2. Patologie da accumulo

2. Patologie da accumulo

2.1 INTRODUZIONE

In patologia gli accumuli di materiale all’interno della cellula sono comunissimi: la cellula

comincia ad accumulare materiale e l’accumulo di materiale è sempre in qualche modo

collegato ad una patologia, qui entriamo nel patologico, non siamo più nell’adattamento.

Generalmente queste degenerazioni accumulative sono delle alterazioni metaboliche dei

tessuti accompagnate dalla comparsa in modo morfologicamente evidente di sostanze che

normalmente non sono presenti nella cellula, O sono presenti in piccola quantità. Vedremo

infatti che molte volte è proprio il materiale comune della cellula che si accumula all’interno di

essa, non è detto che sia materiale esogeno. Questo può essere dovuto ad alterazioni

metaboliche della cellula oppure ad una netta comparsa di materiale ex-novo. Questo

materiale può accumularsi ovunque nella cellula, in qualsiasi compartimento. Si può cumulare il

citoplasma, all’interno del reticolo endoplasmatico, all’interno dei lisosomi (qui si parla di

malattie lisosomiali).

I materiali che noi troveremo accumulati all’interno delle cellule sono:

Proteine

 Lipidi

 Glicogeno

 Pigmenti (endogeni o esogeni)



I meccanismi di accumulo sono principalmente quattro:

1. Accumulo di trigliceridi (steatosi), la steatosi è una patologia comunissima, è

dovuta all’accumulo di trigliceridi perché c’è un’alterazione del metabolismo. In questo

caso non c’è niente di genetico.

2. Mutazione di una proteina con conseguente accumulo, la steatosi si può avere

anche quando c’è una mutazione di una proteina. Conosciamo tutti sistemi che servono

a far riavvolgere la proteina nel modo corretto, ma qualche volta questi sistemi

falliscono, allora le proteine di secrezione oppure le proteine che devono andare

lisosomi si accumulano nel reticolo endoplasmatico e nel Golgi oltre che ne lisosomi

stessi. Quindi avremo queste grosse vescicole all’interno della cellula ed un accumulo di

proteine.

3. Carenza enzimatica con conseguente accumulo (difetto degli enzimi

lisosomiali), la carenza informatica si ha quando un enzima è mutato. Valutazione di

questo enzima può essere causata sia da una alterazione genetica sia dall’interazione

con agenti eziologici. La funzione dell’enzima è quella di prendere un substrato

complesso e trasformarlo in un substrato solubile, quindi in questa maniera non resta

niente all’interno della cellula. Purtroppo non sempre questo meccanismo riesce e

all’interno della cellula cominciano ad accumularsi una quantità notevole di vacuoli che

non riescono a degradare questo materiale. Quindi abbiamo una grande gamma di

patologie di accumulo, tra cui le lisosomiali (50 tipologie di accumulo lisosomiale, quindi

tantissime, poiché gli enzimi lisosomiali fanno un grande lavoro nelle cellule)

[avvengono mutazioni a livello degli enzimi di lisosomi che quindi non sono più in grado

di trasformare un substrato complesso in prodotti solubili che a questo punto si

accumulano nella cellula].

4. Ingestione di sostanze non degradabili, questo accade quando il corredo

enzimatico non è in grado di digerire ciò che arriva dall’esterno, in questo caso non c’è

la possibilità di degradarlo e quindi tutto quello che io accumulo resta confinato

all’interno delle cellule e dà patologie estremamente complesse (es. patologie da

accumulo di polvere).

2.2 LA PATOLOGIA DEL RETICOLO: ACCUMULO DI α-1-ANTITRIPSINA

È una patologia di accumulo delle proteine. C’è un’alterazione di questa proteina, la quale deve

essere trasportata all’esterno tramite il sistema RE-Golgi, e invece resta confinata all’interno

del RE e del Golgi. Questa proteina è l’α-1-antitripsina, enormalmente la sua funzione è

inibire le proteasi del siero.

quella di

Cosa succede negli individui in cui si creano questi accumuli di α-1-antitripsina con formazione

di cisterne dilatate del RE? Il fegato in questi soggetti è congestionato da queste proteine che

non riescono ad uscire, e in una percentuale non altissima si aveva nell’infanzia una epatopatia

colostatica (con ittero) accompagnata da cirrosi, questo perché le cellule interessate proprio a

causa dell’accumulo di materiale vanno incontro processo di morte.

180% dei bambini con lesioni epatiche mostrava anche una patologia polmonare ovvero

 l’enfisema polmonare, una dilatazione a valle dei bronchioli terminali, quindi una grande

dilatazione con rottura dei setti in cui lo spazio diventa molto grande e non c’è mai

fibrosi. Questo polmoni diventa quindi incapaci di estendersi con propensione a

collassare durante l’espirazione perché c’è la degradazione delle fibre elastiche del

polmone. Quindi l’enfisema è dovuto ad un’alterazione delle fibre elastiche del polmone

ed è associato sempre ad una difficoltà respiratoria perché lo scambio con l’ossigeno

risulta molto ridotto. Ma nei soggetti fumatori che hanno questa patologia genetica

dell’α-1-antitripsina, la percentuale del 30% diventa di 100% anticipando la comparsa

dell’enfisema stesso di 10-15 anni. Bisogna dire però che il fumo da solo, è in grado

senza nessuna mutazione genetica dell’α-1-antitripsina di dare enfisema polmonare: nei

grandi fumatori questa patologia è una costante. L’α-1-antitripsina è una anti-elastasi,

quindi contrasta l’attività delle elastasi, impedisce che si abbia la degradazione delle

fibre elastiche del polmone. Le fibre elastiche del polmone si danneggiano perché molti

macrofagi e polimorfonucleati rilasciano nei piccoli capillari polmonari le elastasi, la cui

azione Deve essere necessariamente bilanciata e contrastata dall’α-1-antitripsina,

altrimenti in presenza di un deficit di quest’ultima, l’elastasi andrebbe in circolo e in

condizioni normali degraderebbe il polmone.

[Quindi ripetendo il concetto: il polimorfonucleato rilascia nel polmone l’elastasi

(proteasi che ha la proprietà di scindere l’elastina, una fibra elastica che insieme al

collagene determina le caratteristiche del tessuto connettivo), normalmente l’α-1-

antitripsina blocca l’effetto dell’elastasi e naturalmente se c’è un difetto dell’α-1-

antitripsina succederà che l’elastasi invece di essere captata da questa andrà a

degradare, facendo una proteolisi incontrollata delle fibre elastiche del polmone, quindi

distruzione del tessuto elastico, quindi enfisema polmonare.]

Si è il fumo da solo, sia il fumo associato alla deficienza genetica portano ad un

ampliamento di questo fenomeno perché il fumo contiene tante sostanze tossiche,

come anche il catrame. Quindi tutte queste sostanze provocano un processo

infiammatorio nei polmoni e perciò i polimorfonucleati e i macrofagi presenti nel

polmone aumenteranno enormemente perché saranno chiamati dall’infiammazione e

naturalmente cercheranno di difendere il polmone e fagociteranno la particella di

carbone. Se presento il carbone all’interno degli alveoli, i macrofagi tentano di avvolgere

le particelle e degradarle, chiaramente il carbone non si degrada, è una di quelle

sostanze che restano nel polimorfonucleato fin quando questo non morirà e quindi non

si romperà e riverserà il catrame di nuovo nel polmone. A questi faranno seguito quindi

altri macrofagi e polimorfonucleati che ripeteranno il ciclo senza mai riuscire ad

eliminare il carbone. Allora succede che quando il polimorfonucleati capta il carbone,

non rilascia solo un po’ di elastasi ma ne rilascia tantissima, quindi abbiamo una

pioggia, una secrezione di elastasi da parte del polimorfonucleato, perché basta che

facciano fagocitosi che rilasciano enzimi, in questo caso l’elastasi. Se c’è α-1-antitripsina

in quantità sufficiente, non abbiamo grossi problemi, perché questa riesce a dare una

protezione. Il fumo fa anche un’altra cosa, determina la produzione di radicali di

ossigeno a livello polmonare, che vanno a inibire, ad attaccare, ad inattivare i gruppi –

SH dell’α-1-antitripsina, la quale lavora sono se ha questi gruppi attivi. Quindi una volta

inattivati questi gruppi la proteina non è più in grado di svolgere la sua funzione. Quindi

nei fumatori senza difetto genetico l’α-1-antitripsina ci sarà ma non sarà funzionante.

Da qui si capisce come il fumo possa aumentare, Nelle persone con alterazione genetica

di α-1-antitripsina, la probabilità di enfisema polmonare. Ma si capisce anche perché i

grassi fumatori senza alterazione genetica di questa proteina possono sviluppare lo

stesso l’enfisema polmonare. Quindi praticamente la distruzione del tessuto elastico è

dovuta a due fattori:

-Fattore genetico caratterizzato dalla mutazione della proteina;

-Fattore dovuto all’alterazione ambientale dove il fumo può fare esattamente ciò che fa

una mutazione di tipo genetico.

2.3 GLICOGENOSI

Le glicogenosi sono un accumulo di glicogeno all’interno delle cellule. Le cellule più interessate

da questo tipo di accumulo sono le cellule epatiche, che rappresentano la principale scorta di

glicogeno dell’organismo in forma liposolubile, perché viene immediatamente mobilizzato come

materiale energetico facilmente utilizzabile dell’organismo. L’altra cellula che possiede tali

qualità è la cellula muscolare.

Come facciamo a capire se siamo di fronte ad una glicogenosi? Innanzitutto essa si

accompagna sempre ad una alterazione del volume dell’organo (epatomegalia quasi sempre si

è di tipo epatica). Un modo molto semplice per vedere se è una glicogenosi, oltre che fare delle

colorazioni specifiche, è prendere del fegato e incubarlo con il glicogeno e se ci sono gli esimi il

glicogeno scompare completamente, se non ci sono questo rimane lì per tempi molto lunghi

perché il glicogeno viene rimosso molto velocemente dalle cellule (quando non è rimosso vuol

dire che c’è un problema di catabolizzazione del glicogeno stesso). La stessa cosa si può fare

facendo piccoli aghi aspirati con cui si prende, con una biopsia, del materiale epatico, si incuba

aggiungendo del glicogeno e succede la stessa cosa: sparisce nel fegato normale, nella

glicogenosi rimane. Per andare a cercare l’enzima che manca bisogna conoscere i vari enzimi e

tramite la biologia molecolare si riesce a caratterizzare il tipo di glicogenosi di fronte alla quale

ci troviamo.

Quali sono gli enzimi che possono venire a mancare nella glicogenosi? Tutti quelli che

intervengono nel metabolismo del glicogeno stesso. Il glicogeno è un polisaccaride costituito da

tante unità di glucosio unite da legami 1,4 o 1,6 glicosidici a seconda se è nella catena lineare

o nel punto di ramificazione.

Conosciamo due vie:

1. Via idrolitica, è la via più semplice e trasforma subito il glicogeno in glucosio

mettendolo nei tessuti. È dovuta alla 1,4 glicosidasi ed è una via scarsamente

utilizzata nel nostro organismo e ha una scarsa importanza perché non va ad

influenzare molto la glicemia, ma quando manca l’enzima gli effetti sono catastrofici per

l’accumulo di glicogeno. È un enzima lisosomiale e fa parte di quelle categorie di

patologie che sono le malattie lisosomiali dovute ad un’alterazione dell’enzima in

questo distretto.

2. Via fosforolitica, mediante la fosforilasi e α-1-glicosidasi scinde il glucosio nei suoi

componenti e da come intermedio il glucosio-1-fosfato. Questa via è la migliore perché

ci troviamo di fronte ad un composto che è fosforilato all’interno della cellula e quindi

non c’è bisogno di rifosforilarlo, perché per trattenerlo all’interno di una cellula il

glucosio deve essere fosforilato. Nel citosol c’è una fosfoglucomutasi che trasforma

glucosio-1-fosfato in glucosio-6-fosfato che rappresenta il materiale più importante che

regola tutto il metabolismo glucidico e regola la glicemia nel sangue. All’interno della

cellula esso può contribuire alla glicolisi, allo shunt dei pentosi oppure può essere

utilizzato per la sintesi di glicogeno. Per contribuire alla glicemia c’è bisogno della

glucosio-6-fosfatasi, un enzima che togli il gruppo fosfato al glucosio-6-fosfato

rendendolo libero, esso va quindi nel citosol e contribuisce alla glicemia. Questa via

viene influenzata sia dall’adrenalina che dal glucagone e mantiene costante la glicemia.

Nelle glicogenosi possono mancare in tutti questi enzimi, o meglio in ogni glicogenosi manca

un enzima (come fosforilasi o glucosio-6-fosfatasi) e vengono classificate in base all’enzima che

manca. Per comprendere il processo la classificazione più semplice è dividerli in:

Epatiche, il fegato infatti mantiene costante il tasso glicemico, viene considerato

 l'organo altruista per eccellenza e quando c'è bisogno degrada le scorte per contribuire

ad alimentare tutti i tessuti dell'organismo. Quindi un'alterazione del metabolismo del

glicogeno epatico porterà ad una ipoglicemia.

Muscolari, è l’organo egoista per eccellenza (quando può ma cede anche proteine

 all’organismo quando ne ha bisogno) e trasforma il glicogeno in glucosio, attiva la

glicolisi e utilizza glucosio per scopi energetici.

Quindi nel primo caso abbiamo alterazioni glicemiche, nel secondo caso abbiamo facile

affaticabilità e debolezza muscolare correlati ad una sintomatologia diversa interessando

rispettivamente il fegato e il muscolo.

Tipi di glicogenosi:

1. Tipo I (Malattia di Gierke): colpisce fegato e rene. Manca la glucosio-6-fosfatasi che

non si trova nel muscolo ma solo nel fegato e nel rene e contribuisce a mantenere la

glicemia. Non si riesce a mantenere costante la glicemia. Il sintomo principale e quindi

l’ipoglicemia e c’è una mancanza di risposta all’adrenalina (per quanto riguarda il

muscolo) e a glucagone. Il glucosio non viene attivato neanche in seguito a stimoli

ormonali. I bambini che presentano questa glicogenosi devono essere alimentati in

continuazione attraverso il sondino naso gastrico (dove c’è fusione continua di

glucosio), altrimenti sarebbe incompatibile con la vita. Con il tempo c’è un meccanismo

di adattamento, quindi anche una capacità di gestire la patologia che rimane grave

perché l’accumulo di glicogeno molto elevato porta alla epatomegalia e può sfociare in

epatocarcinoma. Quindi manca la glucosio-6-fosfatasi, un enzima che immette glucosio

nel sangue, e si trova nelle membrane del RE. Il glucosio-6-fosfato è una molecola

carica, deve passare attraverso le membrane e le molecole cariche non passano

attraverso le membrane se non c’è un trasportatore specifico. La natura ha dovuto

costruire un trasportatore per il glucosio-6-fosfato, una volta all’interno dell’enzima può

agire e dare glucosio più fosfato. Per uscire sono stati costruiti altri due trasportatori:

uno per il glucosio e uno per il fosfato che non potrebbe restare nel ridicolo; soprattutto

il fosfato perché il reticolo rappresenta anche la scorta di calcio e quindi si formerebbe

fosfato di calcio del reticolo. È un sistema complesso, l’enzima è un po’ aspecifico, non

determina solo la scissione del glucosio-6-fosfato in glucosio e fosfato ma anche gli altri

fosfati come l’ATP, quindi depleterebbe anche le scorte di ATP. [Si è visto che prendendo

dei microsomi (corrispettivi del RE in vitro) e mettendo glucosio-6-fosfato (nei soggetti

normali), si aveva questa normale reazione, mentre non tutti i soggetti con la

glicogenosi erano uguali. Alcuni avevano ipoglicemia ed epatomegalia, in alcuni c’era

un deficit immunologico e quindi non erano in grado di rispondere alle infezioni e

morivano prima dei soggetti che non avevano tali caratteristiche; questo era dovuto al

fatto che questo enzima mancava in alcuni, mentre in altri mancavano altre cose. Infatti

se si prendono questi microsomi che si riassemblano in vitro nella stessa modalità in cui

si riassemblano in vivo, e poi li permeabilizzo si avrà sempre glucosio e fosfato, invece

in alcuni soggetti con glicogenosi, inserendo glucosio-6-fosfato si aveva la scissione del

G6P e trovavo glucosio; in altri soggetti con glicogenosi si metteva G6P e non si

otteneva niente. Cosa vuol dire questo? Che nel primo caso il difetto era l’enzima, nel

secondo il trasportatore. Nel caso in cui ci sia l’enzima ma manca il trasportatore,

l’enzima continua a funzionare, dove non ho l’enzima è inutile avere il trasportatore].

Questo tipo di patologie si dividono in:

-Tipo 1a -> quando manca l’enzima

-Tipo 2a -> quando manca il trasportatore

-Tipo 3a -> quando manca il trasportatore del P

-Tipo 4a -> quando manca il trasportatore del glucosio

In tutti questi casi il sistema non funziona, aumentati enormemente la possibilità che

questa patologia si verifichi perché le mutazioni possono essere fatte a tre trasportatori

e un enzima.

2. Tipo 2 (Malattia di Pompe): in questo caso il glicogeno ha una localizzazione diversa.

È una malattia lisosomiale perché l’enzima deputato alla scissione di glicogeno, la

maltasi acida o α-1-glicosidasi, si trova nei lisosomi, quindi in questo caso il glicogeno si

trova localizzato nei lisosomi. È una malattia generalizzata ma grave, la gravità dipende

dall’attività residua dell’enzima. Come tutte le malattie lisosomiali può insorgere in età

pediatrica, nell’adolescenza, nella persona adulta. Dipende molto dal tipo di alterazione

dell’enzima. Il problema più grande è a livello