Quarta parte Appunti Biologia

LE GIUNZIONI DI ANCORAGGIO CELLULA-MATRICE

Possono essere adesioni focali, punti di attacco dei filamenti di actina o emidesmosomi

(metà desmosoma), punti di attacco dei filamenti intermedi.

Organizzazione della matrice

E’ una sostanza semifluida, costituita principalmente da acqua contenente sali (soprattutto

Na) e vitamine. Distinguiamo al suo interno 2 componenti:

Sostanza Amorfa o Fondamentale, che

➔ non è particolarmente strutturata ma

contiene glicosaminoglicani (GAG), detti

anche mucopolisaccaridi, proteoglicani →

aggrecani e glicoproteine adesive. Nei

GAG la presenza di gruppi solforati e

carbossilici conferisce cariche negative a

+

queste molecole che attraggono Na , i

quali a loro volta attraggono H O, poiché tutti gli ioni sono solvatati e creano

2

interazioni elettrostatiche. Perciò le matrici rimangono sempre idratate e formano

così una consistenza gelatinosa incomprimibile che promuove la coesione cellulare e

fornisce resistenza alla compressione. Grazie all’acqua è inoltre possibile la

diffusione trofica dell’epitelio per gradiente (dei nutrienti).

Gli agreccani sono simili ai proteoglicani ma più grandi, strutturati da un core di un

GAG molto grosso, l’acido ialuronico, a cui si attaccano molti proteoglicani. Questi

fanno da filtro nei confronti di soluti che diffondono nei liquidi interstiziali, dei batteri e

delle cellule cancerose, che possono invadere i connettivi.

Le glicoproteine adesive mediano l’ancoraggio delle cellule alla matrice. Una di

queste è la fibronectina, tipica dei tessuti

connettivi, che consiste in 2 catene polipeptidiche

legate all’estremità carbossi terminale da 2 ponti

disolfuro. Ciascun polipeptide è composto da una

serie di unità funzionali che contengono siti di

legame per componenti specifiche della matrice

extracellulare o per la superficie cellulare, come ad

esempio la sequenza RGD

(arginina-glicina-ac.aspartico).

Un’altra adesiva è la laminina, tipica degli epiteli,

che consiste in 3 catene polipeptidiche legate da

ponti disolfuro a formare una struttura a croce. Le

regioni globulari alle estremità della catena α

legano le integrine di membrana mentre quelle alle

estremità delle catene β legano il collagene di tipo

IV che si trova nella lamina basale.

Componente Fibrosa, immersa in quella fondamentale,

➔ formata da fibre di collagene, che donano resistenza

alla trazione e fibre elastiche. Le fibre di collagene sono

formate per aggregazione di fibrille, formate a loro volta

per aggregazione di molecole proteiche di

tropocollagene. A sua volta questo è formato da 3

catene polipeptidiche avvolte ad elica (struttura coiled

coil). Ogni catena è formata da 1000 aa di cui ⅓ glicina, rivolta verso l’interno e ⅔

prolina, idrossiprolina e idrossilisina.

La sintesi del pro-collagene avviene a livello del reticolo ruvido, dove viene

idrossilato, poi glicosilato (processi che richiedono come cofattore la VIT C) e infine

assemblato a tripla elica. Le eliche vengono passate al Golgi tramite vescicole e

infine secrete per esocitosi. Durante la sintesi il procollagene (precursore) ha

estremità aggiuntive che servono per non aggregarsi prematuramente all’interno

della cellula, queste verranno eliminate a fine percorso. Infatti fuori dalla cellula gli

enzimi collagenasi tagliano le estremità del procollagene, facendolo quindi maturare

in tropocollagene.

Le fibre elastiche donano invece elasticità poiché sono formate da protoelastine

legate da legami crociati. Le elastine formano la porzione amorfa della fibra e sono

rivestite da fibrilline esteriormente.

Funzioni della matrice extracellulare:

● resistenza alla trazione ed elasticità (grazie alle fibre)

● resistenza alla compressione (grazie alla sostanza fondamentale)

● regolazione della diffusione di sostanze, ioni, acqua e gas

● difesa dell’organismo dalla diffusione di sostanze nocive e batteri

Le integrine (della famiglia delle CAM/ caderine), alcune delle proteine di ancoraggio tra

cellule e matrice, sono costituite da 2 catene polipeptidiche (Ⲁ e β) che si associano in

maniera covalente, a formare un sito di legame extracellulare per una proteina adesiva (es:

fibronectina) e un sito di legame per proteine citoscheletriche (es. talina) sul versante

citoplasmatico. La proteina ha quindi la funzione di aggancio e recettore per la fibronectina e

stimola la modifica del suo citoscheletro per lo stiramento e la compressione.

Contatti focali

Sono zone della membrana in cui le cellule aderiscono al substrato, mediante recettori

transmembrana appartenenti alla famiglia delle integrine, che si connettono a proteine della

matrice extracellulare quali la fibronectina. Le interazioni con l’actina citoscheletrica sono

mediate da proteine leganti actina come la talina,

α-actinina che legano la subunità β dell’integrina (possono

essere transienti). I contatti focali sono implicati nei

processi di segnalazione cellulare. I domini citoplasmatici

delle integrine sono legate indirettamente alle proteine

chinasi FAK (Focal Adhesion Kinase). Il legame

dell’integrina con molecole segnale extracellulari può

attivare le chinasi e innescare vie di segnalazione cellulare

che regolano adesione, migrazione, proliferazione e

differenziamento.

Emidesmosomi

Sono siti differenziati alla superficie basale delle cellule epiteliali con i quali le cellule

aderiscono alla lamina basale. Le integrine prendono contatto con placche proteiche

contenenti plectina a cui si ancorano i filamenti intermedi, sul versante citoplasmatico e con

componenti della matrice extracellulare (es. laminina) sul versante esterno.

Ruolo della membrana nella comunicazione tra cellule

E’ un processo fondamentale negli organismi

pluricellulari perché la comunicazione tra cellule regola

lo sviluppo dell’embrione e l’organizzazione dei tessuti,

controlla la crescita e la divisione cellulare, la morte

programmata e coordina le diverse attività cellulari. Tutti questi eventi sono coordinati da

segnalazioni:

diretta, attraverso le giunzioni comunicanti

➢ diretta mediante molecole associate alla membrana plasmatica

➢ indiretta, mediata da molecole segnale che sono secreti chimici, detti anche ligandi e

➢ devono essere riconosciuti da recettori specifici (proteine integrali transmembrana),

che molto spesso si trovano nella membrana della cellula. Il segnale quindi non entra

fisicamente nella cellula, ma viene tradotto in una cascata di effetti che è innescata

dal suo attaccamento al sito di legame

Tappe della segnalazione cellulare:

1. sintesi e rilascio della molecola segnale, neurotrasmettitori o ormoni prodotti da

cellule adiacenti o cellule specializzate distanti

2. trasporto della molecola segnale alla cellula bersaglio, può avvenire per

diffusione semplice nella matrice extracellulare o attraverso il sangue

3. ricezione dell’informazione e risposta, avviene grazie a proteine recettoriali di cui

le molecole segnale sono i ligandi

Le molecole segnale possono essere: gas (NO e CO), ormoni steroidei (Testosterone,

Estradiolo, Progesterone, Glucocorticoidi), Cortisolo, Mineralcorticoidi, Aldosterone.

Molte cellule secernono una o più molecole segnale, che funzionano come mediatori chimici

locali, mentre le cellule ghiandolari endocrine secernono gli ormoni che vanno a colpire

cellule bersaglio anche molto lontane, infatti la segnalazione può essere:

● autocrina, stimolano la loro stessa proliferazione perché sono esse stesse le cellule

bersaglio (es: cellule tumorali)

● paracrina, i mediatori rilasciati da una cellula vanno ad influenzare l’attività di cellule

adiacenti (es: sinapsi)

● endocrina, il segnale percorre grandi distanze attraverso il torrente circolatorio

Le cellule bersaglio

Solo le cellule che esprimono recettori specifici, in grado di riconoscere e

legare le molecole segnale possono rispondere ai segnali extracellulari.

Ogni segnale può avere una sola o più cellule bersaglio. Esistono

recettori specifici per ogni molecola segnale sulla cellula, ma a seconda

del suo stato di differenziamento, può possedere uno specifico set di

recettori per rispondere a più segnali, che sono necessari per le sue

funzioni. Le molecole segnale idrofiliche hanno recettori sulla membrana

plasmatica mentre quelle lipofile hanno recettori intracellulari

(citoplasmatici o nucleari).

I MESSAGGERI IDROFILI INTERAGISCONO CON I RECETTORI DI MEMBRANA

Tipi di recettori di membrana:

● ionotropici, canali a controllo di ligando

● metabotropici, in seguito al legame con dei segnali chimici

modificano il metabolismo cellulare e sono di 2 tipi: quelli con

funzione enzimatica (attivano un enzima che innesca una

reazione metabolica interna) e i recettori accoppiati a proteina G (attivano la proteina

G che scinde GDP in GTP, la quale a sua volta attiva un enzima, portano alla

formazione di un secondo messaggero intracellulare che aziona il metabolismo

● CAM, il legame del ligando induce cambiamenti del citoscheletro (quindi della forma)

attraverso le proteine FAK

TRASDUZIONE DEL SEGNALE PER SEGNALI IDROFILI

I segnali idrofili trasmettono le informazioni all’interno della cellula grazie ai recettori di

membrana, i quali agiscono sui trasduttori responsabili a loro volta dell’innesco di una

segnalazione interna alla cellula, mediante l’attivazione di proteine di segnalazione

intracellulari:

1. fase di ricezione: l’interazione tra la molecola segnale ed il suo recettore impone un

cambiamento conformazionale del recettore stesso, che subisce una transizione

allosterica nel dominio effettore (intracellulare)

2. fase di trasduzione del segnale: segnalazione intracellulare dei recettori

metabotropici, avviene in 2 modi: attivazione di proteine enzimatiche (es: chinasi)

che apportano una fosforilazione o segnalazione da parte della proteina che lega il

GTP, che è inizialmente inattivata quindi si modifica strutturalmente all’attivazione,

acquisendo affinità per il guanosin-difosfato

3. fase di attivazione di proteine effettrici, cioè della cascata di risposte cellulari che

porta infine all’effetto (es: alterazioni del metabolismo, espressione alterata di un

gene o alterazione di un movimento cellulare)

Meccanismo di trasduzione del segnale attuato da proteine G:

1° messaggero (ormone)→ recettore (GPCR) → trasduttore (proteina G)→ effettore → 2°

messaggero → effetti

Il messaggero primo è un ormone o molecola esterna che non entra nella cellula, ma

funziona solo da ligando per il recettore. Il recettore per questo primo messaggero trasmette

il segnale con una modifica conformazionale alla proteina G,