Celiachia - Tesina

Il primo accenno risale al medico Aulo Cornelio Celso quando nel I secolo d.C.

parlò di koiliakos (dal greco: coloro che soffrono negli intestini) riferendosi a coloro

che presentavano sintomi come perdita di peso, pallore e steatorrea. Nel II secolo d.C.

invece fu Areteo di Cappadocia a parlare di quest’intolleranza nel suo scritto “Diatesi

1888

Celiaca”. Solo nel Samuel Gee ha dato la prima definizione di celiachia come

“sindrome da malassorbimento intestinale”, individuò la soluzione ai vari sintomi

1950

attraverso l’introduzione di una dieta priva di farinacei. Solo nel con Willem

Karel Dicke si dimostrò il ruolo del glutine nella patogenesi.

Infatti, egli osservò che durante la seconda guerra mondiale, i bambini che sof-

frivano di diarrea cronica legata al malassorbimento intestinale (sintomi della celia-

chia) migliorarono notevolmente durante il periodo denominato “Inverno Digiuno”

− 45)

(1944 in cui vennero meno le scorte di farina e frumento e il popolo fu costret-

to a sfamare i pazienti con ingredienti alternativi, quali patate, bulbi di tulipano..

Terminata la guerra si ripresentarono i sintomi, da ciò dedusse che la causa doveva

essere il glutine. 3

Capitolo 1

Epidemiologia

La Celiachia come un iceberg 1950.

I primi studi epidemiologici sulla celiachia furono condotti in Europa dal Ini-

zialmente fu considerata una patologia pediatrica a causa delle innumerevoli mani-

festazioni infantili, per molti anni definita una “malattia” rara a causa della bassa

incidenza dovuta a strumenti diagnostici poco efficaci.

Gli screening sierologici hanno confermato la crescita di quest’intolleranza, si sti-

600mila 122mila,

mano solamente in Italia celiaci ma ne sono stati diagnosticati solo

5mila

con un incremento di diagnosi annue. L’epidemiologia (vedi immagine 1.1)del-

la celiachia può essere paragonata come disse Richard Logan (1992) ad un iceberg,

di cui la punta è costituita dai soggetti diagnosticati ed il sommerso da quelli non

riconosciuti.

La malattia si manifesta prevalentemente nelle donne con un rapporto pari a

1.5-2 volte in più rispetto ad un uomo (vedi grafico 1.2), si incrementa in persone

affette da primo-grado (di un 10-15%), da un diabete di tipo 1 (3-16%), dalla ti-

1

roide di Hashimoto (5%) o da altre malattie autoimmuni, nella sindrome di Down

l’incremento è pari a 5%, nella sindrome di Turner di 3%.

La frequenza di persone affette da celiachia è in continuo incremento in molti

paesi a causa della occidentalizzazione della dieta, di una diversa preparazione e

produzione del grano, di una maggiore consapevolezza della malattia o di una com-

binazione di più fattori. Inizialmente da alcuni studi svolti dal professor Umberto

Volta si pensava che tra i fattori ambientali scatenanti la celiachia avesse grande pe-

2 3

so le infezioni causate da Rotavirus o da Adenovirus e altri ceppi virali, ma teorie

più recenti spingono meno per l’influenza del Rotavirus. L’intolleranza nei soggetti

predisposti può emergere anche a causa di una gravidanza trascorsa in modo irrego-

1 La tiroidite di Hashimoto è una malattia di origine autoimmune che porta gli anticorpi prodotti

dal sistema immunitario ad attaccare questa ghiandola endocrina compromettendone la funziona-

lità. La conseguenza è una riduzione (fino alla cessazione) nella produzione degli ormoni tiroidei, e

quindi ad un ipotiroidismo indotto.

2 I Rotavirus sono un genere di virus a RNA con doppio capside (struttura che avvolge l’acido

nucleico). Di solito provocano gastroenterite (diarrea).

3 Gli Adenovirus sono una famiglia di virus responsabili di infezioni a carico delle vie respiratorie

ma anche di congiuntivite, gastroenterite e cistite emorragica.

4 – Celiachia come iceberg.

Figura 1.1

– Prevalenza 2012 Maschi : Femmine

Figura 1.2

lare, per stress legati a gravi dispiaceri o per interventi chirurgici. Per il verificarsi

4

della celiachia occorrono un habitus ben definito e ovviamente persone predisposte.

4 Habitus, latinismo usato in medicina costituzionalista e in biologia per indicare il complesso di

caratteri morfologici o di comportamento di un individuo o di una specie.

5

Capitolo 2

Differenze tra allergie

e intolleranze

L’intolleranza alimentare è una reazione indesiderata del nostro organismo deter-

minata dall’ingestione di un alimento o di un suo componente. Tale reazione ha

manifestazioni di solito non immediate per lo più a carico dell’apparato digerente,

è solitamente dipendente dalla quantità dell’alimento non tollerato ingerito (dose-

dipendente) e non è mediata da meccanismi immunologici.

L’allergia alimentare, invece, è una reazione immunitaria, conseguente all’inge-

stione di uno specifico alimento o di un suo componente di natura proteica, che si

manifesta al contatto attraverso la formazione di anticorpi specifici chiamati IgE.

I sintomi possono manifestarsi immediatamente, a volte anche in modo violento, a

differenza dei sintomi delle intolleranze alimentari che invece possono comparire a

distanza di ore e, in casi rari, anche dopo alcuni giorni.

Come mai la celiachia non è un’allergia? Per rispondere bisogna anticipare le

nozioni di anticorpi (che tratteremo più avanti), esistono 5 tipi di anticorpi:

• IgA: (intervengono su infezioni di secrezioni esterne di batteri e virus)

• IgG: (si trovano nel sangue, ci difendono dalle aggressioni)

• IgM: (classe di anticorpi sintetizzata al contatto con un nuovo antigene, costi-

tuiscono la risposta immunitaria primaria)

• IgD: (si trovano sulla membrana dei linfociti T, inducono la cellula a prolife-

rare)

• IgE: (in condizioni normali si trovano nel sangue in concentrazione bassissima,

aumentano durante una reazione allergica).

Se fosse un’allergia le IgE dovrebbero aumentare ma ciò non avviene, infatti

la celiachia non è una “malattia” IgE mediata ma bensì IgA mediata ( e in un

secondo momento interviene anche IgG). La celiachia è una malattia autoimmune,

gli anticorpi attaccano lo stesso organismo (perdita del self, l’anticorpo non riconosce

più cosa gli appartiene).

Differenze tra Celiachia (intolleranza), Gluten Sensibility e Allergia al Grano,

vedi 2.1. 6

– Analisi Clinica e Patologica nella Celiachia, Gluten Sensibility e

Tabella 2.1

Allergia al Grano

Variabili Celiachia Gluten Sensibility Allergia al Grano

Intervallo tra Settimane o anni Ore o giorni Minuti o ore

l’esposizione

al glutine e i

sintomi

Patogenesi Autoimmune Possibile comporta- Risposta allergica

mento autoimmune autoimmune

HLA necessariamente non necessariamente non necessariamente

HLA-DQ2 o HLA-DQ2 e HLA- HLA-DQ2 e HLA-

HLA-DQ8 DQ8 DQ8

Anticorpi quasi sempre presen- sempre assenti sempre assenti

ti

Enteropatia quasi sempre presen- sempre assente sempre assente

te

Sintomi sia intestinali che ex- sia intestinali che ex- sia intestinali che ex-

traintestinali, sinto- traintestinali, sinto- traintestinali, sinto-

mi gastrointestinali mi gastrointestinali mi gastrointestinali

non distinguibili da non distinguibili da non distinguibili da

quelli della gluten quelli della celiachia quelli della gluten

sensibility e dell’al- e dell’allergia al gra- sensibility e della ce-

lergia al grano no liachia

Complicanze diverse conseguenze, non ci sono conse- assenze di conse-

complicanze a lungo guenze, complicanze guenze, complicanze

termine a lungo termine di breve durata

7

Capitolo 3

Aspetto scientifico

La ricerca scientifica nella celiachia

La celiachia, che potrebbe essere definita come una variabile aleatoria del sistema

umano, è influenzata da determinati geni, dal microbioma e da numerosi altri fattori

non ancora del tutto identificati. L’incidenza della celiachia nella popolazione Italia-

100

na è di un caso ogni (questo dato può variare in relazione dell’epoca e dell’area

geografica, vedi tabella 3.1).

Il rischio di celiachia nei familiari di primo grado di un soggetto affetto è appena

10%,

superiore al da ciò possiamo dedurre che i geni giocano un ruolo importante

nella predisposizione e nella manifestazione dell’intolleranza al glutine (due gemelli

monozigoti hanno più del 75% di possibilità di avere entrambi quest’intolleranza).

E’ importante distinguere i predisposti alla celiachia da chi non contrarrà mai

questa intolleranza:

L’individuo nasce con i geni della celiachia: dal momento che questi non cam-

biano mai nel corso della vita, se non si possiede fin dalla nascita i geni di

predisposizione non si potrà mai avere la celiachia. Se invece si possiedono i

1

geni necessari, si potrà manifestare l’intolleranza a qualsiasi epoca della vita.

Il marcatore genetico della predisposizione alla celiachia è conosciuto da diversi

2

anni: si tratta del sistema con il quale le nostre cellule di difesa (i leucociti ) distin-

3

guono le molecole estranee al nostro organismo (gli “antigeni ” di altri tessuti o di

batteri e virus).

Questo sistema di geni è denominato Human Leucocyte Antigen (HLA), varia da

individuo a individuo e da millenni ci protegge dalle aggressioni del mondo esterno

consentendo l’integrità della specie umana.

Nei soggetti predisposti alla celiachia, la difesa immunitaria, pur efficiente, può

4

attivarsi in maniera alterata a causa della presenza, tra i geni della classe II , di due

1 L.Greco, Vadecum del Celiaco’02, La ricerca genetica nella celiachia, pagina 13.

2 Leucociti o globuli bianchi sono cellule del sangue coinvolte nella risposta immunitaria.

3 Un antigene è una molecola riconosciuta come estranea o potenzialmente pericolosa dal sistema

immunitario di un organismo, che la combatte attraverso la produzione di anticorpi.

4 La classe II comprende i geni DR, DQ e DP.

8

– Frequenza della celiachia diagnostica su base clinica o attraverso

Tabella 3.1

screening di massa Paese Base clinica Screening

Svezia 1:300 1:200

Finlandia 1:1000 1:250

Irlanda 1:1000 1:100

Danimarca 1:4000 1:250

Estonia 1:10000 1:300

Usa 1:15000 1:111

Italia 1:500/8000 1:100

5

aplotipi , il DQ2 e il DQ8. La presenza di questi geni non è una condizione sufficiente

perchè si sviluppi la celiachia (infatti la presenza di DQ2/DQ8 rende ragione solo

del 20% del carico genetico alla base della celiachia, è verosimile che vi sia l’influenza

di numerosi altri geni). 6

Vi è un collegamento con un’area genomica sul cromosoma 6 (in una regione

denominata CELIAC1, dove troviamo geni appartenenti al sistema HLA di classe

II, ricca di geni necessari alla presentazione dell’antigene e alla risposta immune)

e con il cromosoma 5, si è scoperto che la celiachia non è dovuta a geni alterati o

mancanti.

Il DQA e il DQB codificano le molecole di seconda classe HLA-DQ2 e DQ8,

7 8 9

espresse principalmente su macrofagi , monociti , linfociti B e cellule dendritiche

che sono di fondamentale importanza per il corretto controllo della risposta immu-

nitaria.

Questi studi suggeriscono che il celiaco non è affetto da alterazioni genetiche

bensì sembra quasi trattarsi di una “tribù” che ha le sue peculiarità genetiche, come

10

un certo tipo di HLA ed altre strutture coinvolte nell’ “Handling dell’antigene”.

Vi sono in corso diversi studi per avviare uno screening dell’intero Genoma

80.000

Umano, che conta circa geni, alla ricerca di quelli coinvolti nella celiachia.

11

E’ stato individuato l’aplotipo HLA-DQ2 (DQA1*0501/DQB1*0201) nella mag-

gior parte delle persone affette da celiachia (90%), ma il gene è espresso anche in un

terzo della popolazione mondiale. Un 5% dei pazienti celiaci presenta l’HLA-DQ8

(DQA1*0301/DQB1*0302), mentre il restante (5%) possiede almeno uno dei due

geni codificati da DQ2 (DQB1*0201 o DQA1*0501).

5 Aplotipo: combinazione di geni

6 Si definisce cromosoma ciascuno dei piccolissimi corpi a forma di bastoncello, contenuti nel

nucleo delle cellule e costituiti da DNA e molecole proteiche, che sono sede dei geni portatori dei

caratteri ereditari.

7 I macrofagi sono cellule immunitarie altamente differenziate nei vari tessuti dell’organismo,

dove ricoprono il ruolo di ”spazzini del corpo umano”.

8 I monociti sono degli ”spazzini” straordinariamente efficaci, in grado di inglobare e digerire