Riassunto esame Chimica farmaceutica 1 e fitochimica, Prof. Cottiglia Filippo, libro consigliato Principi di chimica farmaceutica , Lemke, Williams

Domande: tetraciclina, amminoglicosidi, Password materiale

carbapenems, cefalosporine, macrolidi,

ossazolidinoni, chinoloni e tutta la parte didattico: ampicillina.

di fitochimica. CHIMICA FARMACEUTICA 1 E FITOCHIMICA

LEZIONE 1

Questo è un corso è suddiviso in due parti fondamentali, una è relativa allo studio di tutti quei

farmaci che vengono denominati chemioterapici di tipo antimicrobico e di tipo antitumorale.

Dovremo conoscere la struttura di tutti i farmaci ad azione antimicrobica, intendendo farmaci che

vengono utilizzati nei confronti delle infezioni batteriche, infezioni virali, ma anche infezioni

provocate da microrganismi patogeni come i funghi e i protozoi. Per i farmaci antitumorali noi

faremo tutte quelle molecole utilizzate nei vari tipi di tumori. Quindi dovremo conoscere la

struttura dei farmaci, anche strutture molto complesse. Faremo il meccanismo d’azione dei vari

farmaci, anche la correlazione tra la struttura e l’attività, quindi come varia l’attività di un farmaco

all’interno di una stessa classe al variare della struttura. Poi dovremo andare a fare lo spettro

d’azione dei farmaci, cioè data una certa classe di antibiotici noi dovremo vedere su quali

antibiotici quel determinato principio attivo funziona e soprattutto su quali microbi è stata

consentita la sua applicazione terapeutica. Oltre lo spettro vedremo altre caratteristiche delle

molecole che vengono raggruppate sotto l’acronimo ADME (adsorption, distribution, metabolism

and excretion), quindi vediamo quello che è l’assorbimento del farmaco valutando la distribuzione

e il metabolismo con l’eliminazione. Cercheremo di giustificare tutte queste caratteristiche sulla

base della struttura delle molecole, non è sempre possibile, ma la maggior parte delle volte lo è,

tirando su delle caratteristiche generali. Quando faremo la parte generale sul metabolismo,

sebbene abbiamo fatto il metabolismo dei farmaci, noi lo vedremo sotto un altro aspetto, cioè noi

data la presenza di determinati gruppi funzionali in una molecola possiamo predire quale sarà la

possibile trasformazione di quel determinato farmaco. Quindi la formula di struttura dei farmaci la

dobbiamo conoscere, questo presuppone una buona conoscenza della chimica organica.

Poi vedremo anche tutti gli effetti di tossicità dei chemioterapici e tutti gli effetti collaterali, per

ottenere una panoramica completa di tutti i farmaci antimicrobici e antitumorali. Nei farmaci

antitumorali incontreremo degli aspetti che sono più peculiari, in particolare la tossicità dei

farmaci antitumorali sarà piuttosto elevata, questo perché dovranno avere come bersaglio

molecolare le nostre cellule tumorali e siccome non hanno un’elevata selettività e non distinguono

le cellule sane da quelle tumorali, hanno effetti collaterali elevati.

L’altra parte del nostro corso è legata alla fitochimica, dove analizzeremo le vie metaboliche

principali che la pianta porta avanti per sintetizzare i metaboliti secondari. Facciamo questo per

conoscere quelle molecole di interesse terapeutico, quindi avremo a che fare con delle reazioni

biochimiche che seguiranno delle regole generali che sono quelle dei meccanismi d’azione della

chimica organica, con il principio che le reazioni vengono portate avanti attraverso dei sistemi

enzimatici, quindi avvengono in condizioni blande.

Dovremo iniziare con un ripasso di chimica organica con la nomenclatura dei composti eterociclici,

qualche meccanismo di reazione (per la fitochimica) e qualcosa sulla isomeria.

Tutte le molecole sono di tipo eterocicliche quindi dovremo nominarle, per alcuni composti

possiamo usare nomi comuni, ma per altri non è sufficiente e quindi dovremo utilizzare una

nomenclatura specifica che ci permette di identificare in modo univoco quel determinato sistema

eterociclico. Cominciamo con i composti eterociclici contenenti azoto, quindi ricordiamo tutti quei

cicli che presentano almeno un eteroatomo. Noi vedremo gli anelli azotati, ossigenati e solforati,

alcune volte vedremo anche anelli con atomi di fosforo, quindi questi sono quelli su cui noi

dedicheremo la nostra attenzione.

Composti eterociclici azotati.

Il composto insaturo azotato a cinque termini si chiama

pirrolo, nome comune, quello a cinque termini che

contiene due atomi di azoto in posizione 1,3 si chiama

imidazolo, quando invece questi due atomi di azoto

sono in posizione 1,2 il nome è pirazolo. Se l’anello a

cinque termini azotato è completamente saturo

prende il nome di pirrolidina.

Un sistema invece a quattro termini completamente

saturo con un atomo di azoto prende il nome di

azetidina, con anello a tre atomi, saturo e azotato

prende il nome di aziridina, questi sono già nomi

chimici e non più nomi comuni.

L’anello azotato insaturo a sei termini si chiama piridina, con due atomi di azoto in posizione 1,3

invece pirimidina, in posizione 1,2 piridazina e in posizione 1,4 pirazina.

L’anello ad un solo atomo di azoto saturo prende il nome di piperidina, se invece è completamente

saturo con due atomi di azoto in posizione 1,4 si chiama piperazina e in posizione 1,2 piperidazina.

Tra i sistemi condensati ritroviamo invece la chinolina (ricordare che il chinone è un anello ciclico

ma non eterociclico, sono quei composti dove è presente un anello benzenico che in posizione 1,4

presentano due atomi di ossigeno sotto forma di gruppi chetonici), l’isochinolina (atomo di azoto

in posizione 2 dell’anello piridinico che è condensato con un anello del tipo benzenico),

la pteridina (anello pirimidinico condensato con un sistema pirazinico), l’indolo (triptofano) la

purina (anello pirimidinico condensato con un anello di tipo imidazolico).

La nomenclatura che solitamente si segue è quella di Hantzsch-Widman, cioè la nomenclatura che

utilizza un prefisso che dipende dall’eteroatomo presente nell’anello e poi utilizza un suffisso che

ci rende conto delle dimensioni dell’anello. Se è presente un atomo di ossigeno come eteroatono

allora bisogna mettere il prefisso ossa, se è uno zolfo tia, se è un azoto aza e se è un fosforo fosfa.

Per quanto riguarda invece la dimensione dell’anello lo vediamo volta per volta, nel caso più

semplice con l’anello azotato a tre atomi insaturo avremmo l’aza-irina (azirina), se invece è un

anello completamente saturo si avrà una aza-iridina (aziridina).

Se in un sistema insaturo è presente una posizione che non è insatura, allora bisogna indicare

questa posizione con la lettera H maiuscola indicando la posizione nell’anello

di quell’eteroatomo. Quindi questo anello è si un’azirina però se vogliamo

essere più precisi sarà l’1-H-azirina (perché all’eteroatomo si da il numero più

basso possibile, quindi in posizione 1 abbiamo l’atomo idrogenato). Quando la

posizione insatura non è sull’atomo di azoto ma è sull’atomo di carbonio allora sarà un 2-H-azirina.

Generalmente quando è un eteroatomo in un ciclo ad essere saturo e tutti gli altri atomi di

carbonio sono insaturi si omette, ma non si omette quando la posizione satura è occupata (come

nel terzo anello) da un atomo di carbonio.

Nei sistemi da quattro centri dovremo sempre mettere

il prefisso aza e nel primo caso, quando l’anello è

completamente saturo abbiamo l’azetidina, se invece

fosse insaturo con la presenza di due doppi legami si parlerebbe di un azete.

Quelli a cinque, il primo che vediamo è il pirrolo come nome comune ma il suo nome chimico è

azolo. Nel secondo caso vediamo l’1,3-diazolo che con nome comune è conosciuto come

l’imidazolo, nel terzo caso vediamo 1,2-diazolo, infine vediamo l’anello saturo che sarà azolidina.

Per i sei termini abbiamo visto la piridina, che con nome

chimico è azina (completamente insaturo).

La pirimidina invece sarà 1,3-diazina, ancora poi abbiamo

1,2-diazina e cosi via. Il sistema completamente saturo

della piridina sarà l’azinano, poi vediamo l’1,4-diazinano

e 1,2-diazinano.

Passiamo adesso hai composti eterociclici ossigenati.

Partiamo sempre dal nome corrente, il composto a cinque atomi insaturo prende il nome di furano

ma il suo nome chimico sarà quello che prevede il prefisso ossa e il suffisso olo, quindi ossolo.

Poi vediamo quello a cinque atomi

completamente saturo conosciuto come

tetra-idro-furano ma chimicamente sarà

chiamato l’ossolano.

Quello a sei insaturo prende il nome di tetra-idro-

pirano ma chimicamente è l’ossano.

Quando il composto non è completamente insaturo

prende il nome di pirano, ma c’è il prefisso che indica

la posizione satura perché non possiamo insaturare

completamente l’anello quindi avremo l’2-H-pirano o

meglio 2-H-ossina.

Vediamo anche l’alfa-pirone e beta-lattone che

vedremo molto spesso. Se nel beta-lattone l’atomo

di ossigeno è sostituito con un atomo di azoto

abbiamo il beta-lattame. A tre

atomi

con l’ossigeno abbiamo l’ossirano conosciuto come

epossido, invece a quattro abbiamo l’ossetano.

Composti eterociclici contenenti due eteroatomi diversi.

Si va in ordine di priorità, con ossigeno > zolfo > azoto.

Quindi quando abbiamo azoto e zolfo diamo la priorità allo

zolfo, dando come nomenclatura 1,3-tiazolo, dove con 3

indichiamo l’atomo di azoto e con 1 l’atomo di zolfo.

Stesso discorso vale quando abbiamo l’ossigeno e l’azoto o

l’ossigeno e lo zolfo, perché la priorità la ha l’ossigeno.

Composti eterociclici con uno o più anelli condensati.

Iniziamo con tutti quei composti che presentano un anello

diverso da quello eterociclico ovvero un anello di tipo benzenico,

in questo caso si deve dare la priorità all’anello eterociclico e si

indicano gli anelli come sostituenti. Quindi in questa immagine abbiamo l’anello furanico con due

anelli benzenici e sarà un di-benzo-furano. Nell’altra immagine abbiamo la piridina che è legata a

due anelli benzenici e sarà chiamata di-benzo-piridina indicando i punti di giunzione, ovvero il

punto in cui gli anelli aromatici sono condensati con l’anello eterociclico.

Quando gli anelli invece sono tutti anelli eterociclici bisogna capire a quale anello dare il nome

anello base e indicare gli altri anelli eterociclici come sostituenti.

Il primo ordine di priorità ci dice che il composto azotato ha la priorità sul composto ossigenato e

quest’ultimo ha la priorità sul composto solforato. Se consideriamo il primo anello vediamo che

l’anello azotato ha la priorità su quello ossigenato pertanto sarà un furo-piridina indicando le

posizioni di condensazione quindi sarà un 3,4-furopiridina.

Quando non ci è possibile dare un ordine di priorità perché i due anelli eterociclici contengono lo

stesso atomo come la seconda molecola, bisogna dare la priorità all’anello più grande.

Infine quando abbiamo gli anelli della stessa

grandezza con lo stesso atomo (come nella

terza molecola, azina-1,4-diazina) allora

bisogna dare priorità al composto che

contiene il maggior numero di eteroatomi. Posso usare anche le lettere (oltre ai

numeri) per indicare l’avvenuta

condensazione degli anelli eterociclici

con anelli non eterociclici, partendo

sempre con la numerazione

dell’eteroatomo. Le lettere indicano i

lati dell’anello eterociclico che ha la

priorità.

Quindi nella prima molecola indichiamo il furano che ha la priorità, indichiamo con la lettera [a] il

lato compreso tra l’ossigeno e il carbonio 1, indichiamo con [b] il lato compreso tra C1-C2 e con [c]

il lato compreso tra il C3-C4. Il lato C4 e C5 sarà uguale al lato [b] e lo chiameremo b, mentre tra il

C5 e l’ossigeno sarà il lato [a]. Quindi la prima molecola sarà chiamata benzo[b]ossolo.

Stereochimica con stereoisomeri. La stereochimica è molto importante dal

punto di vista farmaceutico, vedremo

come la semplice diversa disposizione

spaziale degli atomi all’interno di due

molecole che hanno la stessa formula

bruta in realtà interagiscono sul target

biologico in maniera completamente

diversa. Questo è il motivo per cui noi

troveremo dei farmaci che sono presenti

come singoli enantiomeri e non come

miscele racemiche.

Gli isomeri costituzionali sono tutte quelle molecole che pur presentando la stessa formula

molecolare differiscono per il modo in cui gli atomi sono concatenati, questa diversa

concatenazione si può avere attraverso l’inserimento nei due composti di un diverso gruppo

funzionale pur mantenendo la stessa formula molecolare come ad esempio l’alcol etilico

(CH CH OH) e il dimetil-etere (CH -O-CH ), oppure possono differire anche nella posizione del

3 2 3 3

gruppo. Questi non sono considerati dei veri e propri isomeri mentre lo sono gli isomeri spaziali,

ovvero gli stereoisomeri.

Gli stereoisomeri sono quei composti che hanno una stessa concatenazione atomica all’interno

della molecola, ma hanno un diverso orientamento spaziale degli atomi. Questo è un fenomeno

che possiamo osservare nel caso degli isomeri conformazionali, detti anche rotameri e questi sono

dei composti nei quali si può osservare lungo un asse C-C la rotazione che porta alla diversa

concatenazione spaziale reciproca degli atomi presenti su due atomi di C-C attorno al quale c’è

libera rotazione. Diciamo che questi si convertono molto rapidamente gli uni negli altri senza

avere rottura di legami e sono isomeri tra loro non separabili.

Più importanti sono i cosi detti stereoisomeri di tipo configurazionale, questi si suddividono in

enantiomeri (isomeri che presentano una diversa disposizione spaziale degli atomi e sono uno

l’immagine speculare dell’altro, inoltre questi due tra loro non sono sovrapponibili) e

diastereoisomeri (isomeri che presentano sempre una diversa disposizione spaziale degli atomi ma

non sono l’uno l’immagine speculare dell’altro e non sono nemmeno sovrapponibili).

Nel caso degli enantiomeri, il fatto di essere l’uno l’immagine speculare dell’altro, possiamo

immaginare che almeno un atomo di carbonio sia tale che presenta intorno ad esso quattro atomi

differenti, solo in questa condizione noi possiamo avere una coppia di enantiomeri, quindi due

isomeri che sono l’uno l’immagine speculare dell’altro. A questi composti è associato un potere

rotatorio specifico, cioè questi enantiomeri che presentano la caratteristica di avere un carbonio

che viene definito stereocentro, mentre la molecola viene definita molecola chirale, possono

ruotare il piano di luce polarizzata verso destra (destrogiro +) o verso sinistra (levogiro -).

A questi enantiomeri noi possiamo anche determinare il modo in cui questi quattro atomi sono

realmente disposti nello spazio attraverso una tecnica che permette di visualizzare questa

distribuzione con i raggi X che è possibile applicare solo se la sostanza (se i due enantiomeri) sono

presenti sotto forma di cristalli. Se la sostanza è un solido amorfo o un liquido allora non riusciamo

a riconoscere l’esatta disposizione spaziale degli atomi definita come configurazione assoluta.

Possiamo dunque avere due tipi di configurazione assoluta,

un enantiomero R e un enantiomero S dettate attraverso la

→

regola di Cahn, Ingold e Prelog.

Nel caso dei diastereoisomeri abbiamo steroisomeri che

non sono l’uno l’immagine speculare dell’altro, quindi se noi

immaginiamo uno specchio tra i due composti vediamo che

non sono speculari e non sono nemmeno

sovrapponibili e si definiscono come

diastereoisomeri configurazionali.

Con essi parliamo di tutti i composti che

presentano un doppio legame come gli alcheni

e che presentino due atomi differenti.

Definiamo questi tipi di diasteroisomeri di tipo

geometrico come isomeri di tipo E,Z e questa

nomenclatura può essere sempre assegnata a

differenza di quella CIS,TRANS in quanto

quest’ultima la si può dare solo se sono presenti due gruppi uguali legati ai due carboni del doppio

legame, mentre la E,Z si basa solo sulla priorità del numero atomico. Quando non è possibile

definire delle priorità all’atomo legato all’atomo insaturo bisogna vedere la priorità degli atomi

successivi. Esempi ne vedremo tantissimi, in cui è possibile anche definire come configurazione SIN

(Z) o ANTI (E) quando non abbiamo un doppio legame C-C ma bensì un doppio legame tra il C e un

altro atomo come l’azoto.

Ripassiamo velocemente le reazioni più comuni che ci serviranno per capire i meccanismi di

reazione che faremo con la fitochimica.

→

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Sostituzione nucleofila: CH Br + OH CH OH + Br

3 3

In questa reazione abbiamo l’utilizzo di un nucleofilo, cioè una specie elettron-ricca che è in grado

di mettere a disposizione un doppietto elettronico nei confronti di una specie che è un elettrofilo

quindi accetterà in quanto carente di elettroni. In questo caso si ha la sostituzione di un nucleofilo

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OH (che è un forte nucleofilo) che sostituisce un altro nucleofilo rappresentato dall’atomo di

bromo. Il gruppo metilico è un elettrofilo in quanto legato al bromo quest’ultimo è più elettron-

attrattore, posizionando sul C metilico una parziale carica positiva per la carenza di elettroni.

Ovviamente il nucleofilo entrante deve avere una forza maggiore del nucleofilo uscente.

Vediamo due esempi, nel primo un alcol (meno nucleofilo del gruppo ossidrilico ma funziona per la

presenza di enzimi) che funge da nucleofilo che attacca il substrato che subisce la reazione di

sostituzione nucleofila che è la metionina (aminoacido) sostituito con un gruppo adenilico (SAM)

che rende l’atom