggregati di cellule chiamati follicoli. Alcuni follicoli contengono aree centrali, chiamate centri

germinativi. I follicoli senza centri germinativi sono detti follicoli primari, mentre quelli che contengono

centri germinativi sono detti follicoli secondari. La corticale intorno ai follicoli è chiamata regione corticale

parafollicolare o paracorticale ed è organizzata in cordoni intorno ai vasi linfatici e ai sinusoidi vascolari. I

cordoni sono zone che contengono fibre reticolari, linfociti, cellule dendritiche e fagociti mononucleati. Nei

cordoni, i linfociti e le APC si trovano spesso e si muovono gli uni vicino alle altre. Più in profondità vi è la

midollare, che è costituita da cordoni separati da seni a labirinto che conducono la linfa nei condotti di

cellule fibroblastiche reticolari e poi nel seno midollare principale. Nei cordoni midollari si trovano

macrofagi e plasmacellule. Il sangue arriva al linfonodo in un’arteria che entra nell’ilo e si suddivide in

capillari nella corticale più esterna; il sangue lascia poi il linfonodo attraverso una vena che esce anch’essa

dall’ilo.

Nelle diverse regioni del linfonodo sono segregate popolazioni diverse di linfociti. I follicoli rappresentano le

regioni dei linfonodi nelle quali sono presenti le cellule B; i follicoli primari contengono per lo più linfociti

maturi e naïve. I centri germinativi di questi follicoli si sviluppano in risposta alla stimolazione antigenica e

sono la sede della notevole proliferazione delle cellule B, della loro selezione in base alla capacità di

produrre anticorpi ad alta affinità e della generazione delle cellule di memoria. I prolungamenti delle cellule

dendritiche follicolari (FDC) si intersecano per formare un denso sistema reticolare a livello dei centri

germinativi. I linfociti T si localizzano principalmente nella regione corticale, sotto e tra i follicoli. La maggior

parte (70% circa) di queste cellule è rappresentata dai linfociti T helper CD4+, inframmezzati a un numero

relativamente limitato di cellule CD8+. 127

Le placche di Peyer

Le cellule dendritiche nella cupola subepiteliale delle placche di Peyer catturano l'antigene interagendo con

cellule Microfold (cellule M) o estendendo proiezioni transepiteliali nel lume. Le cellule M sono

specializzate nell'endocitosi e nel trasporto rapido transepiteliale di antigeni intatti e di microrganismi nella

cupola sottoepiteliale. La presenza di canali di distribuzione è ad oggi scono