Azione neuroprotettiva dei canali K-ATP

FARMACI CHE INTERAGISCONO CON CARRIERS

I farmaci in questo caso si possono comportare come inibitori o come falsi substrati.

-Inibitori:

Emicolinio: inibitore del carrier che trasporta la colina all’interno dei terminali colinergici,

determinando così una netta deplezione di acetilcolina ed è un farmaco utilizzato

sperimentalmente

Gli antidepressivi triciclici: inibitori del re-uptake di catecolammine dallo spazio sinaptico

all’interno della cellula. Determinano così un incremento delle concentrazioni extracellulari di

noradrenalina.

Inibitori selettivi del reuptake di serotonina (SSRI selegilina: prozac), anch’essi farmaci

antidepressivi

la cocaina:

alcaloide naturale estratto dalle foglie di

Eritroxilon Coca, pianta che cresce nelle

Ande e nel Perù.

Potente stimolante centrale, inibisce il

carrier che trasporta le catecolammine.

È inibitore del’uptake 1 di

catecolammine, potenzia la trasmissione

colinergica.

L’azione come inibitore dell’uptake di

catecolammine è indipendente dalla sua

azione come anestetico locale per cui blocca i canali del Na+ voltaggio dipendenti. Non viene

usato

infatti come anestetico locale per le sue potenti azioni di stimolazione del sistema

catecolamminergico a livello centrale e periferico.

Gli effetti centrali sono:

-sensazione di benessere

-euforia

-senso di fame e fatica non percepito

In dosi elevati induce un’intensa stimolazione centrale:

eccitazione, perdita di senso critico fino a tremori, allucinazioni, vomito, iperpiressia, convulsioni

e

morte per depressione respiratoria.

Induce dipendenza e un uso prolungato può indurre psicosi.

Azioni periferiche, invece, consistono in un’azione vasocostrittiva: ipertensiva.

Cocaina potenzia la risposta alla stimolazione delle fibre catecolaminergiche (regolazione di

adrenalina o noradrenalina che, se non vengono più ricaptate dall’ambiente intersinaptico,

vengono amplificano il segnale), potenzia l’azione delle catecolammine iniettate e antagonizza

l’azione delle ammine simpaticomimetiche indirette.

-Falsi substrati:

Amfetamina: ammina simpaticomimetica indiretta

Metildopa: la metildopa è un falso substrato di carriers e di un enzima. In foto è riportato il

terminale adrenergico e vediamo come

noradrenalina la si possa ritrovare nello

spazio sinaptico, perché liberata dal

terminale nervoso e viene ripresa dal

terminale nervoso ad opera di questi

meccanismi mediati da carriers che la

ritrasportano all’interno. Questo è un

modo per terminare sia l’azione

extracellulare di noradrenalina, che

stando eccessivamente a contatto con il

recettore (alfa e beta presenti nel SNC e

nel SNP) potrebbe causarne

desensitizzazione, sia per rispondere a

delle esigenze fisiologiche di turnover.

I carriers quindi operano la reimmissione

di noradrenalina nel terminale nervoso,

ricaptandola e facendo sì che questa

possa poi venire immagazzinata

all’interno di vescicole e poi liberata. È

quindi anche un modo per il neurone di

recuperare il neurotrasmettitore per poi

liberarlo nuovamente. Metildopa viene

riconosciuta dal carrier che trasporta la noradrenalina che, per via della somiglianza chimica

tra le due e della bassa selettività può riconoscerla al posto della noradrenalina. Applicando il

farmaco dall’esterno, il carrier lo porta nel terminale nervoso catecolaminergico e diventerà

falso substrato di un enzima, poiché la metildopa verrà trasformata (nel citoplasma) in

metildopamina, per poi entrare nel granulo (poiché falso substrato di carriers granulari) ed

essere convertita in metilnoradrenalina, che sarà invescicolata e successivamente liberata

dalle cellule per esocitosi del neurotrasmettitore in seguito alla depolarizzazione della

membrana. Essendo poco attiva sui recettori alfa1 delle catecolammine e attiva solo sugli alfa2,

ha effetto ipotensivo*.

*L'ipotensione è una condizione clinica che si riscontra quando in un soggetto si rileva una

pressione sanguigna arteriosa massima inferiore ai 100 mmHg, poiché i valori riconosciuti

come normali nella popolazione sana oscillano fra i 110-130 mmHg di sistolica.

AMMINE SIMPATICOMIMETICHE INDIRETTE

Includono la tiramina, l’efedrina e l’amfetamina, che sono molto simili tra di loro dal punto di

vista

chimico e vengono tutte riconosciute dallo stesso carrier, che trasporta normalmente le

catecolammine

(adrenalina, noradrenalina, dopamina) all’interno del terminale.

La tiramina non passa nel SNC,

l’efedrina passa ad alte dosi,

l'amfetamina passa molto bene,

inducendone una forte stimolazione.

Le ammine simpaticomimetiche

comportano una liberazione di

catecolammine dal pool “tiramino-

sensibile”: un pool di catecolammine

presenti nel citoplasma che può

aumentare o diminuire in presenza di

alcuni farmaci, come tiramina e

anfetamina, che possono portare ad

effetti finali simpatico-mimetici.

Funzionano come falsi substrati del

carrier che media l’uptake 1

citoplasmatico e anche l’uptake

granulare, legandosi al carrier e

spiazzando stechiometricamente le

catecolammine dal carrier. Quindi il carrier non è più in grado di trasportare le catecolammine

all’interno

e quindi di proteggerle (nelle vescicole) dall’azione degli enzimi di degradazione presenti nel

citoplasma

(le monoamminossidasi).

Quindi l’amfetamina, ad esempio, si può legare al carrier granulare (impedendone il legame con

la

noradrenalina, perché rapporto 1:1) e comportando un forte aumento della concentrazione di

catecolammine nel citoplasma. Quando la loro presenza arriva ad essere in concentrazioni

troppo alte,

impedisce la normale attività degradativa delle MAO e per gradiente di concentrazione vengono

trasportate dai carriers fuori dalla cellula, mentre l’anfetamina (e in generale tutte le ammine

simpaticomimetiche, tranne l’efedrina), entrata nel granulo e liberata, non è poi più attiva sul

recettore.

L’azione delle ammine simpaticomimetiche, infatti, è definita INDIRETTA, perché non sono loro

a legare