Fisiologia del sistema nervoso

4. RICIRCOLO ENDOCITOTICO DELLE VESCICOLE SINAPTICHE

Le vescicole sinaptiche che hanno liberato il loro contenuto vengono riciclate e riutilizzate ripetutamente.

Le vescicole che hanno liberato il proprio contenuto attraverso un poro di fusione e non sono collassate

nella membrana presinaptica possono rigenerarsi direttamente (kiss and run); quelle che sono collassate

nella membrana presinaptica devono essere ricostruite attraverso endocitosi mediata da clatrina: proteine

accessorie (adattine) riconoscono i domini di membrana delle vescicole e sopra di essi favoriscono la

polimerizzazione di un rivestimento di clatrina, capace di creare la curvatura di membrana necessaria per

l’endocitosi.

SVANTAGGI DELLA SINAPSI CHIMICA: AFFATICABILITA’ e LATENZA

- La sinapsi chimica presenta chiaramente una LATENZA (minimo 0,3 ms) nell’insorgenza della

risposta nella cellula post-sinaptica. Quindi è caratterizzata da questo ritardo nell’evocazione della

risposta.

- La sinapsi chimica, essendo caratterizzata dalla presenza di neurotrasmettitore, deve avere nella

cellula pre-sinaptica le vescicole con tutti i neurotrasmettitori. Quindi l’efficienza di tale sinapsi è

tanto più alta quanto più la cellula sarà in grado di mantenere, rinnovare e rendere disponibile il

neurotrasmettitore.

Se a un certo punto la richiesta di rilascio del neurotrasmettitore eccede la capacità della cellula di

sintesi, cioè vi è necessità di rilasciare tutto il neurotrasmettitore presente e la cellula non fa in

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Sistema Nervoso

tempo a risintetizzarlo, il segnale non passa, si ferma. Questo fenomeno prende il nome di

AFFATICABILITA’ della sinapsi chimica. In pratica, quando la necessità di rilascio, quando la velocità

di rilascio del neurotrasmettitore è maggiore rispetto al tempo che la cellula ha di prepararsi il

neurotrasmettitore e di metterlo nelle vescicole e così via, la sinapsi prima rallenta e poi smette di

funzionare.

Ciò succede quando per esempio il neurone pre-sinaptico riceve delle stimolazioni a frequenza

elevatissima.

VANTAGGI DELLA SINAPSI CHIMICA 3 4

- AMPLIFICAZIONE: basta anche solo il rilascio di una vescicola che contiene 10 -10 molecole di

neurotrasmettitore, per andare a stimolare lo stesso numero di recettori sulla cellula post-

sinaptica, che vanno quindi ad agire e a modificare la sua situazione. Questo è importante perché

così è garantito che anche una cellula di piccole dimensioni possa andare a influenzare e ad agire su

una cellula di grosse dimensioni, mentre nella sinapsi elettrica un piccola cellula presinaptica

dovrebbe far passare moltissima corrente per far variare la condizione di una cellula postsinaptica

molto grande.

- La sinapsi chimica ha la possibilità di mantenere o invertire il segno del potenziale sull’altra cellula,

perché può essere una sinapsi di tipo ECCITATORIO oppure una sinapsi di tipo INIBITORIO. Quindi

può andare a causare una depolarizzazione oppure viceversa può causare un’iperpolarizzazione per

cui si inverte il segnale sulla cellula post-sinaptica.

- C’è possibilità di INTEGRAZIONE E SOMMAZIONE TEMPORALE E SPAZIALE, generando quindi alla

fine un segnale somma, che è sicuramente più efficace del singolo segnale. Bisogna però dire che

questa caratteristica riguarda principalmente le sinapsi del SNC. Infatti, a differenza di queste, la

fibra muscolare riceve tipicamente un unico contatto sinaptico e l’arrivo del pda alla terminazione

motrice produce sempre la liberazione di una grande quantità di NT, più che sufficiente produrre

un potenziale di placca eccitatorio che garantisca l’innesco del pda. Solo una notevole riduzione del

numero dei recettori di placca, come nella miastenia gravis, malattia in cui il recettore colinergico

muscolare è bersaglio di una reazione antimmunitaria, può condurre una mancata conduzione di

impulso. Nella maggior parte delle sinapsi nel SNC invece, possedendo la suddetta capacità di

integrazione, pochi quanti liberati in risposta all’arrivo del pda generano depolarizzazioni

postsinaptiche di pochi millivolt, che possono poi essere integrate con altre o meno. Questo è

indispensabile per permettere ai neuroni centrali, che ricevono tipicamente migliaia di contatti

sinaptici, di scatenare un pda solo quando il complesso dei segnali sinaptici, integrati secondo le

caratteristiche geometriche ed elettrotoniche dell’albero dendritico, produce una depolarizzazione

adeguata del monticolo assonico. Questo spiega anche perché a seguito di una intensa attivazione

della sinapsi la giunzione neuromuscolare sia più soggetta a fenomeni di affaticamento, mentre

nelle sinapsi centrali prevalgano fenomeni di facilitazione e potenziamento.

- È poi molto più FLESSIBILE di una sinapsi elettrica perchè la sinapsi elettrica è solo depolarizzante

mentre la sinapsi chimica è depolarizzante o iperpolarizzante e permette una buona integrazione di

tutti i segnali.

LEGAME tra NT e RECETTORE

Il neurostrasmettitore rilasciato nella fessura si muove per diffusione, per gradiente di concentrazione.

Arrivato sulla membrana della cellula post-sinaptica incontra un recettore, o meglio incontra una molecola

che ha una duplice funzione:

- funzione recettoriale perché riconosce il neurotrasmettitore stesso;

- funzione effettrice perché l’attivazione di questa molecola induce odificazioni funzionali sulla

cellula bersaglio. 9

È chiaro quindi che uno stesso neurotrasmettitore può scatenare delle risposte diverse perché, siccome la

molecola recettore ha sia funzione recettoriale che funzione effettrice, la funzione recettoriale può essere

la stessa (cioè il sito di legame/di riconoscimento può essere lo stesso), ma la funzione effettrice può essere

diversa. Quindi, a seconda del recettore che incontra, specifico per sé stesso, può determinare risposte di

vario tipo.

La funzione effettrice può essere diversa in quanto si possono distinguere due tipi di recettori:

- RECETTORI IONOTROPI: formano dei veri e propri canali ionici. Il legame dell’agonista con il

recettore induce un cambiamento di conformazione della proteina con conseguente apertura del

canale e ridistribuzione ionica con instaurazione di un

potenziale a cavallo della membrana. Poichè la trasmissione

mediata da tali recettori risulta essere rapida, della durata di

pochi millisecondi, viene anche detta trasmissione diretta.

Un esempio tipico di sinapsi di tipo diretto periferico è la

placca neuromuscolare. Il neurotrasmettitore coinvolto è

l’acetilcolina.

- RECETTORI METABOTROPI: sono recettori legati a proteine

G e secondi messaggeri. Il legame con il NT induce la

produzione di metaboliti intracellulari. Questi ultimi a

propria volta attivano cascate biochimiche più o meno

complesse che portano alla fosforilazione di altre proteine o

canali ionici. Poiché la trasmissione che ne deriva risulta

lenta (può durare da decine di secondi a minuti) e porta al

coinvolgimento di altre strutture oltre a quella del recettore,

essa viene anche detta trasmissione indiretta.

INTERRUZIONE DELLA TRASMISSIONE

La trasmissione sinaptica chimica è resa possibile dall’esistenza di complessi meccanismi che permettono la

sintesi e la liberazione di NT e successivamente la loro interazione con specifici recettori pre- o postsinptici.

Tuttavia, affinché la neurotrasmissione sia finemente regolata, è necessario un processo ancor più

complesso, nel quale esistano meccanismi che controllino in maniera precisa la durata e l’intensità

dell’azione dei NT sui loro recettori. Un’azione prolungata dei NT inoltre può essere dannosa, come nel caso

del glutammato, la cui permanenza nello spazio extracellulare può determinare eccitosità e morte cellulare.

L’interruzione della trasmissione può avvenire per diverse possibilità:

- Diffusione: il NT diffonde per gradiente di concentrazione tra la fessura sinaptica e lo spazio

intorno, staccandosi dal recettore e terminando così la trasmissione.

- Inattivazione enzimatica: il NT è inattivato da enzimi proteolitici presenti nello spazio sinaptico. Un

esempio di questo tipo di attività è quello dell’ACETILCOLINESTERASI, un enzima situato sulla

lamina basale, su una struttura posta a metà strada fra la cellula pre-sinaptica e la cellula post-

sinaptica. Essa idrolizza l’acetilcolina in acetilcoenzima A, che va via, e colina, che viene poi

ricaptata mediante un trasportatore che ne permette il ricircolo. Bisogna però precisare che questo

enzima, pur essendo situato nel mezzo dello spazio sinaptico, non idrolizza tutte le molecole di ACh

rilasciate, altrimenti la trasmissione non sarebbe mai possibile. Piuttosto, poiché il rilascio di

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acetilcolina per esocitosi è molto ingente (10 – 10 molecole), una parte di ACh va a saturare tutte

le acetilcolinaesterasi così che i restanti neurotrasmettitori abbiano la via libera. D’altro canto,

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Sistema Nervoso

grazie alla sua posizione e alla sua altissima velocità di idrolisi (810 molecole/s), tale enzima può

idrolizzare tutti i NT, non appena questi hanno tramesso il segnale.

Quindi l’efficienza della sinapsi è garantita dal fatto che l’acetilcolinaesterasi si trova a metà strada.

- Desinsitizzazione del recettore: che è un fenomeno che si ha quando ho uno stimolo è persistente

nel tempo e quindi dopo un po’ il recettore cambia e prende una conformazione tale per cui non è

più attivo. Sembrerebbe che questo metodo richieda la fosforilazione del recettore. Però nel caso

della placca neuromuscolare non sembra essere il metodo più reale, ma quello più verosimile è

l’idrolisi dell’acetilcolina.

- Recupero: questo processo è mediato dall’azione di specifiche proteine della membrana plasmatica

definite trasportatori dei NT, che sono responsabili della captazione ad alta affinità dei trasportatori

dal compartimento extracellulare. Il recupero ha due scopi: la terminazione dell’attività e il

recupero del NT.

Per esempio per la terminazione del segnale in sinapsi dove è presente glutammato, intervengono

o trasportatori che lavorano contro gradiente consumando ATP, o trasportatori specifici sulle

cellule gliali che recuperano il glutammato, lo trasformano in glutammina, liberano la stessa (che

non può agire nel suo intorno), la glutammina è ripresa dal neurone e il neurone fa una reazione

biochimica per far diventare la glutammina di nuovo glutammato (shuttle glutammato-

glutammina).

I MECCANISMI DI INTEGRAZIONE SINAPTICA

A livello del SNC