2. Patologie da accumulo

L’epcidina si lega alla (FPN), il canale di efflusso cellulare del ferro,

provocando internalizzazione e proteolisi del canale. Ciò impedisce il rilascio di ferro da

parte delle cellule intestinali; abbassa quindi livelli di ferro nel plasma e una sua carenza

determina un eccessivo accumulo di ferro.

Emocromatosi secondaria (anemie emolitiche e trasfusioni), in questo caso si perdono i

 globuli rossi e in molti casi bisogna sottoporre queste persone a trasfusioni (abbiamo

detto che per circa 500 ml si perdono 250 mg di Fe, mentre trasfusioni continue non

fanno altro che accumulare Fe nell’organismo) che fatte di continuo portano a

emocromatosi.

Questo assorbimento eccessivo di ferro, sia dovuto a malattie genetiche, sia dovuto a

trasfusione continua, sovraccarica soprattutto il tessuto epatico ma anche il parenchima a

livello del pancreas. Il ferro può passare dalla sua forma ferrica a ferrosa a seconda dei casi, e

determinare una grande quantità di radicali che inducono perossidazione lipidica, una rottura

dell’acido arachidonico che viene attaccato in posizione 2, quindi disassemblaggio della

membrana con aumento della fragilità di tutte le membrane compresa quella lisosomiale che

contiene quel pacchetto di enzimi che non vorremmo mai che andassero all’esterno della

membrana stessa, ovvero le idrolasi acide. Ciò porta a danno cellulare che va verso la morte e

naturalmente questa morte sarà causa della fibrosi del tessuto. Il tessuto inizierà a produrre

tessuto cicatriziale, tessuto fibrotico, e questa risposta comune nel processo infiammatorio

(sostituzione del parenchima con tessuto afunzionale). La fibrosi (aumento complessivo del

tessuto fibroso in un organo) può evolvere in una patologia ancora più grave ovvero la cirrosi

(formazione di foci rigeneranti avvolti completamente da tessuto fibroso con scompaginamento

totale dell’architettura del fegato) dove c’è proliferazione di connettivo e degli epatociti

(situazione diversa dalla fibrosi). Le cirrosi evolvono in epatocarcinoma.]

[Focus accumulo di Rame (malattia di Wilson): è un disturbo autosomico recessivo, c’è

una mutazione della adenosil-trifosfatasi, proteina che trasporta il Cu nel sangue e lo cede alla

ceruloplasmina. Si ha mancata incorporazione di Cu nella ceruloplasmina (la via di

degradazione del Cu attraverso il fegato). È un disturbo caratterizzato dall’accumulo di livelli

tossici di Cu in molti tessuti e organi, soprattutto fegato, cervello e occhi (dà alterazioni

l’anello di Kouse-Fleisher

neurologiche importanti e il sintomo classico che vediamo è intorno

alla cornea perché c’è un accumulo di Cu in questo distretto particolare (quando c’è questo

sintomo siamo di fronte a malattia di Wilson). Una carenza di adenosil-trifosfatasi provoca una

riduzione del trasporto di Cu nella bile, ne altera l’incorporazione nella ceruloplasmina e

inibisce la secrezione di quest’ultima nella sangue. Se c’è l’impossibilità di trasferire il Cu alla

ceruloplasmina questo si accumula ed essendo metallo di transizione dà una cirrosi epatica

(come abbiamo visto con il Fe). Queste modificazioni determinano un accumulo di Cu nel

fegato e una diminuzione di ceruloplasmina circolante. Il Cu provoca danno epatico tossico

attraverso la produzione di radicali liberi dalla reazione di Fenton.]

2.6 STEATOSI

Le steatosi sono caratterizzate da un aumento morfologicamente ma anche

macroscopicamente evidente del contenuto dei trigliceridi in un organo. Non possiamo

considerarle delle lipidosi, dove si accumulano sfingolipidi, fosfolipidi o colesterolo, sono una

categoria a parte dove si accumulano solo trigliceridi. Dobbiamo quindi distinguerle anche dalle

lipofarinosi nelle quali, dopo la morte cellulare i lipidi si staccano dalle proteine e

apparentemente sembra ci siano più lipidi dentro la cellula, ma non è cosi, sono solo più

evidenti.

La steatosi rappresenta poi l’alterazione metabolica acquisita (quasi mai legata alla genetica)

che insorge per tantissimi meccanismi diversi. È un evento molto comune e può essere dovuta

o a difetti nutrizionali o tossici. Abbiamo detto che generalmente le steatosi da trigliceridi sono

dovute a cause esogene, marini sono almeno due tipi che sono geneticamente determinate:

Steatosi di Wolman, colpisce gli istiociti e le cellule parenchimali epatiche, è dovuta ha

 una lipasi lisosomiale (ad un deficit della lipasi acida) e quindi ad una scissione dei lipidi.

Abetalipoproteinemia, in cui si ha un deficit di apolipoproteina B, colpisce le cellule della

 mucosa intestinale, in quanto il deficit di questa proteina adibita a trasferire i lipidi che

vengono assorbiti a livello del reticolo endoplasmatico, impedisce la formazione dei

chilomicroni; avremo quindi una steatosi intestinale con steatorrea, ovvero la maggior

parte dei lipidi verrà eliminata con le feci.

Quali sono invece le cause che portano all’accumulo dei trigliceridi?

1. Aumentato apporto dall’esterno, vengono introdotti troppi grassi, arrivano quindi al

fegato una quantità eccessiva di lipidi;

2. È alterato il meccanismo della dismissione dei lipidi a livello epatico (la maggior parte

delle steatosi sono epatiche, perché il fegato rappresenta la centrale principale del

metabolismo lipidico e dei trigliceridi), c’è quindi un diminuito smaltimento;

3. È aumentata la sintesi dei lipidi (aumento della lipogenesi);

Come inizia la steatosi?

Inizialmente è microvescicolare (quando l’apporto è piccolo) e queste vescicole sono circondate

da una singola membrana, successivamente se la causa persevera diventa macrovescicolare

con vescicole sempre più grandi tanto che l’epatocita sembra un adipocita (la membrana si

perde). Alla fine si processo si evolve ancora, è evidente una grossa goccia che ingombra

completamente il citoplasma della cellula e la caratteristica fondamentale anche dal punto di

vista microscopico è che il nucleo vieni sempre spinto verso la periferia (nelle steatosi il nucleo

si trova sempre in periferia). Ovviamente questo aumento di volume cellulare corrisponde

all’epatomegalia, perché tutte le cellule aumentano enormemente, accumulano grandi quantità

di lipidi eil fegato aumenta dimensione, raddoppiata addirittura di volume, può passare da 1,5

kg a 3 kg e il colore diventa giallastro, dovuto al fatto che, anche se trigliceridi di per sé sono

bianchi, si accumula in questo caso betacarotene che ha una colorazione giallastra.

Perché al fegato prevalentmente?

Perché rappresenta la principale centrale della lavorazione, è l’organo deputato alla

regolazione del metabolismo dei trigliceridi, al fegato arrivano gli altri grassi dalla periferia

tramite le albumine, arrivano i chilomicroni dell’intestino (sia tramite la vena porta sia tramite il

dotto toracico), quindi una grossa quantità di lipidi. Esso è poi in grado tramite il coenzima A di

sintetizzarsi gli acidi grassi che esterificati con l’-glicerofosfato, vanno a formare i trigliceridi.

Una parte degli acidi grassi, sia che vengano dall’esterno sia che si sintetizzino in modo

endogeno, vanno incontro all’ossidazione per motivi energetici, oppure vengono incorporati sia

nel colesterolo per fare il colesterolo esterificato, sia nei fosfolipidi necessari e quindi vengono

utilizzati, gli altri vengono tutti risintetizzati in trigliceridi. Tali trigliceridi sono trasportati fuori

dal fegato per mezzo di una apoproteina, la B100.

La steatosi deriva dall’alterazione dell’equilibrio che ci dovrebbe sempre essere tra ciò che si

riduce, ciò che arriva e ciò che si dovrebbe smaltire.

Steatosi da aumentato apporto

Con una dieta iperlipidica si mangia una quantità tale di alimenti che il fegato non è in grado di

degradare e processare in maniera adeguata. Dall’intestino arrivano al fegato i chilomicroni i

quali vengono elaborati a livello dell’endotelio dei capillari e in parte rimodellati tramite la

lipoproteinolipasi (scinde i trigliceridi in acidi grassi) , attivata da una molecola che si chiama

c3, per cui una parte degli acidi grassi viene rimossa e incorporata nel tessuto adiposo. Una

parte rimanente va verso il fegato e gli acidi grassi che non vengono captati dalla cellula

adiposa di deposito vengono coniugati con le albumine (gli acidi grassi NON vengono

trasportati al fegato tramite le lipoproteine), che sono delle spugne (senza albumine gli acidi

grassi sarebbero molto dannosi in quanto tossici). Quindi ne arriva una quantità eccessiva al

fegato e quindi si accumulano. [Il patè di foie gras non è altro che un fegato steatosico delle

oche che vengono alimentate a forza, la cui consistenza è dovuta all’accumulo di trigliceridi

dentro gli epatociti, quindi è un tipo di steatosi da accumulo per aumentato apporto]. Altro tipo

di steatosi da accumulo è quella da rilascio da parte del tessuto adiposo regolata da un sistema

ormonale particolare, ossia tramite l’AMPciclico e una lipasi che si trova normalmente a livello

delle cellule adipose che NORMALMENTE è inattiva. Quando aumenta l’AMPciclico

(catecolammine, cortisone, ACTH attivano l’adenilatociclasi, in grado di produrre e attivare

l’AMPciclico dall’ATP; anche altre sostanze come la caffeina sono in grado di influenzare

l’attivazione di questo enzima, per l’appunto la caffeina inibisce la fosfodiesterasi, l’enzima che

elimina l’AMPciclico e lo catabolizza trasformandolo in 5-AMP, in questo modo l’AMPciclico resta

alto nella cellula e quindi vengono rimossi i lipidi che si trovano nel tessuto adiposo), la lipasi

diventa attiva e comincia a scindere a livello del tessuto adiposo gli AG che poi andranno in

circolo e tramite le albumine portate al fegato. L’insulina è un ormone antilipolitico, inibisce la

lipolisi e stimola la lipogenesi, quindi quando presente si ha una INATTIVAZIONE completa del

sistema. In situazioni in cui il sistema dell’insulina è alterato, possiamo avere una immissione in

circolo eccessiva, ciò accade nel diabete, nella sindrome metabolica, nell’insulino resistenza

(dove l’insulina c’è ma non agisce) nel digiuno e nelle glicogenosi.

Steatosi da diminuito smaltimento

In cui è alterato il meccanismo di dismissione dei lipidi a livello epatico, quindi se i trigliceridi

dentro il fegato non vengono trasportati all’esterno per qualsiasi motivo, questi restano li e

danno steatosi. Ci sono tre tipi diversi di smaltimento:

1. Blocco dell’immissione in circolo di lipoproteine. Le cause possono essere diverse:

La carenza di colina (la colina è un componente fondamentale dei fosfolipidi,

 serve per fare la fosfatidilcolina, che si legano ad una apoprote