Comunicazione cellulare

tumorale.La mutazione, infatti, colpisce il sito responsabile del distacco dei gruppi fosfato e perciò le Ras mutateuna volta avvenuto il legame con il GTP, non sono più in grado di idrolizzarlo e rimangono sempre attive.

Altre vie di trasduzione del segnale:

• recettori che non hanno direttamente capacità chinasica, ma sono legati ad una chinasi, che svolge il ruolo di fosforilazione. Questo è uno dei pathway più importanti usati dalle citochine, principali mediatori della risposta di tipo infiammatorio
• recettori che hanno essi stessi attività chinasica, ma fosforilano proteine che vanno direttamente nel nucleo e funzionano come fattori di trascrizione. Tra questi vi sono ad esempio le proteine Smads
• recettori delle proteine G (recettori delle tirosin chinasi)
• recettori della classe Wnt e recettori della classe Notch, che sono due vie molto importanti non solo nella proliferazione, ma anche nel differenziamento. Sono, quindi,

importantissime nelle prime fasi dello sviluppo, per determinare verso che tipo di tessuto o cellula deve essere attivato il differenziamento. Ci sono diverse classi di ligandi e di recettori, e vie di trasduzione del segnale all'interno della cellula che possono interagire l'una con l'altra e, come effettori finali, dei fattori di trascrizione che agiscono a livello nucleare, determinando quali geni devono essere trascritti e quali repressi.

Fosforilazione diretta delle proteine bersaglio

Esistono dei recettori che hanno un'attività chinasica nella porzione intracitosolica e vanno a fosforilare anche direttamente fattori trascrizionali. Questo avviene, ad esempio, nel caso dei recettori per il TGF-β e per delle proteine che servono per il differenziamento, chiamate bone morphogenetic proteins (BMP). In questo caso il ligando induce la dimerizzazione del recettore e ne attiva la capacità chinasica nella porzione intracitosolica. Viene, quindi, fosforilato.

fosforila il recettore, ma anche dei fattori trascrizionali, che si trovano in forma inattiva nel citosol. Quindi, nel momento in cui questi fattori trascrizionali vengono fosforilati, essi dimerizzano e migrano nel nucleo dove attivano la trascrizione. In questo caso agiscono per lo più su geni che rispondono ai processi infiammatori, dato che sono recettori che rispondono generalmente alle citochine.

L'altro tipo di stimolo è quello dell'Epo. In questo caso non si induce la produzione di molecole di tipo infiammatorio, ma di globuli rossi.

Sono molti i recettori delle citochine che utilizzano questo sistema JAK/STAT, i quali hanno anche una struttura abbastanza simile. Alcuni riconoscono addirittura più di una citochina. Si tratta, quindi, di un sistema complesso, a volte un po' ridondante, in quanto possono esserci diverse citochine che attivano un tipo di risposta simile e a volte si potenziano l'una con l'altra.

Pathway di WntWnt è

L'abbreviazione di una molecola trovata per la prima volta in Drosophila. La "W" sta per "wingless", infatti, c'erano dei mutanti di Drosophila che avevano delle ali molto piccole o mancanti. Le Wnt in realtà sono una famiglia di proteine (nell'uomo ce ne sono circa 20), con la funzione di regolare sia la proliferazione che il differenziamento. Questo concetto è molto importante durante tutte le fasi dello sviluppo e a livello dei tessuti che vanno incontro a processi di proliferazione e differenziamento costanti (es. intestino).

Sulla superficie della membrana della cellula sono presenti i due recettori, che devono interagire per attivare la cascata di segnale a valle. Uno dei due recettori si chiama Frizzled (Fz), per il suo aspetto ondulato, e l'altro si chiama Lrp, in quanto è simile ad un recettore delle lipoproteine. Quando non c'è il ligando, queste due porzioni sono separate, seppur vicine. A livello del

citosol è presente un complesso proteico, il cui bersaglio è una proteina, detta β-catenina, che ha una doppia funzione strutturale (struttura del citoscheletro), e di regolazione nel nucleo dell’espressione genica.

In mancanza del ligando, la β-catenina diventa il bersaglio del complesso proteico presente nel citosol formato da tre molecole, di cui una chinasi, che fosforilerà la β-catenina. La fosforilazione della β-catenina rappresenta un segnale, che indica la necessità di indirizzare quest’ultima al proteasoma per provocarne la degradazione.

Contemporaneamente, nel nucleo il fattore di repressione TCF continua indisturbato a reprimere i suoi geni bersaglio.

Quando è presente il ligando (Wnt), questo si lega inducendo la dimerizzazione del recettore e l’aggiunta di gruppi fosfato. Questa modificazione del recettore richiama l’axina, componente del complesso proteico presente nel citosol. In questo modo, per via

Dell'assenza dell'axina che si va a legare a livello del recettore, il complesso proteico non è più in grado di assemblarsi e la chinasi del gruppo risulta così incapace di fosforilare la β-catenina.

La mancata fosforilazione della β-catenina implica che questa non venga più degradata, ma al contrario si accumula a livello citosolico e passa gradualmente nel nucleo.

Una volta arrivata nel nucleo, la β-catenina si lega al fattore di repressione TCF, inducendo il distacco di quest'ultimo dal DNA. In questo modo i geni che erano tenuti silenti possono essere attivati.

Questo meccanismo controlla la proliferazione anche a carico delle cripte dell'intestino.

Wnt agisce a valle dei geni omeotici, anche se rientra nei morfogeni, che formano vari gradienti e che determinano come si differenziano le varie cellule. Esistono anche altri componenti che possono rispondere ad altri stimoli, come dei recettori, presenti sulla superficie cellulare.