Miopatie

NEUROLOGIA I

2 CFU

LE MIOPATIE

La funzione muscolare è strettamente correlata al sistema nervoso, non c’è funzione

muscolare senza innervazione.

Le Miopatie sono un gruppo di patologie estremamente eterogeneo, molte riguardano

l’età giovanile. Presentano generalmente un esordio rapido.

Ci sono diversi tipi di miopatie:

1. Ereditarie e/o congenite

2. Acquisite

3. Miopatie di incerta classificazione.

Caratteristiche di valutazione clinica e semeiotica particolari

● La diagnosi di miopatia necessita di un’analisi attenta di certe caratteristiche

familiari. Un’anamnesi attenta è importante, ad es. porre attenzione anche a

membri lontani della famiglia (per quanto riguarda la familiarità, oltre alla

recessività, un altro aspetto importante è conoscere se i genitori sono consanguinei

– perché ciò favorisce ancora di più l’espressione di geni recessivi - ), conoscere i

farmaci assunti dal paziente (le statine, ad es., che servono per ridurre il

colesterolo causano miopatie), malattie sistemiche (soprattutto autoimmuni), ….

● Effettuare un’analisi del deficit di forza non per quantificare il deficit ma per

identificare l’area lesa. Vi sono importanti differenziazioni rispetto al piano di

distrettualità del danno. Presenza di ipotrofia/atrofia in quanto alcune miopatie

causano dolore e variazione della massa muscolare. Si riscontrano contratture

muscolari, fatica muscolare, irrigidimento (tensione muscolare dolorosa), crampi.

pseudo-ipertrofia del polpaccio,

● Una delle caratteristiche principali è la cioè una

condizione in cui il muscolo non è ipertrofico ma presenta un aspetto fibrotico (il

muscolo ipertrofico si presenta gommoso, lo pseudo-ipertrofico è ricco di elementi

fibrotici).

Manovra di Gower o manovra dell’arrampicamento: soggetti con miopatia

presentano un peggioramento dei muscoli del cingolo pelvico, quindi quando

provano ad alzarsi si aiutano molto con gli arti superiori, perché il cingolo superiore

è colpito più tardivamente rispetto a quello pelvico.

● Deambulazione anserina, cioè hanno la regione glutea che sporge ed ancheggiano

in quanto ogni volta che deambulano il muscolo gluteo cede e quindi porta

all’ancheggio (ricorda le oche).

● Un altro aspetto interessante è l’uso dell’elettromiografia: presenza di potenziali

piccoli, con poli-fasicità (ogni potenziale ha tante punte). Le fibre muscolari sono

piccole ed atrofiche. Il soggetto ha alcuni muscoli che rispondono bene e altri no.

Oltre alle valutazioni cliniche si effettuano:

Indagini di laboratorio

♦ - Valutazione enzimatica fosfocreatina chinasi,

Nella maggior parte delle miopatie la che è un enzima

muscolare, è elevata a livello del circolo sanguigno (assume valori diversi in

base al tipo di kit; nella norma è di 160-180, nei miopatici si ritrovano valori

di 800-1000). Non è dannosa, ma è un enzima che è segno della riduzione

del muscolo, infatti questo enzima anziché stare nel muscolo viene liberato.

- Valutazione anche delle LDH e dell’aldolasi.

- Dosaggio dell’acido lattico

Nel caso di alcune miopatie c’è un eccessivo aumento di acido lattico, picco

maggiore del normale, in cui invece l’aumento è più graduale. Questo è un

prodotto del metabolismo anaerobico: il muscolo è anaerobico, pieno di

glicogeno, cioè glucosio conservato. Il muscolo demolisce il glucosio e fa la

glicolisi anaerobia, da cui ottiene acido lattico, che va in circolo. È più

comune nelle patologie di tipo mitocondriale perché se il mitocondrio è

alterato non c’è la glicolisi aerobica e tutto va sull’anaerobica e si produce

acido lattico. Questo è un esame utile, ma specialistico.

Biopsia muscolare

♦ Esame più invasivo, però fondamentale. Esecuzione comune in centri

specializzati. Si va a vedere istologicamente con le colorazioni dei vetrini, si

vanno a vedere, tramite analisi istochimiche, le atipie e le colorazioni

immunoistochimiche delle singole proteine del muscolo e degli anticorpi.

Il muscolo è un organo molto complesso che noi conosciamo bene da pochi

anni, ha un sistema complicato di proteine che lo regolano, prima si

conoscevano solo l'actina e la miosina.

Complesso proteico muscolare --> una proteina particolare è la distrofina,

ammalata nella distrofia di Duchenne; lega il sistema alla membrana, è la

proteina stabilizzatrice che fa da ponte, senza essa il sistema si disinnesta

perché non c’è più una stretta relazione tra strutture di membrana e muscolo.

Ogni miopatia è legata all’alterazione di una di queste proteine.

Diagnosi molecolare

♦ Tecniche molecolari con cui si ricercano le mutazioni.

Alcune patologie possono essere individuate cercando il gene che le causa. Si fa il

sequenziamento del gene ma non è detto che sia quello il gene alterato, costo molto

alto. Sono stati fatti pannelli genici, sequenziare tanti geni (140) costa meno che farne

sequenziare pochi. Sequenziare tutto il genoma umano vado costa mille euro.

1) LE DISTROFIE MUSCOLARI

Miopatie geneticamente determinate, caratterizzate da progressivo deficit di forza e

trofismo muscolare sulla base di un processo degenerativo del tessuto muscolare

scheletrico.

In questo primo gruppo rientra la Distrofia di Duchenne.

DISTROFIA DI DUCHENNE

Albero genealogico: arriva figlio con distrofia, la mamma portatrice sana con un

fratello affetto. Trasmissione X-linked = la trasmissione è legata alla X recessiva, per

cui i maschi si ammalano mentre le femmine eterozigoti sono normali e portatrici (1

cromosoma X normale, l’altro mutato, quindi ha una probabilità di trasmettere la

malattia del 50%). Un uomo affetto trasmetterà alla figlia femmina il gene ma essa

sarà portatrice mentre il figlio maschio sarà sano in quanto l’uomo trasmette il gene Y

non l’X. La donna possiede due X che sono ridondanti e ne verrà espressa solo una

delle due (o quella materna o paterna), secondo il fenomeno della Lyonizzazione.

Pseudo-ipertrofia del polpaccio e un po' di cifoscoliosi possono essere visibili nelle

femmine portatrici, poiché sono lievemente affette.

Gene: distrofina (Xp21), che è il gene più grande del genoma umano. Codifica per la

proteina più grande di cui noi disponiamo che serve per ancorare il sistema alla

membrana.

Un po' di distrofina c’è anche nel cervello quindi può darsi che un minimo ruolo ce

l’abbia.

Il bambino presenta:

● Difficoltà o ritardo della deambulazione

● Frequenti cadute (per cedimento del cingolo)

● Andatura anserina

● Verso i 10 anni il bambino non riesce più a deambulare (carrozzina)

● Progressivamente si ha interessamento cardiaco (disturbo di conduzione, fibrosi

VS, insufficienza cardiaca)

● Deficit intellettivi (perché è presente distrofina anche nel cervello).

● Cifoscoliosi (origine muscolare e non ortopedica) che porta a insufficienza

respiratoria.

● Si va incontro a morte verso i 50 anni.

Mediante la colorazione istochimica si riesce a vedere bene il danno.

Ad un certo punto vengono colpiti i muscoli della respirazione, che non sono aiutati

dal fatto che i soggetti siano in sedia a rotelle con la schiena ricurva.

Facendo la biopsia muscolare, si osserva l’assenza di distrofina in questi soggetti.

TERAPIA :

❖ Idrocortisonici e cortisonici --> servono per stabilizzare le membrane cellulari

quindi stabilizzano anche la membrana del soggetto con Duchenne. In questo

modo i pazienti camminano 2-3 anni in più. Effetti collaterali: osteoporosi,

obesità, irritabilità, … Discussione sul loro uso (benefici vs. effetti collaterali).

❖ Prevenzione: identificazione delle femmine portatrici, diagnosi prenatale sui figli

maschi.

Non è possibile eliminare la patologia con tecnica eugenetica in quanto 1/3 dei

casi sono causati da nuove mutazioni; è una patologia, quindi, non prevedibile.

❖ Terapia fisica: inizia a 3-4 anni, normalmente i bambini non hanno problemi di

fonazione o deglutizione, gli unici problemi che possono alterare queste funzioni

sono quelli respiratori. Può prolungare la fase ambulatoriale della malattia. Si

basa sul ricorso di esercizio attivo…

❖ Terapia genica: nella maggior parte dei casi, le mutazioni sono delezioni. Se è

stato perso un esone è possibile riportarlo nelle cellule muscolari tramite vettori

virali o attraverso altre vie. Si è già in fase di sperimentazione umana: risultati

in piccoli casi ma molto incoraggianti. Costo gigantesco. Il problema è che il

gene è molto grande e il virus non riesce a contenerlo però se manca un certo

esone è possibile portare solo quello.

DISTROFIA MUSCOLARE DI BECKER

Variante allelica della Duchenne, in cui mutazioni dello stesso gene producono una

ridotta quantità di distrofina, che, risultando alterata, non è in grado di mantenere

l’integrità del sarcolemma. È una forma intermedia, ma sempre legata alle stesse

mutazioni o delezioni. Varia qualitativamente ma non quantitativamente. E’ una

patologia in cui il danno è minore rispetto alla distrofia di Duchenne. E’ una forma

intermedia, legata allo stesso gene. Il difetto è qualitativo nella forma Becker,

quantitativo nella forma Duchenne. La forma Becker ha un esordio più tardivo (5-25

anni) e ha un decorso anche più lento. La durata della vita può risultare nella norma.

DISTROFIA MUSCOLARE FACIO-SCAPOLO-OMERALE (FSHD)

Patologia autosomico dominante, legata ad una delezione di un segmento di DNA sul

cromosoma 4. Sintomi: lenta progressione del deficit di forza, ipostenia facciale

(incapacità a gonfiare le gote), poi arto superiore e infine inferiore. Scapola alata,

pseudo-ipotrofia polpacci e contratture muscolari. Muscolatura deficitaria. Forma a

pera della muscolatura nella regione scapolare.

DISTROFIE MUSCOLARI DEL CINGOLI

Vi sono varianti dominanti e varianti recessive, dunque si deve fare un pannello

genico. Interessamento dei due cingoli contemporaneamente. Codificano per le

proteine di membrana. Le malattie muscolari tendono a coinvolgere prevalentemente i

muscoli prossimali. Danno un disturbo più di tipo funzionale ma che hanno un impatto

sulla vita non enorme. Si ha una componente genetica in crescita esponenziale, un

gruppo di questi sono i sarcoglicani che codificano per le proteine di membrana.

Possono essere dominanti o recessivi. Ci sono forme più lente in cui il danno parte in

uno dei due cingoli ed arrivano a non avere prob